Инструкция Фалвакс раствор для инъекций 250 мг/5 мл шприц 5 мл с иглой №2

действующее вещество: фулвестрант;

1 предварительно наполненный шприц (5 мл) содержит фулвестранту 250 мг;

другие составляющие: этанол 96 %, спирт бензиловый, бензилбензоат, масло касторовое.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная от бесцветного до желтого цвета вязкая жидкость без видимых включений.

Антагонисты гормонов и подобные средства. Антиэстрогенные средства. Код АТХ L02В А03.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамический эффект

Фулвестрант является антагонистом рецепторов эстрогена (РЭ), который по степени родства сравним с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя частичной агонистической (эстрогеноподобной) активности. Механизм действия связан с подавлением уровня белков рецепторов эстрогена.

Клинические исследования с участием женщин в период постменопаузы с первичным раком молочной железы показали, что фулвестрант существенно ингибирует белки РЭ в положительных к РЭ опухолях по сравнению с плацебо. Также наблюдается существенное снижение экспрессии рецепторов прогестерона в соответствии с отсутствием внутреннего действия агонистов эстрогена. Кроме того, продемонстрировано, что фулвестрант 500 мг ингибирует РЭ и маркер пролиферации Ki67 в большей степени, чем фулвестрант 250 мг при неоадъювантной терапии опухолей молочной железы в период постменопаузы.

Клиническая безопасность и эффективность применения лекарственного средства на поздних стадиях рака молочной железы

Монотерапия

Клиническое исследование ІІІ фазы было проведено с участием 736 женщин в период постменопаузы с распространенным раком молочной железы, которые имели рецидив заболевания на фоне или после адъювантной эндокринной терапии или прогрессирование после эндокринной терапии по поводу распространенного заболевания. В исследовании принимали участие 423 пациентки, у которых заболевание рецидивировало или прогрессировало во время антиэстрогенной терапии (подгруппа АЭ), и 313 пациенток, у которых заболевание рецидивировало или прогрессировало на фоне лечения ингибиторами ароматазы (подгруппа АИ). Это исследование сравнивало эффективность и безопасность применения фулвестранта в дозе 500 мг (n=362) и в дозе 250 мг (n=374). Главной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП); ключевые вторичные конечные точки эффективности включали частоту объективного ответа (ЛОО), частоту клинической эффективности (ЧКЭ) и общую выживаемость (ОВ). Результаты исследования CONFIRM об эффективности обобщены ниже в таблице 1.

Обобщение результатов анализа главной конечной точки эффективности (ВБП) и ключевых

Вторичных конечных точек эффективности в исследовании CONFIRM

Таблица 1

а Фулвестрант показан пациенткам, чья болезнь рецидивировала или прогрессировала на фоне антиэстрогенной терапии. Результаты в подгруппе AI не убедительны.

b Значение ОВ представлено для окончательного анализа выживаемости при 75% обработке.

с Номинальное значение без каких-либо корректировок, сделанных для множественности сравнения между первичными анализами общей выживаемости при 50% обработке и обновленными анализами выживаемости при 75% обработке.

d ЛОД была проанализирована у пациенток, пригодных для оценки на начальном уровне (т.е. они имели проявления заболевания, которые можно было оценить на начальном уровне: 240 пациенток в группе применения фулвестранта в дозе 500 мг и 261 пациентка в группе применения фулвестранта в дозе 250 мг).

e Пациентки с лучшим объективным ответом в виде полного ответа, частичного ответа или стабилизации заболевания в течение ≥24 недель.

ВБП: выживаемость без прогрессирования заболевания; ЛОД: частота объективного ответа; ОВ: объективный ответ; ЧКЭ: частота клинической эффективности; КЭ: клиническая эффективность; ЗВ: общая выживаемость; К-М: Каплан – Мейер; ДИ: доверительный интервал; AI: ингибитор ароматазы; АЭ: антиэстроген.

Было проведено рандомизированное двойное слепое с двойной маскировкой мультицентровое исследование ІІІ фазы по изучению эффективности фулвестранта 500 мг по сравнению с анастрозолом 1 мг у женщин в постменопаузе с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы с положительными эстроген- и/или проге . В общей сложности 462 пациентки были последовательно рандомизированы 1:1 в группу фулвестранта 500 мг или анастрозола 1 мг.

Рандомизация была стратифицирована по признакам заболевания (местораспространенный рак или метастатический), предварительно проведенной химиотерапией в случае распространенного заболевания и клиническими проявлениями заболевания.

Первоначальной конечной точкой эффективности была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) по оценке исследователя в соответствии с RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Ключевыми вторичными точками эффективности были приняты общая выживаемость (ЗВ) и частота объективного ответа (ЛОД).

