Инструкция Эспа-Тибол таблетки 2,5 мг блистер №28

действующее вещество: тиболон; 1 таблетка содержит тиболона 2,5 мг;  

вспомогательные вещества: крахмал картофельный, магния стеарат, аскорбилпальмитат, лактозы моногидрат.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые круглые таблетки.

Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Эстрогены;

Код АТХ G03C X01.

Фармакодинамика

После перорального приема тиболон быстро метаболизируется в три компонента, которые влияют на фармакодинамический профиль препарата ЭСПА-ТИБОЛ®. Два из этих метаболитов (3α-OH-тиболон и 3β-OH-тиболон) проявляют эстрогеноподобную активность, тогда как третий метаболит (Δ4-изомер тиболона) проявляет прогестагеноподобную и андрогеноподобную активность.

ЭСПА-ТИБОЛ® замещает потерю при снижении выработки эстрогена у женщин в период постменопаузы и облегчает симптомы, вызванные менопаузой.

Фармакокинетика

После перорального приема тиболона происходит быстрая и экстенсивная абсорбция препарата;

Из-за быстрого метаболизма уровень тиболона в плазме крови является очень низким. Уровни Δ4-изомера тиболона в плазме крови также очень низкие. Поэтому некоторые фармакокинетические параметры не могут быть определены. Пиковые уровни в плазме крови 3α-OH и 3β-OH- метаболитов высокие, однако кумуляция не происходит.

ОД = однократная доза; БД = многократная доза

Выведение тиболона главным образом происходит в форме конъюгированных (преимущественно сульфатированных) метаболитов. Часть принятого препарата выделяется с мочой, но большинство - с фекалиями.

Прием пищи не оказывает значительного влияния на абсорбцию препарата.

По данным наблюдений, фармакокинетические параметры тиболона и его метаболитов не зависят от функции почек.

Лечение симптомов дефицита эстрогена у женщин в постменопаузе, если менопауза наступила более чем 1 год назад;

Решение о назначении тиболона должно базироваться на оценке индивидуальных факторов риска; назначая препарат пациентам в возрасте от 60 лет, следует принимать во внимание риск возникновения инсульта.

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ;

Беременность и период кормления грудью.

Подозрение на рак молочной железы, его наличие в настоящее время или в анамнезе (препарат повышал риск рецидива рака молочной железы в плацебо-контролируемом исследовании).

Подозреваемые или имеющиеся эстрогенозависимые опухоли (например, рак эндометрия).

Вагинальное кровотечение невыясненной этиологии;

Нелеченная гиперплазия эндометрия;

Венозная тромбоэмболия в анамнезе или в настоящее время (тромбоз глубоких вен, эмболия легочных сосудов);

Артериальные тромбоэмболические заболевания в анамнезе (например, стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт или транзиторное ишемическое нарушение мозгового кровообращения);

Острое заболевание печени или заболевания печени в анамнезе, до нормализации показателей печеночных проб;

Порфирия.

Поскольку тиболон может повышать фибринолитическую активность крови, это может усиливать эффективность антикоагулянтов. Такой эффект наблюдался при применении варфарина. Следовательно, при одновременном приеме препарата тиболон и антикоагулянтов необходимо тщательное наблюдение за пациенткой, особенно в начале лечения и при прекращении лечения. При необходимости следует корректировать дозу варфарина;

Информация о фармакокинетическом взаимодействии с тиболоном ограничена. Исследование in vivo показало, что при одновременном применении с тиболоном возможно умеренное влияние на фармакокинетику Р450 цитохрома 3A4 субстрата мидазолама. На основании этих данных можно ожидать взаимодействия с другими CYP3A4 субстратами;

Вещества, стимулирующие CYP3A4, такие как барбитураты, карбамазепин, гидантоины и рифампицин, могут усиливать метаболизм тиболона и таким образом влиять на его терапевтическую эффективность;

Растительные препараты, содержащие зверобой (Hypericum Perforatum), могут стимулировать метаболизм эстрогенов и прогестагенов;

Клинически повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению эффективности и к изменениям профиля маточного кровотечения.

