Инструкция Эспа-Тибол таблетки 2,5 мг блистер №28

Состав

действующее вещество: тиболон; 1 таблетка содержит тиболон 2,5 мг;

другие составляющие: крахмал картофельный, магния стеарат, аскорбилпальмитат, лактозы моногидрат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые круглые таблетки.

Фармакотерапевтическая группа

Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Эстрогены.

Код ATX G03C X01.

Фармакодинамика

После приема внутрь тиболон быстро метаболизируется в три компонента, которые влияют на фармакодинамический профиль препарата ЭСПА-ТИБОЛ. Два из этих метаболитов (3α-OH-тиболон и 3β-OH-тиболон) проявляют эстрогеноподобную активность, тогда как третий метаболит (Δ4-изомер тиболона) проявляет прогестагеноподобную и андрогенообразную активность.

Эспа-тибол замещает потерю при снижении продуцирования эстрогена у женщин в период постменопаузы и облегчает симптомы, вызванные менопаузой.

Фармакокинетика

После приема внутрь тиболона происходит быстрая и экстенсивная абсорбция препарата.

Из-за быстрого метаболизма уровень тиболона в плазме крови очень низкий. Уровни Δ4-изомера тиболона в плазме крови также очень низкие. Поэтому некоторые фармакокинетические параметры не могут быть определены. Пиковые уровни в плазме крови 3α-OH и 3β-OH-метаболитов высоки, однако кумуляция не происходит.

	Тиболон	3α-OH метаболит	3β-OH метаболит	∆4-изомер
	ЕД	БД	ЕД	БД	ЕД	БД	ЕД	БД
Cmax (нг/мл)	1,37	1,72	14,23	14,15	3,43	3,75	0,47	0,43
Среднее	·	-	1,88	-	·	-	·	-
Tmax (год)	1,08	1,19	1,21	1,15	1,37	1,35	1,64	1,65
T1/2 (год)	·	-	5,78	7,71	5,87	·	-	·
Cmin (нг/мл)	·	-	·	0,23	·	-	·	-
AUC0-24 (нг/мл·год)	·	-	53,23	44,73	16,23	9,20	·	-

ЕД = одноразовая доза; БД = многократная доза

Выведение тиболона главным образом происходит в форме конъюгированных (преимущественно сульфатированных) метаболитов. Часть принимаемого препарата выделяется с мочой, но большинство – с фекалиями.

Прием пищи не оказывает значительного влияния на абсорбцию препарата.

По данным наблюдений, фармакокинетические параметры тиболона и его метаболитов не зависят от функции почек.

Показания

Лечение симптомов дефицита эстрогена у женщин в постменопаузе, если менопауза наступила более 1 года назад.

Решение о назначении тиболона должно основываться на оценке индивидуальных факторов риска; назначая препарат пациентам в возрасте от 60 лет, следует принимать во внимание риск возникновения инсульта.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ.

Беременность и период кормления грудью.

Подозрение раком молочной железы, его наличие в настоящее время или в анамнезе (препарат повышал риск рецидива рака молочной железы в плацебо-контролируемом исследовании).

Подозреваемые или имеющиеся эстрогенозависимые опухоли (например, рак эндометрия).

Вагинальное кровотечение невыясненной этиологии.

Нелеченая гиперплазия эндометрия.

Венозная тромбоэмболия в анамнезе или в настоящее время (тромбоз глубоких вен, эмболия легочных сосудов).

Артериальные тромбоэмболические заболевания в анамнезе (например стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт или транзиторное ишемическое нарушение мозгового кровообращения).

Острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе, до нормализации показателей печеночных проб.

Порфирия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Поскольку тиболон может повышать фибринолитическую активность крови, это может усиливать эффективность антикоагулянтов. Такой эффект наблюдался при применении варфарина. Следовательно, при одновременном приеме тиболона и антикоагулянтов необходимо тщательное наблюдение за пациенткой, особенно в начале лечения и при прекращении лечения. При необходимости следует корректировать дозу варфарина.

Информация о фармакокинетическом взаимодействии с тиболоном ограничена. Исследование in vivo показало, что при одновременном применении с тиболоном возможно умеренное влияние на фармакокинетику Р450 цитохрома 3A4 субстрата мидазолама. На основании этих данных можно ожидать взаимодействия с другими CYP3A4 субстратами.