Медиана возраста пациенток, вовлеченных в это исследование, составляла 63 года (в диапазоне от 36 до 90 лет). У большинства пациенток (87,0%) наблюдалась метастатическая форма заболевания в начале исследования. 55% пациенток имели метастазы во внутренние органы в начале исследования. В общей сложности 17,1% пациенток получали химиотерапию ранее в связи с распространенным заболеванием; 84,2% пациенток имели измеренные проявления заболевания.

Достоверные результаты наблюдались у большинства пациенток из предварительно определенных подгрупп. В подгруппе пациенток с метастазами не во внутренние органы (n=208), получавшие фулвестрант, показатель ВР (отношение рисков) составил 0,592 (95% ДИ: 0,419; 0,837) по сравнению с пациентками, получавшими анастрозол. В подгруппе пациенток с метастазами во внутренние органы (n = 254), получавшие фулвестрант, показатель ВР составил 0,993 (95% ДИ: 0,740; 1,331) по сравнению с пациентками, получавшими анастрозол. Результаты эффективности исследования FALCON представлены в таблице 2 и на графике 1.

Обобщение результатов анализа первичной конечной точки эффективности (ВБП) и ключевых

вторичных конечных точек эффективности в исследовании FALCON (оценка исследователем,

выборка «все рандомизированные пациенты в соответствии с назначенным лечением»)

Таблица 2

* - (31% обработка) – анализ ЗВ не является финальным.

** – для пациенток с измеряемыми проявлениями болезни.

График 1

Кривая ВБП по Каплану-Мейеру (оценка исследователя, выборка «все рандомизированные пациенты в соответствии с назначенным лечением»), исследование FALCON

Два клинических исследования III фазы были проведены в целом с участием 851 женщины в постменопаузе с поздними стадиями рака молочной железы, которые имели рецидив заболевания на фоне или после адъювантной гормональной терапии или прогрессирование после гормональной терапии по поводу поздних стадий заболевания. 77% популяции исследования болели раком молочной железы с положительными эстрогеновыми рецепторами. Эти исследования сравнивали безопасность и эффективность ежемесячного введения фулвестранта в дозе 250 мг с ежедневным введением 1 мг анастрозола (ингибитора ароматазы). В общем, фулвестрант в ежемесячной дозе 250 мг был по крайней мере столь же эффективным, как анастрозол, в значении выживаемости без прогрессирования заболевания, объективного ответа и времени до летального исхода. Между двумя группами лечения не было статистически значимой разницы ни за одной из этих конечных точек. Главной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания. Объединенный анализ обоих исследований показал, что прогрессирование наблюдалось у 83% пациенток, получавших фулвестрант, по сравнению с 85% пациенток, получавших анастрозол. Объединенный анализ обоих исследований показал, что соотношение рисков для фулвестранта в дозе 250 мг и анастрозола относительно параметра выживаемости без прогрессирования заболевания составило 0,95 (95% ДИ 0,82–1,10). Уровень объективного ответа для фулвестранта в дозе 250 мг составил 19,2% по сравнению с 16,5% для анастрозола. Медиана времени до летального исхода составляла 27,4 месяца для пациенток, получавших фулвестрант, и 27,6 месяца для пациенток, получавших анастрозол. Соотношение рисков фулвестранта в дозе 250 мг и анастрозола по времени до летального исхода составило 1,01 (95% ДИ 0,86–1,19).

Комбинированная терапия с палбоциклибом

Международное рандомизированное двойное слепое мультицентровое исследование III фазы в параллельных группах для изучения применения фулвестрант 500 мг с палбоциклибом 125 мг по сравнению с применением фулвестранта 500 мг с плацебо проводили с участием женщин с HR-положительным, или лучевой терапии в лечебных целях, независимо от статуса менопаузы, в которых заболевание прогрессировало после ранее проведенной эндокринной терапии в составе (нео)адъювантной терапии или при метастазах.

В общей сложности 521 женщину в период пре-/пери- и постменопаузы с прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев или после завершения адъювантной эндокринной терапии, или в течение 1 месяца или после завершения предварительной эндокринной терапии распространенного заболевания было рандомизировано в соотношении 2:1 к группе применения фулвестранта. с палбоциклибом или фулвестрантом с плацебо и стратифицированы по задокументированной чувствительности к предыдущей гормональной терапии, статусу менопаузы на момент включения в исследование (в период пре-/пери- или постменопаузы) и метастазу во внутренние органы. Женщины в период пре/перименопаузы получали агонист ЛГРГ гозерелин. Пациенты с распространенным/метастатическим, симптоматическим, висцеральным заболеванием с риском опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе (включая пациентки с массивным неконтролируемым выпотом [плевральным, перикардиальным, перитонеальным], легочным лимфангитом и поражением печени в 5 .