При лечении постклимактерических симптомов тиболон следует применять только для лечения симптомов, которые имеют негативное влияние на качество жизни. Во всех случаях следует осуществлять тщательную оценку рисков и пользы по меньшей мере раз в год. Применение тиболона должно происходить только если польза от него больше риска;

У каждой женщины следует тщательно оценить риски инсульта, рака молочной железы, а у женщин с интактной маткой - риск рака эндометрия;

Перед началом или восстановлением гормонозаместительной терапии, в частности терапии с применением тиболона, врачу необходимо ознакомиться с полным личным и семейным анамнезом пациентки, провести физическое обследование (включая органы таза и молочные железы). Во время лечения рекомендуется проведение периодических обследований в соответствии с индивидуальными особенностями отдельной женщины. Женщин следует проинформировать о необходимости сообщать врачу об изменениях, связанных с их молочными железами. Исследования, включая маммографию, следует проводить по современным признанным методикам скрининга с учетом клинических потребностей каждой пациентки.

Состояния, требующие наблюдения

Если имеются или имелись любые из приведенных ниже состояний или заболеваний и/или во время беременности или предыдущей гормональной терапии наблюдалось ухудшение, пациентки нуждаются в тщательном наблюдении. Следует учитывать, что определенные состояния могут появляться снова или ухудшаться во время лечения тиболоном, в частности:

лейомиома (фиброма матки) или эндометриоз; факторы риска тромбоэмболических нарушений; факторы риска эстрогенозависимых опухолей, например наследственность 1-й степени для рака молочной железы; гипертония; нарушение функции печени (например, аденома печени); сахарный диабет с сосудистой патологией или без таковой; желчнокаменная болезнь; мигрень или (сильная) головная боль; системная красная волчанка; гиперплазия эндометрия в анамнезе; эпилепсия; астма; отосклероз.

Причины для немедленного прекращения терапии

Терапию следует прекратить в случае выявления противопоказаний и в таких ситуациях:

желтуха или ухудшение функции печени; существенное повышение кровяного давления; возникновение новых приступов головной боли, подобной мигрени.

Рак эндометрия

Доступные данные, полученные по результатам рандомизированных, контролируемых испытаний, являются противоречивыми. Однако наблюдательные исследования показали, что у женщин, которым в ходе обычной клинической практики применяли тиболон, был повышенный риск рака эндометрия. Согласно этим исследованиям, риск увеличивался с ростом продолжительности применения препарата. По данным ультразвукового трансвагинального обследования, тиболон увеличивал толщину стенок эндометрия.

В течение первых месяцев лечения возможно возникновение прорывных кровотечений и кровянистых выделений. Пациенток необходимо предупредить о необходимости сообщать врачу о любых прорывных кровотечениях или кровянистых выделениях, если подобные признаки сохраняются после 6 месяцев лечения или после его прекращения. Для установления причин пациентка должна пройти гинекологическое обследование, которое может включать биопсию эндометрия для исключения злокачественного новообразования эндометрия;

Рак яичников

Рак яичников встречается гораздо реже, чем рак молочной железы. Длительное (по меньшей мере в течение 5-10 лет) применение моноэстрогенной гормонозаместительной терапии приводило к незначительному повышению риска возникновения рака яичников. Некоторые исследования, например, Инициатива Здоровья Женщин (WHI), позволили предположить, что длительное применение комбинированной гормонозаместительной терапии может вызвать подобный или несколько меньший риск. В ходе Исследования Миллиона Женщин было выявлено, что относительный риск возникновения рака яичников, связанный с приемом тиболона, подобен риску, ассоциирующемуся с применением других типов гормонозаместительной терапии;