Вещества, стимулирующие CYP3A4, такие как барбитураты, карбамазепин, гидантоины и рифампицин, могут усиливать метаболизм тиболона и таким образом влиять на его терапевтическую эффективность.

Растительные препараты, содержащие зверобой (Hypericum Perforatum), могут стимулировать метаболизм эстрогенов и прогестагенов.

Клинически повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению эффективности и изменениям профиля маточного кровотечения.

Особенности применения

При лечении постклимактерических симптомов тиболон следует применять только для лечения симптомов, оказывающих негативное влияние на качество жизни. Во всех случаях следует проводить тщательную оценку рисков и пользы не менее одного раза в год. Применение тиболона должно происходить только если польза от него больше риска.

У каждой женщины следует тщательно оценить риски инсульта, рака молочной железы, а у женщин с интактной маткой – риск рака эндометрия.

Перед началом или восстановлением гормонозаместительной терапии, в частности, терапии с применением тиболона, врачу необходимо ознакомиться с полным личным и семейным анамнезом пациентки, провести физическое обследование (включая органы таза и молочные железы). Во время лечения рекомендуется проведение периодических обследований в соответствии с индивидуальными особенностями отдельной женщины. Женщин следует проинформировать о необходимости сообщать врачу об изменениях, связанных с их молочными железами. Исследование, включая маммографию, следует проводить по современным признанным методикам скрининга с учетом клинических потребностей каждой пациентки.

Состояния, требующие наблюдения

Если присутствовали или имелись какие-либо из следующих состояний или заболеваний и/или во время беременности или предварительной гормональной терапии наблюдалось ухудшение, пациентки нуждаются в тщательном наблюдении. Следует учитывать, что определенные состояния могут появляться снова или ухудшаться во время лечения тиболоном, в частности:

лейомиома (фиброма матки) или эндометриоз; факторы риска тромбоэмболических нарушений; факторы риска эстрогенозависимых опухолей, например наследственность 1-й степени для рака молочной железы; гипертония; нарушение функции печени (например, аденома печени); сахарный диабет с сосудистой патологией или без таковой; желчнокаменная болезнь; мигрень или (сильная) головная боль; системная красная волчанка; гиперплазия эндометрия в анамнезе; эпилепсия; астма; отосклероз.

Причины немедленного прекращения терапии

Терапию следует прекратить при выявлении противопоказаний и в следующих ситуациях:

желтуха или ухудшение функции печени; существенное повышение артериального давления; возникновение новых приступов головной боли, подобной мигрени.

Рак эндометрия

Доступные данные, полученные по результатам рандомизированных, контролируемых испытаний, противоречивы. Однако наблюдательные исследования выявили, что у женщин, которым в ходе обычной клинической практики применяли тиболон, был повышен риск рака эндометрия. Согласно этим исследованиям риск увеличивался с ростом продолжительности применения препарата. По данным ультразвукового трансвагинального обследования, тиболон увеличивал толщину стенок эндометрия.

В первые месяцы лечения возможно возникновение прорывных кровотечений и кровянистых выделений. Пациенткам необходимо предупредить о необходимости сообщать врачу о каких-либо прорывных кровотечениях или кровянистых выделениях, если подобные признаки сохраняются после 6 месяцев лечения или после его прекращения. Для установления причин пациентка должна пройти гинекологическое обследование, которое может включать биопсию эндометрия для исключения злокачественного эндометрия.

Рак яичников

Рак яичников встречается гораздо реже, чем рак молочной железы. Длительное (по меньшей мере в течение 5-10 лет) применение моноэстрогенной гормонозамещающей терапии приводило к незначительному повышению риска возникновения рака яичников. Некоторые исследования, например, Инициатива Здоровья Женщин (WHI), позволили предположить, что длительное применение комбинированной гормонозамещающей терапии может вызвать подобный или несколько меньший риск. В ходе Исследования Миллиона Женщин было выявлено, что относительный риск возникновения рака яичников, связанный с приемом тиболона, сходен с риском, который ассоциируется с применением других типов гормонозаместительной терапии.