Пациентки продолжали получать назначенное лечение к объективному прогрессированию заболевания, ухудшению симптомов, неприемлемой токсичности, летальному исходу или отзыву согласия на участие в исследовании. Перекрестное изменение лечения в группах не разрешали.

Пациентки были тщательно распределены по начальным демографическим и прогностическим характеристикам у группы фулвестрант плюс палбоциклиб и группу фулвестрант плюс плацебо. Медиана возраста, включенных в исследование пациенток, составляла 57 лет (диапазон 29, 88). В каждой группе лечения большинство участников исследования принадлежали к европеоидной расе, имели зарегистрированную чувствительность к предыдущей гормональной терапии и были в периоде постменопаузы. Приблизительно 20% пациенток были в периоде пре-/перименопаузы. Все пациентки предварительно получали системную терапию, и большинство пациенток каждой группы лечения предварительно получали химиотерапию по поводу первоначального диагноза. Более половины пациенток (62%) имели функциональный статус по ECOG PS 0, у 60% пациенток были метастазы во внутренние органы и 60% пациенток получили более 1 предварительной гормональной терапии по поводу первичного диагноза.

Первоначальной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания, определяемого по критериям RECIST 1.1, по оценке исследователя. Дополнительные анализы ВБП были определены на основании оценки независимой центральной радиологической экспертизы. Вторичные конечные точки включали ОВ, ЧКЭ, общую выживаемость (ЗВ), безопасность и время до ухудшения симптомов (TTD) по конечной точке интенсивности боли.

Исследование достигло своей основной конечной точки – длительной ВБП по оценкам исследователя при промежуточном анализе 82% запланированных данных ВБП; результаты были выше заранее определенного предела эффективности Хейбиттла-Пето (α=0,00135), демонстрируя статистически значимое удлинение ВБП и клинически значимый эффект лечения. Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания при применении комбинации фулвестранта плюс палбоциклиба и комбинации фулвестранта плюс плацебо составляла 11,2 месяца и 4,6 месяца соответственно. Более подробная информация об эффективности приведена в таблице 3.

После среднего периода последующего наблюдения продолжительностью 45 месяцев был проведен заключительный анализ ОВ на основе 310 нежелательных явлений (60% рандомизированных пациентов). Выявлена разница в средней ОВ длительностью 6,9 месяца в группе применения палбоциклиба с фулвестрантом по сравнению с плацебо с фулвестрантом; этот результат не был статистически достоверен на заданном уровне значимости 0,0235 (односторонний). В группе применения плацебо с фулвестрантом 15,5% из рандомизированных пациентов получали палбоциклиб и другие ингибиторы циклинзависимой киназы в качестве последующих курсов лечения после прогрессирования заболевания.

Результаты анализов ВБП и данные заключительной ОП, оцененные исследователем, в исследовании PALOMA3 представлены в таблице 3.

Результаты эффективности, исследования PALOMA3 (по оценке исследователя, выборка

пациентов «все рандомизированные пациенты в соответствии с назначенным лечением»)

Таблица 3

ЧКЭ – частота клинической эффективности; ДИ – доверительный интервал; N – количество пациентов; ОВ – объективный ответ.

Результаты вторичных конечных точек основаны на подтвержденных и неподтвержденных ответах согласно критериям RECIST 1.1.

* Статистически недостоверно.

† Односторонние р-значения, стратифицированные в соответствии с лог-ранговым критерием по наличию висцеральных метастазов и чувствительности к предыдущей эндокринной терапии на момент рандомизации.

Снижение риска прогрессирования заболевания или летального исхода в пользу группы применения фулвестранта плюс палбоциклиб наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациенток, определенных по показателям стратификации и начальным характеристикам. Эффект был показательным у женщин в пре-/перименопаузе (ВР 0,46 [95 % ДИ: 0,28; 0,75]) и женщин в постменопаузе (ВР 0,52 [95 % ДИ: 0,40; 0,66 ]), а также у пациенток с метастазами во внутренние органы (ВР 0,50 [95% ДИ: 0,38; 0,65]) и пациенток без метастазов во внутренние органы (ВР 0,48 [95% ДИ: 0, 33;0,71]). Польза также наблюдалась независимо от линий предварительной терапии при наличии метастазов, при 0 (ВР 0,59 [95% ДИ: 0,37; 0,93]), 1 (ВР 0,46 [95% ДИ: 0,32; 0 ,64]), 2 (ВР 0,48 [95% ДИ: 0,30; 0,76]) или ≥3 линий (ВР 0,59 [95% ДИ: 0,28; 1,22]). Дополнительные показатели эффективности (ОВ и ЧПУ), которые оценивались в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, показаны в таблице 4.