Рак молочной железы

Мета-анализ эпидемиологических исследований, в том числе исследования «Million Women Study», показал существенно повышенный риск рака молочной железы, связанный с приемом дозы 2,5 мг. Риск проявился в течение 3 лет использования и увеличивался с продолжительностью использования. После прекращения лечения дополнительный риск со временем уменьшается, и время, необходимое для возвращения к исходному риску, будет зависеть от продолжительности применения ЗГТ. При продолжении ЗГТ более 5 лет, повышенный риск может сохраняться в течение 10 лет и более. 
В отношении тиболона нет данных о сохранении повышенного риска после прекращения приема, но подобную зависимость нельзя исключать.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

Эстрогеновая или комбинированная эстроген-гестагенная гормонозаместительная терапия связывается с повышенным относительным риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или эмболии легочных сосудов. В рандомизированном, контролируемом клиническом исследовании и в эпидемиологических исследованиях было выявлено 2-3-кратное повышение риска у женщин, которые проходили лечение. У 1000 женщин, которые не пользовались препаратом в течение 5 лет возникло около 3 случаев ВТЭ в возрастной группе 50-59 лет и 8 случаев в возрастной группе 60-69 лет. У 1000 здоровых женщин, которые в ходе гормонозаместительной терапии применяли лекарственное средство в течение 5 лет, возникло дополнительно от 2 до 6 случаев ВТЭ в возрастной группе 50-59 лет и от 5 до 15 случаев в возрастной группе 60-69 лет. В первый год гормонозаместительной терапии случаи возникновения ВТЭ были более частыми, чем позже. Неизвестно, какой риск возникает при применении тиболона.

К общепризнанным факторам риска ВТЭ относятся наличие ВТЭ в личном или семейном анамнезе, значительный лишний вес (индекс массы тела > 30 кг/м2), а также системная красная волчанка. Отсутствует обоснованное подтверждение возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ;

У пациенток с ВТЭ в анамнезе или с тромбофилией существует повышенный риск ВТЭ. Гормонозаместительная терапия повышает этот риск. Для исключения склонности к тромбофилии следует изучить личный и семейный анамнез по ВТЭ или повторных спонтанных абортов. До проведения тщательной оценки тромбофилических факторов или начала антикоагулянтной терапии применение гормонозаместительной терапии или тиболона противопоказано. Для женщин, которые уже принимают антикоагулянты, следует тщательно взвешивать соотношение пользы и риска гормонозаместительной терапии.

Риск ВТЭ повышается при длительной иммобилизации, тяжелой травме или большой операции. Если пациентка, применяет гормонозаместительную терапию, следует принимать профилактические меры для предотвращения возникновения ВТЭ после операции. Если после плановой операции, прежде всего в абдоминальной области или на нижних конечностях, предполагается длительная иммобилизация, следует рассмотреть возможность временного прекращения гормонозаместительной терапии на срок от 4 до 6 недель до вмешательства. Терапия может быть снова начата, только если физическая активность пациентки восстановлена полностью;

Если ВТЭ развивается после начала гормонозаместительной терапии, следует прекратить прием препарата. Следует проинформировать пациенток о необходимости сообщать врачу о возникновении потенциальных тромбоэмболических признаков (например, болезненный отек на ноге, внезапная боль в груди, одышка).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

По данным рандомизированных контролируемых испытаний отсутствуют подтверждения защитного действия в отношении возникновения инфаркта миокарда у женщин с ишемической болезнью сердца или без таковой, получавших комбинированную эстроген-прогестероновую ГЗТ или только эстроген. По результатам эпидемиологического исследования с использованием Исследовательской терапевтической базы данных (GPRD) отсутствуют какие-либо подтверждения относительно защитного действия в отношении возникновения инфаркта миокарда у женщин в период после наступления менопаузы, принимавших тиболон;

Ишемический инсульт

Тиболон повышает риск ишемического инсульта в течение первого года лечения. Риск возникновения инсульта существенно зависит от возраста, следовательно влияние тиболона увеличивается вместе с увеличением возраста.