Рак молочной железы

Мета-анализ эпидемиологических исследований, включая исследование «Million Women Study», показал существенно повышенный риск рака молочной железы, связанный с приемом дозы 2,5 мг. Риск проявился в течение 3 лет и увеличивался с продолжительностью использования. После прекращения лечения дополнительный риск со временем уменьшается, и время, необходимое для возврата к исходному риску, будет зависеть от продолжительности применения ЗГТ. При продлении ЗГТ более 5 лет повышенный риск может сохраняться в течение 10 лет и более.
По поводу тиболона нет данных о сохранении повышенного риска после прекращения приема, но подобную зависимость нельзя исключать.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

Эстрогеновая или комбинированная эстроген-гестагенная гормонозамещающая терапия связывается с повышенным относительным риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или эмболии легочных сосудов. В рандомизированном, контролируемом клиническом исследовании и в эпидемиологических исследованиях было выявлено 2-3-кратное повышение риска у женщин, проходивших лечение. У 1000 женщин, которые не пользовались препаратом в течение 5 лет, возникло около 3 случаев ВТЭ в возрастной группе 50-59 лет и 8 случаев в возрастной группе 60-69 лет. У 1000 здоровых женщин, которые в ходе гормонозамещающей терапии применяли лекарственное средство в течение 5 лет, возникло дополнительно от 2 до 6 случаев ВТЭ в возрастной группе 50-59 лет и от 5 до 15 случаев в возрастной группе 60-69 лет. В первый год гормонозаместительной терапии случаи возникновения ВТЭ были более частыми, чем позже. Неизвестно, какой риск возникает при применении тиболона.

К общепризнанным факторам риска ВТЭ относятся наличие ВТЭ в личном или семейном анамнезе, значительный избыточный вес (индекс веса тела > 30 кг/м2), а также системная красная волчанка. Отсутствует обоснованное подтверждение возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.

У пациенток с ВТЭ в анамнезе или с тромбофилией существует повышенный риск ВТЭ. Гормонозаместительная терапия повышает этот риск. Для исключения склонности к тромбофилии следует изучить личный и семейный анамнез по ВТЭ или повторным спонтанным абортам. До проведения тщательной оценки тромбофилических факторов или начала антикоагулянтной терапии применение гормонозамещающей терапии или тиболона противопоказано. Для женщин, уже принимающих антикоагулянты, следует тщательно взвешивать соотношение пользы и риска гормонозамещающей терапии.

Риск ВТЭ повышается при длительной иммобилизации, тяжелой травме или большой операции. Если пациентка, применяющая гормонозаместительную терапию, следует принимать профилактические меры для предотвращения возникновения ВТЭ после операции. Если после плановой операции, прежде всего в абдоминальном участке или на нижних конечностях, предполагается длительная иммобилизация, следует рассмотреть возможность временного прекращения гормонозаместительной терапии сроком от 4 до 6 недель до вмешательства. Терапия может быть снова начата, только если физическая активность пациентки восстановлена полностью.

Если ВТЭ развивается после начала гормонозаместительной терапии, следует прекратить прием препарата. Следует проинформировать пациенток о необходимости сообщать врачу о возникновении потенциальных тромбоэмболических признаков (например, болезненный отек на ноге, внезапная боль в груди, одышка).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

По данным рандомизированных контролируемых испытаний отсутствуют подтверждения защитного действия относительно возникновения инфаркта миокарда у женщин с ишемической болезнью сердца или без получавших комбинированную эстроген-прогестероновую ГЗТ или только эстроген. По результатам эпидемиологического исследования с использованием Исследовательской терапевтической базы данных (GPRD) отсутствуют какие-либо подтверждения относительно защитного действия относительно возникновения инфаркта миокарда у женщин в период после наступления менопаузы, принимавших тиболон.

Ишемический инсульт

Тиболон повышает риск ишемического инсульта в течение первого года лечения. Риск возникновения инсульта существенно зависит от возраста, так что влияние тиболона увеличивается вместе с увеличением возраста.

Другие условия

Тиболон не предназначен для применения в качестве контрацептивного средства.