Результаты исследования PALOMA3 по эффективности при висцеральном и невисцеральном

заболевании (выборка «все рандомизированные пациенты в соответствии с назначенным лечением»)

Таблица 4

* – Результаты ответов на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов.

N – количество пациентов; ДИ – доверительный интервал; ОВ – объективный ответ; ЧПУ – время до первого ответа опухоли.

Была собрана информация о симптомах, о которых сообщали пациенты, и проведена общая оценка качества жизни с использованием анкеты, разработанной Европейской организацией исследований и лечения рака (EORTC) (QLQ)-C30, и модуля для рака молочных желез (EORTC QLQ-BR23). В общей сложности 335 пациентов из группы применения фулвестранта с палбоциклибом и 166 пациентов из группы применения фулвестранта с плацебо ответили на анкету в начале исследования и по крайней мере во время первого визита после начала.

Время до ухудшения было установлено заранее как время между начальным уровнем боли и первым возникновением увеличения ≥10 баллов по сравнению с начальным состоянием по шкале болевого симптома. Включение палбоциклиба в схему лечения фулвестрантом привело к значительной задержке времени до ухудшения симптомов боли по сравнению с применением фулвестранта с плацебо (в среднем 8,0 месяца по сравнению с 2,8 месяца, ВР 0,64 [95% ДИ: 0,49; 0, 85];p<0,001).

Воздействие на эндометрий в постменопаузальный период

Доклинические данные свидетельствуют об отсутствии стимулирующего влияния фулвестранта на эндометрий в постменопаузальный период. Двухнедельное исследование с участием здоровых добровольцев в постменопаузальном периоде, получавших этинилэстрадиол в дозе 20 мкг в сутки, показало, что по сравнению с предыдущим лечением плацебо предварительное введение фулвестранта в дозе 250 мг приводило к значительному уменьшению стимулирующего воздействия толщины эндометрия.

Неоадъювантное лечение продолжительностью до 16 недель у пациентов с раком молочной железы, получавших лечение фулвестрантом в дозе 500 мг или фулвестрантом в дозе 250 мг, не приводило к клинически значимым изменениям в толщине эндометрия, что указывало на отсутствие агонистического воздействия. В настоящее время нет доказательств нежелательного воздействия на эндометрий при лечении пациенток с раком молочной железы. Нет доступных данных по морфологической структуре эндометрия.

В двух краткосрочных исследованиях (1 и 12 недель) с участием пациенток в пременопаузальном периоде с доброкачественными гинекологическими заболеваниями между группами лечения фулвестрантом и плацебо не наблюдалось никаких статистически значимых отличий в толщине эндометрия, что было подтверждено данными ультразвукового обследования.

Воздействие на кости

Долгосрочные данные о влиянии фулвестранта на кости отсутствуют. Неоадъювантное лечение продолжительностью до 16 недель у пациентов с раком молочной железы, получавших лечение фулвестрантом в дозе 500 мг или фулвестрантом в дозе 250 мг, не приводило к клинически значимым изменениям в уровнях сывороточных маркеров костного ремоделирования.

Педиатрическая популяция

Лекарственное средство не показано для лечения детей. Европейское агентство лекарственных средств позволило не подавать результаты исследований по применению фулвестранта во всех подгруппах пациентов детского возраста с раком молочной железы (информацию о применении лекарственного средства детям см. в разделе «Способ применения и дозы»).

В открытом исследовании ІІ фазы изучали безопасность, эффективность и фармакокинетику фулвестранта у 30 девочек в возрасте от 1 до 8 лет с нарастающим преждевременным половым созреванием, связанным с синдромом Олбрайта-Мак-Кьюна (MAS). Дети получали ежемесячно внутримышечно 4 мг/кг фулвестранта. В этом 12-месячном исследовании изучали спектр конечных точек эффективности применения лекарственного средства при MAS. Результаты исследования показали снижение частоты влагалищных кровотечений и снижение темпов созревания костного возраста. Устойчивые минимальные концентрации фулвестранта в равновесном состоянии у детей в данном исследовании соответствовали концентрациям у взрослых (см. раздел Фармакокинетика). Никаких новых вопросов, связанных с безопасностью применения лекарственного средства, не возникало в ходе этого небольшого исследования, однако пятилетние данные еще недоступны.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После введения лекарственного средства Фалвакс в виде внутримышечной инъекции пролонгированного действия фулвестрант медленно всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови (C max ) примерно через 5 дней. Введение лекарственного средства в дозе 500 мг обеспечивает достижение или приближение к уровню экспозиции и устойчивой концентрации в течение первого месяца дозирования (средний показатель [CV]: AUC 475 [33,4%] нг.день/мл, C max 25,1 [35, 3%] нг/мл, C min 16,3 [25,9%] нг/мл соответственно). При устойчивой концентрации концентрация фулвестранта в плазме крови содержится в относительно небольшом диапазоне, примерно с трехкратной разницей между максимальной и минимальной концентрацией. После внутримышечного введения в диапазоне дозирования от 50 до 500 мг экспозиция приблизительно пропорциональна дозе.