Другие условия

Тиболон не назначается для применения в качестве контрацептивного средства.

Лечение тиболоном приводит к выраженному, зависимому от дозы, снижению липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (от -16,7% при дозе 1,25 мг до -21,8% при дозе 2,5 мг через 2 года). Общие уровни триглицеридов и липопротеидов также снижаются. Снижение общего холестерина и уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) не зависит от дозы. Уровни холестерина ЛПНП остаются неизменными. Клиническое значение этих результатов до сих пор неизвестно.

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому пациентам с нарушениями функций сердца и почек необходимо тщательное наблюдение.

Женщинам с гипертриглицеридемией следует обеспечивать наблюдение во время эстрогенозаместительной или гормонозаместительной терапии, поскольку при таких обстоятельствах возникают редкие случаи значительного повышения уровня триглицеридов в плазме крови, что вызывает панкреатит;

Лечение тиболоном приводит к незначительному снижению тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) и общего T4. Уровни общего T3 остаются неизменными. Тиболон снижает уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГЗСГ), при этом не происходит влияния на уровень глобулина, связывающего кортикостероиды (ГСК), и циркулирующего кортизола;

Гормонозаместительная терапия не улучшает когнитивную функцию. Есть сведения относительно повышенного риска развития деменции у женщин, которые начали постоянно применять комбинированную или моноэстрогенную гормонозаместительную терапию после достижения 65 лет. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы или галактозы, не должны применять этот лекарственный препарат.

Препарат не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Тиболон противопоказан для применения в период беременности. Если беременность наступает в период лечения препаратом тиболон, лечение следует немедленно прекратить. Отсутствуют клинические данные по применению в период беременности. Исследования на животных выявили токсичность для репродуктивной системы. Во время исследования на животных было выявлено тератогенность тиболона. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Тиболон противопоказан в период кормления грудью.

Рекомендуемая доза составляет 1 таблетку в сутки. Необходимости в коррекции дозы для пациенток пожилого возраста нет. Таблетки необходимо принимать, запивая небольшим количеством воды или другими напитками, желательно в одно и то же время суток. Для начала и продолжения лечения при симптомах постменопаузы необходимо применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего периода времени. При лечении препаратом ЭСПА-ТИБОЛ® не следует отдельно применять прогестагены. Начало применения препарата ЭСПА-ТИБОЛ®;

Женщинам с естественной менопаузой рекомендуется начинать лечение препаратом ЭСПА-ТИБОЛ® не ранее чем через 12 месяцев после последнего естественного кровотечения. В случае менопаузы, наступившей после хирургического вмешательства, лечение препаратом ЭСПА-ТИБОЛ® можно начинать сразу;

Перед началом приема препарата ЭСПА-ТИБОЛ® причину любой нерегулярной/внеплановой вагинального кровотечения, в том числе при применении гормонозаместительной терапии (ГЗТ), нужно определить для исключения злокачественного новообразования.

Переход с последовательного или непрерывного применения комбинированного лекарственного препарата ГЗТ;

При переходе с последовательного режима применения ГЗТ применение препарата ЭСПА-ТИБОЛ® следует начинать на следующий день после завершения предыдущего режима. Если переход происходит с непрерывного режима применения комбинированного препарата ГЗТ, то лечение препаратом ЭСПА-ТИБОЛ® можно начинать в любое время;

Пропущенный прием дозы;

Пропущенную дозу необходимо принять сразу же, как только пациентка о ней вспомнит, если задержка составляет не более 12 часов. Если задержка в приеме составляет более 12 часов, принимают следующую дозу в обычное для этого время. Пропуск дозы увеличивает вероятность прорывного кровотечения или кровянистых выделений.

Дети

Информация о применении препарата детям отсутствует.

Острая токсичность тиболона у животных очень низкая. Поэтому не ожидается возникновения симптомов токсичности, даже при приеме нескольких таблеток одновременно. При острой передозировке у женщины может возникнуть тошнота, рвота и вагинальное кровотечение. Специфического антидота не существует. При необходимости следует проводить симптоматическую терапию.