Лечение тиболоном приводит к выраженному, зависимому от дозы, снижению липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (от -16,7% при дозе 1,25 мг до -21,8% при дозе 2,5 мг через 2 года). Общие уровни триглицеридов и липопротеидов также снижаются. Снижение общего холестерина и уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) не зависит от дозы. Уровни холестерина ЛПНП остаются неизменными. Клиническое значение этих результатов до сих пор неизвестно.

Эстрогены могут вызвать задержку жидкости, поэтому пациентам с нарушениями функций сердца и почек необходимо тщательное наблюдение.

Женщинам с гипертриглицеридемией следует обеспечивать наблюдение во время эстрогенозаместительной или гормонозамещающей терапии, поскольку при таких обстоятельствах возникают редкие случаи значительного повышения уровня триглицеридов в плазме крови, что вызывает панкреатит.

Лечение тиболоном приводит к незначительному снижению тироксиносвязывающего глобулина (ТСО) и общего T4. Уровни общего T3 остаются прежними. Тиболон снижает уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГОСГ), при этом не оказывает влияния на уровень глобулина, связывающего кортикостероиды (ГОК), и циркулирующего кортизола.

Гормонозаместительная терапия не улучшает когнитивную функцию. Есть сведения о повышенном риске развития деменции у женщин, которые стали постоянно применять комбинированную или моноэстрогенную гормонозаместительную терапию после достижения 65 лет. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы или галактозы, не должны применять этот лекарственный препарат.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат не влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Применение в период беременности или кормления грудью

Тиболон противопоказан для применения в период беременности. Если беременность наступает в период лечения препаратом Тиболон, лечение следует немедленно прекратить. Отсутствуют клинические данные по применению в период беременности. Исследования на животных выявили токсичность для репродуктивной системы. В ходе исследования на животных была обнаружена тератогенность тиболона. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Тиболон противопоказан в период кормления грудью.

Способ применения и дозы

Рекомендованная дозировка составляет 1 таблетку в сутки. Необходимости коррекции дозы для пациенток пожилого возраста нет. Таблетки необходимо принимать, запивая небольшим количеством воды или другими напитками, желательно в одно и то же время суток. Для начала и продолжения лечения при симптомах постменопаузы необходимо применять наименьшую эффективную дозу в кратчайшие сроки. При лечении препаратом ЭСПА-ТИБОЛ не следует отдельно применять прогестагены. Начало применения препарата Эспа-тибол.

Женщинам с природной менопаузой рекомендуется начинать лечение препаратом ЭСПА-ТИБОЛ не ранее чем через 12 месяцев после последнего естественного кровотечения. В случае менопаузы после хирургического вмешательства лечение препаратом ЭСПА-ТИБОЛ® можно начинать сразу.

Перед началом приема препарата ЭСПА-ТИБОЛ причину любого нерегулярного/внепланового вагинального кровотечения, в том числе при применении гормонозаместительной терапии (ГЗТ), нужно определить для исключения злокачественного новообразования.

Переход из последовательного или непрерывного применения комбинированного лекарственного препарата ГЗТ.

При переходе из последовательного режима применения ГЗТ применение препарата ЭСПА-ТИБОЛ следует начинать на следующий день после завершения предыдущего режима. Если переход происходит из непрерывного режима применения комбинированного препарата ГЗТ, то лечение препаратом ЭСПА-ТИБОЛ можно начинать в любое время.

Пропущен прием дозы.

Пропущенную дозу следует принять сразу же, как только пациентка о ней вспомнит, если задержка составляет не более 12 часов. Если задержка в приеме составляет более 12 часов, принимают следующую дозу в обычное время. Пропуск дозы увеличивает вероятность прободного кровотечения или кровянистых выделений.

Дети

Информация о применении препарата детям отсутствует.

Передозировка

Острая токсичность тиболона у животных очень низкая. Поэтому не ожидается возникновение симптомов токсичности даже при приеме нескольких таблеток одновременно. При острой передозировке у женщины может возникнуть тошнота, рвота и вагинальное кровотечение. Специфического антидота не существует. При необходимости следует проводить симптоматическую терапию.

Побочные реакции

Указанные ниже нежелательные реакции были зарегистрированы во время проведения 21 плацебо-контролируемого исследования (включая исследование LIFT), с участием 4079 женщин, получавших терапевтические дозы тиболона (1,25 или 2,5 мг), а также 3476 женщин, получавших плацебо. Продолжительность лечения во время этих исследований колебалась от 2 месяцев до 4,5 лет.