Распределение

Фулвестрант распределяется быстро и экстенсивно. Значительный мысленный объем распределения в равновесном состоянии (Vd ss ), составляющий от приблизительно 3 до 5 л/кг, свидетельствует о преимущественно экстраваскулярном распределении. Фулвестрант в значительной степени (99%) связывается с белками плазмы крови. Основными компонентами связывания являются фракции липопротеина очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеина низкой плотности (ЛПНП) и липопротеина высокой плотности (ЛПВП). Роль глобулина, связывающегося с половыми гормонами, не установлена.

Биотрансформация

Метаболизм фулвестранта полностью не изучен, но включает комбинацию многочисленных возможных метаболических путей биотрансформации, аналогичных метаболическим путям биотрансформации эндогенных стероидов. Идентифицированные метаболиты (в том числе метаболиты 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид) менее активны или обладают той же активностью, что и фулвестрант, в антиэстрогенных моделях. Исследования с применением препаратов человеческой печени и рекомбинантных человеческих ферментов указывают на то, что цитохром (CYP3A4) является единственным изоферментом Р450, участвующим в окислении фулвестранта; однако считается, что in vivo преобладают не связанные с P450 пути. Данные in vitro исследований свидетельствуют, что фулвестрант не ингибирует действие изоферментов CYP450.

Вывод

Фулвестрант выводится преимущественно в метаболизированном виде. Основной путь выведения – с калом, с мочой выводится менее 1%. Фулвестрант обладает высоким клиренсом, 11±1,7 мл/мин/кг, что свидетельствует о высоком печеночном коэффициенте экстракции. Конечный период полувыведения (t 1/2 ) после внутримышечного введения обусловлен скоростью всасывания и длится около 50 дней.

Отдельные категории пациентов

Не обнаружено никаких отличий в фармакокинетическом профиле фулвестранта в зависимости от возраста (диапазон от 33 до 89 лет), массы тела (от 40 до 127 кг) или расовой принадлежности.

Пациенты с нарушениями функции почек

Легкое и умеренное нарушение функции почек не отражалось на фармакокинетике фулвестранта с какой-либо клинической значимостью.

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетика фулвестранта оценивалась у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (классы А и В по шкале Чайлда-Пью). Недолго применяли высокие дозы путем внутримышечного введения препарата. У субъектов с нарушением функции печени средняя площадь под кривой увеличилась почти в 2,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Вероятно, увеличение экспозиции до такой величины у пациентов, получающих фулвестрант, будет хорошо переноситься.

Дети

Фармакокинетика фулвестранта клинически оценивалась у 30 девочек с прогрессирующим преждевременным половым созреванием на фоне синдрома Олбрайта-Мак-Кьюна-Штернберга. Пациентки младенческого возраста (возрастом от 1 до 8 лет) получали дозу фулвестранта 4 мг/кг внутримышечно ежемесячно. Среднее геометрическое значение (стандартное отклонение) минимальной концентрации в равновесном состоянии (C min , ss ) и AUC ss составило 4,2 (0,9) нг/мл и 3680 (1020) нг*ч/мл соответственно. Хотя получены ограниченные данные, равновесные минимальные концентрации фулвестранта у детей кажутся соответствующими концентрациям у взрослых.

Фалвакс показан:

• как монотерапия для лечения женщин в постменопаузе с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, положительным к рецепторам эстрогена:
• которые ранее не получали гормональную терапию, или
• при рецидиве заболевания на фоне или после адъювантной терапии антиэстрогена или при прогрессировании заболевания на фоне терапии антиэстрогена;
• в комбинации с палбоциклибом для лечения гормон-рецептор-положительного (HR-положительного), отрицательного к рецепторам эпидермального фактора роста человека второго типа (HER2) местнораспространенного или метастатического рака молочной железы у женщин, получавших предварительную эндокринную терапию.