Указанные ниже нежелательные реакции были зарегистрированы во время проведения 21 плацебо-контролируемого исследования (включая исследования LIFT), с участием 4079 женщин, получавших терапевтические дозы тиболона (1,25 или 2,5 мг), а также 3476 женщин, получавших плацебо. Продолжительность лечения во время этих исследований колебалась от 2 месяцев до 4,5 года;

В таблице приведены побочные реакции, возникавшие во время лечения тиболоном значительно чаще, чем при приеме плацебо.

Нежелательные эффекты тиболона

* В большинстве случаев наблюдались доброкачественные изменения. Частота патологии шейки матки (цервикальная карцинома) не увеличивалась во время применения тиболона по сравнению с применением плацебо.

После выхода препарата на рынок наблюдались другие побочные эффекты, такие как головокружение, сыпь, себорейный дерматоз, зуд, расстройства желудочно-кишечного тракта, отеки, головная боль, мигрень, нарушение зрения (включая нечеткость зрения), депрессия, влияние на скелетно-мышечную систему, например артралгия или миальгия, и изменения показателей функций печени;

Риск рака молочной железы

Сообщалось о повышении в 2 раза риска развития рака молочной железы у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагенную терапию в течение более 5 лет.

Повышенный риск у тех, кто получает моноэстрогенную терапию или тиболон, значительно ниже, чем риск у лиц, принимающих эстроген-прогестагенные комбинации.

Уровень риска зависит от продолжительности применения.

По результатам исследования Миллиона женщин (MWS) сообщалось, что количество дополнительных случаев рака молочной железы у тех, кто принимал тиболон, было сопоставимо с теми, кто применял монотерапию с эстрогеном.

Риск возникновения рака эндометрия

Риск возникновения рака эндометрия существует примерно у 5 из 1000 женщин с маткой, которые не применяют ГЗТ или тиболон;

Во время исследования LIFT не было диагностировано ни одного случая рака эндометрия в группе плацебо (n = 1,773) через 2,9 года по сравнению с 4 случаями рака эндометрия в группе приема тиболона (n = 1,746). Это согласуется с показателем 0,8 дополнительных случаев рака эндометрия на 1000 женщин, которые применяли тиболон в течение одного года в этом исследовании.

Риск ишемического инсульта

В рандомизированном контролируемом испытании через 2,9 года было выявлено повышение в 2,2 раза риска развития инсульта у женщин (средний возраст 68 лет), принимавших тиболон в дозе 1,25 мг, по сравнению с теми, которые принимали плацебо (28/2249 против 13/2257). В большинстве случаев (80%) инсульт был ишемическим.

Вероятность возникновения инсульта сильно зависит от возраста. Таким образом, ожидаемая вероятность заболеваемости через 5 лет будет составлять 3 случая на 1000 женщин в возрасте 50 - 59 лет и 11 случаев на 1000 женщин в возрасте 60 - 69 лет.

Ожидается, что среди женщин, принимающих тиболон в течение 5 лет, количество дополнительных случаев инсульта составит около 4 на 1000 женщин в возрасте 50 - 59 лет и 13 на 1000 женщин в возрасте 60 - 69 лет.

Также известно о других нежелательных реакциях, связанных с эстроген-гестагенной терапией:

зависимые от эстрогена доброкачественные, а также злокачественные неоплазии, например, рак эндометрия; венозные тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен ног или тазовых вен), а также эмболия легочной артерии; инфаркт миокарда; заболевания желчного пузыря; заболевания кожи и подкожной клетчатки (хлоазма, мультиформная эритема, нодозная эритема, сосудистая пурпура); деменция.

30 месяцев.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить при температуре не выше 25 °С;

Хранить в недоступном для детей месте.

По 28 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

По рецепту.

Линдофарм ГмбХ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Нойштрассе 82, 40721 Гильден, Германия.