Инструкция Джардинс таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг блистер №30

действующее вещество: эмпаглифлозин;

1 таблетка содержит эмпаглифлозина 10 мг или 25 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; гидроксипропилцеллюлоза; натрия кроскармеллоза; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; оболочка Opadry® Yellow 02B38190 (гипромеллоза 2910, титана диоксид (E171), тальк, макрогол 400, железа оксид желтый (E172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 10 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета со скошенными краями, с тиснением символа компании "Boehringer Ingelheim" на одной стороне и тиснением "S10" на другой;

таблетки по 25 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета со скошенными краями, с тиснением символа компании "Boehringer Ingelheim" на одной стороне и тиснением "S25" на другой.

Препараты, применяемые при сахарном диабете, ингибиторы натрий-зависимого ко-транспортера глюкозы 2 типа (иНЗКТГ2). Код АТХ A10B К03.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Эмпаглифлозин является обратимым сильнодействующим (IC50 1,3 нмоль) и селективным конкурентным ингибитором натрий-зависимого ко-транспортера глюкозы 2 (НЗКТГ-2). Эмпаглифлозин не ингибирует другие транспортеры глюкозы, которые играют важную роль в доставке глюкозы в периферические ткани, и является в 5000 раз более селективным в отношении НЗКТГ-2 по сравнению с НЗКТГ-1, основным транспортером, ответственным за поглощение глюкозы в кишечнике. НЗКТГ-2 экспрессируется на высоком уровне в почках, тогда как экспрессия в других тканях отсутствует или очень низкая. Как основной транспортер он отвечает за реабсорбцию глюкозы из просвета канальцев обратно в кровоток. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией фильтруется и поглощается большее количество глюкозы.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа за счет снижения реабсорбции глюкозы почками. Количество глюкозы, выводимой почками путем этого глюкуретичного механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ингибирование НЗКТГ-2 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией приводит к повышенной экскреции глюкозы с мочой. Кроме того, эмпаглифлозин увеличивает экскрецию натрия, что приводит к осмотическому диурезу и уменьшает интраваскулярный объем.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа экскреция глюкозы увеличивалась сразу после первой дозы эмпаглифлозина и сохранялась в течение 24-часового интервала дозирования. Увеличение экскреции глюкозы с мочой сохранялось в конце 4-недельного периода лечения и в среднем составляло около 78 г/сутки. Увеличение экскреции глюкозы с мочой приводило к немедленному снижению уровней глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Эмпаглифлозин улучшает уровни глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приема пищи. Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функции β-клеток и пути действия инсулина, что способствует снижению риска гипогликемии. Было отмечено улучшение маркеров функции β-клеток, в том числе гомеостатической модели оценки функции β-клеток (HOMA-β). Кроме того, выделение глюкозы с мочой вызывает потерю калорий, связанную со снижением жиров и уменьшением массы тела. Глюкозурия, которая наблюдалась при применении эмпаглифлозина, сопровождается диурезом, что может способствовать длительному и умеренному снижению артериального давления.

Эмпаглифлозин также уменьшает реабсорбцию натрия и увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам. Это может влиять на несколько физиологических функций, включая увеличение канальцево-клубочковой обратной связи и снижение внутриклубочкового давления, снижение пред/постнагрузки сердца и предупреждение симпатической активности, а также снижение нагрузки на стенки левого желудочка, о чем свидетельствуют более низкие значения NT-proBNP и благоприятное влияние на ремоделирование сердца, давление наполнения и диастолическую функцию.

Клиническая эффективность и безопасность

Сахарный диабет 2 типа

Улучшение гликемического контроля и снижение уровня сердечно-сосудистых заболеваний и смертности является неотъемлемой частью лечения сахарного диабета 2 типа.