У женщин в пременопаузе или перименопаузе комбинированное лечение с палбоциклибом следует проводить в комбинации с агонистом лютеинизирующего гормон-рилизингового гормона (ЛГРГ).

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Период беременности или кормления грудью (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).

Тяжелая печеночная недостаточность (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Сообщалось, что при взаимодействии с мидазоламом (субстратом CYP3A4) фулвестрант не ингибирует CYP3A4. При взаимодействии с рифампицином (стимулятором CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором CYP3A4) клинически значимых изменений в клиренсе фулвестранта не было. Таким образом, нет необходимости в корректировке дозы для пациентов, одновременно получающих фулвестрант и ингибиторы или стимуляторы CYP3A4.

Фалвакс следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести.

Фалвакс следует с осторожностью применять пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Учитывая внутримышечный путь введения, Фалвакс следует применять с осторожностью пациентам с геморрагическим диатезом, тромбоцитопенией или принимающим антикоагулянтные лекарственные средства.

Тромбоэмболические явления обычно наблюдаются у женщин с прогрессирующим раком молочной железы и наблюдались в клинических испытаниях фулвестранта (см. раздел «Побочные реакции»). Это следует учитывать при назначении фулвестранта пациентам, входящим в группу риска.

При введении лекарственного средства Фалвакс сообщали о реакциях в месте введения лекарственного средства, в частности пояснично-крестцовый радикулит, ишиас, невралгии, невропатическую боль и периферическую невропатию. Из-за близкого расположения седалищного нерва следует соблюдать осторожность при введении лекарственного средства Фалвакс в верхний наружный квадрант седалищного участка (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Нет долгосрочных сведений о влиянии фулвестранта на костную ткань. С учетом механизма действия фулвестранта существует потенциальный риск развития остеопороза.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Фалвакс (в качестве монотерапии или в комбинации с палбоциклибом) пациентам с критическим заболеванием внутренних органов не исследовали.

При комбинации лекарственного средства Фалвакс с палбоциклибом см. также краткую характеристику лекарственного средства палбоциклиба.

Влияние на исследование эстрадиола с помощью антител

Из-за структурного сходства фулвестранта и эстрадиола фулвестрант может влиять на результаты исследований уровня эстрадиола, проводимых на основе реакции с антителами, и приводить к получению ложных повышенных уровней эстрадиола.

Этанол

Лекарственное средство содержит 10% масс/об этанола (спирта) в качестве вспомогательного вещества, т.е. эквивалент 10 мл пива или 4 мл вина в инъекции 500 мг. Это может быть вредным для тех, кто страдает алкоголизмом, и это следует учитывать в группах повышенного риска, таких как пациенты с заболеванием печени и эпилепсией.

Бензиловый спирт

Лекарственное средство содержит бензиловый спирт как вспомогательное вещество, что может вызвать аллергическую реакцию.

Дети

Фалвакс не рекомендуется для использования детям и подросткам, поскольку безопасность и эффективность лекарственного средства у этой возрастной группы не установлена.

Женщины репродуктивного возраста

Пациенткам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 2 лет после введения последней дозы.

Беременность

Фалвакс противопоказан для применения в период беременности. В исследованиях на животных была обнаружена репродуктивная токсичность, включая рост частоты аномалий и смерти плода. Также было показано, что фулвестрант проходит через плацентарный барьер после однократного внутримышечного введения препарата у крыс и кроликов. Если беременность возникает в период лечения фулвестрантом, пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода и потенциальном риске прерывания беременности.

Период кормления грудью

Во время лечения Фалваксом кормление грудью следует прекратить. В настоящее время неизвестно, проникает ли фулвестрант в грудное молоко человека. В исследованиях на животных было обнаружено, что фулвестрант проникает в молоко кормящих крыс. Учитывая возможные серьезные побочные реакции у новорожденных, находящихся на грудном кормлении, прием фулвестранта в период кормления грудью противопоказан.

Воздействие на репродуктивную функцию

Влияние Фалвакса на фертильность человека не изучалось.

Фалвакс оказывает незначительное влияние или не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако, поскольку во время лечения фулвестрантом очень часто сообщали об астении, пациентам, испытывающим эту нежелательную реакцию, необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или механизмами.

Дозировка

Взрослые женщины (в том числе пациенты пожилого возраста)

Рекомендуемая доза составляет 500 мг с интервалами в один месяц с дополнительным введением дозы 500 мг через две недели после первой дозы.

Женщинам в пре/перименопаузальный период перед началом и во время комбинированной терапии лекарственным средством Фалвакс и палбоциклибом следует применять агонисты ЛГРГ (лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона) в соответствии с локальными стандартами клинической практики.