В таблице приведены нежелательные реакции, возникавшие при лечении тиболоном значительно чаще, чем при приеме плацебо.

Нежелательные эффекты тиболона

Классы систем органов	Часто > 1%, < 10%	Нечасто > 0,1%, <1%
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Боль в нижней части живота
Со стороны кожи и подкожной ткани.	Патологический рост волос	Воспаление сальных желез (акне)
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Вагинальные выделения Утолщение стенок эндометрия Постменопаузальное кровотечение Ощущение дискомфорта в молочных железах Зуд половых органов Вагинальный кандидоз Вагинальное кровотечение. Боль в области таза Дисплазия шейки матки Вульвовагинит	Боль в молочных железах Грибковая инфекция Вагинальный микоз Боль в сосках
Обследование	Увеличение массы тела Патологические результаты мазка из шейки матки*

* В большинстве случаев наблюдались доброкачественные изменения. Частота патологии шейки матки (цервикальная карцинома) не увеличивалась при применении тиболона по сравнению с применением плацебо.

После выхода препарата на рынок наблюдались другие нежелательные эффекты, такие как головокружение, сыпь, себорейный дерматоз, зуд, расстройства желудочно-кишечного тракта, отеки, головная боль, мигрень, нарушение зрения (включая нечеткость зрения), депрессия, влияние на скелетное язовую систему, например артралгию или миальгию, и изменение показателей функций печени.

Риск рака молочной железы

Сообщалось о повышении в 2 раза риска развития рака молочной железы у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагенную терапию в течение более 5 лет.

Повышенный риск у тех, кто получает моноэстрогенную терапию или тиболон, значительно ниже, чем риск у лиц, принимающих эстроген-прогестагенные комбинации.

Уровень риска зависит от продолжительности применения.

По результатам Исследования Миллиона Женщин (MWS) сообщалось, что количество дополнительных случаев рака молочной железы у тех, кто принимал тиболон, было сравнимо с теми, кто применял монотерапию с эстрогеном.

Риск возникновения рака эндометрия

Риск возникновения рака эндометрия существует примерно у 5 из 1000 женщин с маткой, не применяющих ГЗТ или тиболон.

В ходе исследования LIFT не было диагностировано ни одного случая рака эндометрия в группе плацебо (n = 1,773) через 2,9 года по сравнению с 4 случаями рака эндометрия в группе приема тиболона (n = 1,746). Это согласуется с показателем 0,8 дополнительных случаев рака эндометрия на 1000 женщин, применявших тиболон в течение одного года в данном исследовании.

Риск ишемического инсульта

В рандомизированном контролируемом испытании через 2,9 года было выявлено повышение в 2,2 раза риска развития инсульта у женщин (средний возраст 68 лет), принимавших тиболон в дозе 1,25 мг, по сравнению с принимавшими плацебо (28/2249 против 13/2257). В большинстве случаев (80%) инсульт был ишемическим.

Вероятность возникновения инсульта сильно зависит от возраста. Таким образом, ожидаемая вероятность заболеваемости через 5 лет будет составлять 3 случая на 1000 женщин в возрасте 50 – 59 лет и 11 случаев на 1000 женщин в возрасте 60 – 69 лет.

Ожидается, что среди женщин, принимающих тиболон в течение 5 лет, количество дополнительных случаев инсульта составит около 4 на 1000 женщин в возрасте 50-59 лет и 13 на 1000 женщин в возрасте 60-69 лет.

Также известно о других нежелательных реакциях связанных с эстроген-гестагенной терапией:

зависимые от эстрогена доброкачественные, а также злокачественные неоплазии, например рак эндометрия; венозные тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен ног или тазовых вен), а также эмболия легочной артерии; инфаркт миокарда; заболевание желчного пузыря; заболевания кожи и подкожной клетчатки (хлоазма, мультиформная эритема, нодозная эритема, сосудистая пурпура); деменция.

Срок годности

30 месяцев.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 28 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Линдофарм ГмбХ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Нойштрассе 82, 40721 Гильден, Германия.