Лечение эмпаглифлозином отдельно и в комбинации с метформином, пиоглитазоном, сульфонилмочевиной, ингибиторами ДПП-4 и инсулином приводило к клинически значимому улучшению уровней HbAlc, глюкозы в плазме крови натощак, массы тела, систолического и диастолического артериального давления. При применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг повысилась доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c менее 7%, и снизилось количество пациентов, которые нуждались в гликемической терапии, по сравнению с применением эмпаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо. Чем выше был уровень HbA1c на исходном уровне, тем большим было его снижение под действием препарата.

Кроме того, эмпаглифлозин в качестве дополнения к стандартной терапии снижает уровень сердечно-сосудистой смертности и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Сердечно-сосудистые прогнозы

Двойное слепое плацебо - контролируемое исследование EMPA-REG OUTCOME сравнивало эффективность применения эмпаглифлозина в дозах 10 мг и 25 мг и применение плацебо, как дополнение к стандартной терапии пациентам с сахарным диабетом 2 типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Эмпаглифлозин преобладал плацебо в предотвращении смертности вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Эффект был обусловлен значительным снижением риска сердечно-сосудистой смертности без существенных изменений относительно нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Снижение смертности при сердечно-сосудистых заболеваниях было сопоставимым для эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг (см. график ниже) и подтверждено улучшением общей выживаемости (табл. 1).

Влияние эмпаглифлозина на первичную комбинированную конечную точку смерть вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта в значительной степени не зависит от гликемического контроля или функции почек, которая, как правило, у всех категорий пациентов характеризовалась показателем рШКФ от 30 мл/мин/1,73 м2 и выше в исследовании EMPA-REG OUTCOME.

Эффективность предотвращения сердечно-сосудистой смертности не была окончательно установлена у пациентов, которые применяли эмпаглифлозин одновременно с ингибиторами ДПП-4, и у пациентов негроидной расы, поскольку представление этих групп в исследовании EMPA-REG OUTCOME было ограниченным.

Таблица 1

Эффект лечения по основным критериям оценки, их компонентам и смертностиа

a Данные, полученные у пациентов, проходивших лечение (то есть пациентов, получивших по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства).

b Объединенные дозы эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг.

** Поскольку результаты исследования были включены в промежуточный анализ, применяется двусторонний доверительный интервал 95,02%, который соответствует значению p 0,0498 для значимости.

Рис. 1. Время до наступления смерти вследствие сердечно-сосудистых заболеваний в исследовании EMPA-REG OUTCOME.

Сердечная недостаточность, требующая госпитализации

В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME эмпаглифлозин снижал риск развития сердечной недостаточности, требовавшей госпитализации, по сравнению с плацебо (группа эмпаглифлозина – 2,7 %; группа плацебо – 4,1 %; ОР 0,65, 95 % ДИ 0,50; 0,85).

Нефропатия

В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME при определении времени до наступления первого эпизода нефропатии ОР составлял 0,61 (95 % ДИ 0,53; 0,70) в группе эмпаглифлозина (12,7 %) по сравнению с группой плацебо (18,8 %).

Кроме этого, эмпаглифлозин повышал риск (ОР 1,82; 95 % ДИ 1,40; 2,37) развития стойкой нормо- или микроальбуминурии (49,7 %) у пациентов с макроальбуминурией в начале исследования по сравнению с плацебо (28,8 %).

Сердечная недостаточность

Применение эмпаглифлозина пациентам с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (EMPEROR-reduced) было проведено с участием 3730 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (класс II-IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) и сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛШ ≤40%) с целью оценки эффективности и безопасности применения эмпаглифлозина 10 мг 1 раз в сутки в качестве дополнения к стандартной терапии сердечной недостаточности. Первичной конечной точкой было время до первого эпизода подтвержденной сердечно-сосудистой (СС) смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности (ОСН). Возникновение наклона изменения подтвержденной ОСН (первой и повторной) и рШКФ (ХБП-EPI) относительно исходных значений были включены в подтверждающее испытание. Лечение сердечной недостаточности в начале исследования включало применение ингибиторов АПФ/ блокаторов рецепторов ангиотензина II/ингибиторов рецепторов ангиотензина-неприлизина (88,3%), бета-блокаторов (94,7%), антагонистов минералокортикоидных рецепторов (71,3%) и диуретиков (95,0%).