Отдельные категории пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациенты с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени тяжести (клиренс креатинина > 30 мл/мин) не нуждаются в корректировке дозы. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) не оценивали, поэтому таким пациентам следует применять с осторожностью.

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациенты с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести не нуждаются в корректировке дозы. Однако таким пациентам следует применять препарат с осторожностью, учитывая возможный рост экспозиции фулвестранта. Нет данных о применении лекарственного средства пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Способ применения

Лекарственное средство Фалвакс следует вводить в виде двух последовательных медленных (1-2 минут на инъекцию) внутримышечных инъекций по 5 мл, по одной в каждую ягодицу (седалищный участок).

Из-за близкого расположения седалищного нерва следует соблюдать осторожность при введении лекарственного средства Фалвакс в верхний наружный квадрант седалищного участка.

Инструкции по вводу

Внимание! Не обрабатывайте безопасные иглы в автоклаве перед использованием. Все время при использовании и утилизации руки должны находиться позади иглы.

Для каждого из двух шприцев:

Утилизация

Предварительно заполненные шприцы предназначены исключительно для одноразового использования.

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Фалвакса у детей в возрасте от рождения до 18 лет не установлены. Доступных в настоящее время данных, описанных в разделах «Фармакокинетика» и «Фармакодинамика», недостаточно для установления рекомендаций по дозировке детям.

Сообщали об частных случаях передозировки у людей. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое поддерживающее лечение. Исследования на животных указывают, что непосредственно или косвенно связаны с антиэстрогенным действием более высоких доз фулвестранта.

Резюме профиля безопасности

Монотерапия

В этом разделе приведена информация, основывающаяся на всех побочных реакциях, информация о которых получена из клинических исследований, после регистрационных исследований или спонтанных сообщений. В объединенной выборке данных монотерапии фулвестрантом побочными реакциями, о которых сообщалось чаще всего, являются реакции в месте инъекции, астения, тошнота и повышение уровня печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфат.

В таблице 5 указанные категории частоты возникновения побочных реакций были рассчитаны на основании данных группы лечения фулвестрант 500 мг из объединенного анализа безопасности исследований, где сравнивали фулвестрант 500 мг и фулвестрант 250 мг [CONFIRM (исследование D6997C00002), FIN 2 (исследование D6997C00006) и NEWEST (исследование D6997C00003)], или из отдельного исследования FALCON (исследование D699BC00001), в котором сравнивали фулвестрант 500 мг и анастрозол 1 мг. Если частота побочных реакций в объединенном анализе безопасности и FALCON отличалась, то брали наивысшую частоту. Частота в приведенной таблице 5 была определена на основании данных по всем сообщенным побочным реакциям независимо от оценки исследователем причинной связи. Медиана продолжительности лечения фулвестрантом 500 мг в объединенной выборке данных (в частности, в приведенных выше исследованиях и исследовании FALCON) составляла 6,5 месяца.

Список побочных реакций в виде таблицы

Нижеследующие побочные реакции классифицированы в соответствии с частотой возникновения и класса системы органов (КСО). Распределение на группы по частоте проводили по следующим общепринятым правилам: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1 000 до <1/100). В каждой группе по частоте побочные реакции указаны в порядке уменьшения их серьезности.

Побочные реакции, о которых сообщали у пациентов во время монотерапии лекарственным средством

Таблица 5

а Включены побочные реакции на лекарственное средство, влияние фулвестранта на появление которых нельзя оценить точно вследствие основного заболевания.

b Термин «реакции в месте инъекции» не включает термины «геморрагии в месте инъекции» и «гематома в месте инъекции», «ишиас», «невралгия», «периферическая нейропатия».

c Реакция не наблюдалась при больших клинических исследованиях (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Частота была рассчитана как 3/560 (где 560 – это количество больных в основных клинических исследованиях), что соответствует категории частотности «нечасто».

d Включает артралгию и менее часто – мышечно-костную боль, миалгию и боль в конечностях.

e Существуют некоторые различия между частотой побочных реакций в соответствующих категориях по объединенным данным по безопасности и исследованию FALCON.

f Побочные реакции не наблюдались в исследовании FALCON.

Описание отдельных побочных реакций.

Данное описание основано на анализе безопасности группы из 228 пациенток, получивших по меньшей мере одну (1) дозу фулвестранта и группы из 232 пациенток, получивших по меньшей мере одну (1) дозу анастрозола в исследовании фазы 3 FALCON.

Боль в суставах и костно-мышечная боль

По данным исследования FALCON, количество пациентов, которые сообщили о боли в суставах и костно-мышечной боли, составляло 65 (31,2%) и 48 (24,1%) при приеме фулвестранта и анастрозола соответственно. Из 65 пациенток, получавших фулвестрант, 40% (26/65) пациенток отмечали суставную и костно-мышечную боль в течение первого месяца лечения, 66,2% (43/65) пациенток – в течение первых 3 месяцев лечения. Ни один из пациентов не сообщал о случаях степени ≥3 по CTCAE или о случаях, требовавших снижения дозы лекарственного средства, временного прекращения приема или отмены лечения лекарственным средством в связи с этими побочными реакциями.

Комбинированная терапия с палбоциклибом

Общий профиль безопасности фулвестранта при применении в комбинации с палбоциклибом основывается на данных 517 пациенток с HR-положительным, HER2-отрицательным местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы в рандомизированном исследовании PALOMA3 (см. раздел Фармакодинамика). Наиболее распространенными (≥20%) побочными реакциями любой степени, о которых сообщали у пациенток, получавших фулвестрант в комбинации с палбоциклибом, были нейтропения, лейкопения, инфекции, усталость, тошнота, анемия, стоматит, диарея, тром. Наиболее распространенными (≥2%) побочными реакциями ≥3 степени были нейтропения, лейкопения, инфекции, анемия, повышение уровня АСТ, тромбоцитопения и усталость.

В таблице 6 приведены данные о побочных реакциях, отмечавшихся в исследовании PALOMA3.

Средняя продолжительность лечения фулвестрантом составила 11,2 месяца в группе применения фулвестранта+палбоциклиба и 4,8 месяца в группе применения фулвестранта+плацебо. Средняя продолжительность лечения палбоциклибом в группе применения фулвестранта + палбоциклиба составила 10,8 месяца.

Побочные реакции по данным исследования PALOMA3 (N=517)

Таблица 6

АЛТ = аланинаминотрансфераза; АСТ = аспартатоминотрансфераза; N/n = количество пациентов

a Указаны предпочтительные термины (ПТ) для явлений в соответствии с MedDRA 17.1.

b Все ПТ, относящиеся к классу системы органов: инфекции и инвазии.

c Нейтропения включает следующие ПТ: нейтропения, пониженное количество нейтрофилов.

d Лейкопения включает следующие ПТ: лейкопения, пониженное количество лейкоцитов.

e Анемия включает следующие ПТ: анемия, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита.

f Тромбоцитопения включает следующие ПТ: тромбоцитопения, пониженное количество тромбоцитов.

g Стоматит включает следующие ПТ: афтозный стоматит, хейлит, глоссит, глосодения, язвы в полости рта, воспаление слизистых, боль в полости рта, орофарингеальный дискомфорт, орофарингеальная боль, стоматит.

h Сыпь включают следующие ПТ: сыпь, макулопапулезную сыпь, сыпь со зудом, эритематозную сыпь, папулезную сыпь, дерматит, угревидный дерматит, токсические кожные высыпания.

Описание отдельных побочных реакций.

Нейтропения.

У пациентов, получавших фулвестрант в сочетании с палбоциклибом в исследовании PALOMA3, сообщали о нейтропении любой степени у 290 (84,1%) пациентов, о нейтропении III степени сообщали 200 (58,0%) пациентов, а о нейтропении – у 40 (11,6%) пациентов. В группе применения фулвестранта + плацебо (n=172) сообщали о нейтропении любой степени у 6 (3,5%) пациентов. О случаях нейтропении III и IV степени в группе применения фулвестранта + плацебо не сообщалось.

У пациентов, получавших фулвестрант в комбинации с палбоциклибом, медиана времени до первого эпизода нейтропении составляла 15 дней (диапазон: 13512 ‑), а медиана продолжительности нейтропении степени ≥III составляла 16 дней. У 3 (0,9%) пациентов, получавших фулвестрант в комбинации палбоциклибом, сообщалось о случаях фебрильной нейтропении.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза/риск при применении лекарственного средства.

Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/, а также по электронному адресу Заявителя.

2 года.

Хранить в холодильнике при температуре от 2°C до 8°C.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.

По 2 предварительно наполненных шприца вместе с двумя безопасными иглами в контурной ячеистой упаковке. По 1 контурной ячеистой упаковке в картонной коробке.

По рецепту.

Производитель

Д-р Редди'с Лабораторис Лимитед, Производственный участок - 9.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.

Участок № Q1 – Q5 Фаза ІІІ, Дювада, ВСЕЗ, Визакхапатнам, Андра Прадеш 530 046, Индия.