1863 пациента были рандомизированы в группу эмпаглифлозина 10 мг (плацебо: 1867). Медиана продолжительности лечения составила 15,7 месяцев. Исследуемая популяция включала 76,1% мужчин и 23,9% женщин, средний возраст которых составлял 66,8 лет (диапазон: 25-94 лет); 26,8% пациентов были старше 75 лет. 70,5% исследуемой популяции составляли пациенты европеоидной расы, 18,0% - монголоидной расы и 6,9% - негроидной расы/афро-американцы. На момент рандомизации 75,1% пациентов имели сердечную недостаточность II класса по классификации NYHA, 24,4% сердечную недостаточность III класса по классификации NYHA и 0,5% - сердечную недостаточность IV класса по классификации NYHA. Среднее значение ФВЛШ составляло 27,5%. В начале исследования средняя рШКФ составляла 62,0 мл/мин./1,73 м2, а среднее соотношение альбумин/креатинин мочи (UACR) - 22 мг/г. Около половины пациентов (51,7%) рШКФ составляла ≥60 мл/мин./1,73 м2, у 24,1% - от 45 до <60 мл/мин./1,73 м2, у 18,6% - от 30 до <45 мл/мин./1,73 м2 и у 5,3% - от 20 до <30 мл/мин./1,73 м2.

Эмпаглифлозин продемонстрировал наибольшую эффективность в отношении снижения риска первичной комбинированной конечной точки - СС смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с плацебо. Кроме того, эмпаглифлозин значительно снижал риск ОСН (первой и повторной), а также значительно снижал скорость уменьшения рШКФ (Таблица 2).

Таблица 2

Эффект лечения относительно первичной комбинированной конечной точки, ее компонентов и двух ключевых вторичных конечных точек, включенных в предварительно определенного подтверждающего испытания

СС = сердечно-сосудистый, ГСН = госпитализация по поводу сердечной недостаточности, рШКФ = расчетная скорость клубочковой фильтрации, ХБП EPI = эпидемиологическое выравнивание при хронической болезни почек

* смерть от сердечно-сосудистого заболевания и госпитализация по поводу сердечной недостаточности определялись независимым комитетом по клиническим событиям и контролировались на основе рандомизированного набора

** расчетная скорость клубочковой фильтрации проанализирована на основе обработанного набора. Задержка составляла -0,95 мл/мин/1,73 м2 для плацебо и -3,02 мл/мин/1,73 м2 для эмпаглифлозина. Задержка представляет собой острый эффект на расчетную скорость клубочковой фильтрации тогда, как наклон представляет собой долгосрочный эффект.

Рис. 2 Время до первого подтвержденного события сердечно-сосудистой смерти или госпитализации из-за сердечной недостаточности

Результаты по первичной объединенной конечной точке в целом соответствовали отношению рисков (ОР) ниже 1 во всех предварительно определенных подгруппах, включая пациентов с сердечной недостаточностью, с сахарным диабетом 2 типа или без него и с нарушением функции почек или без нарушения функции почек (не ниже расчетной скорости клубочковой фильтрации (рШКФ) 20 мл/мин/1,73 м2).

Применение эмпаглифлозина пациентам с сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса

Рандомизированное слепое плацебо-контролируемое исследование (EMPEROR-Preserved) было проведено с участием 5 988 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA II-IV) и сохраненной фракцией выброса (ФВЛШ > 40 %) для оценки эффективности и безопасности применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг 1 раз в сутки в качестве дополнения к стандартной терапии. Первичной конечной точкой было время до первого случая смерти от сердечно-сосудистого заболевания или подтвержденной госпитализации по поводу сердечной недостаточности (СН). Подтвержденная госпитализация по поводу СН (первая и повторная) и наклон изменения рШКФ (CKD-EPI) от исходного уровня были включены в подтверждающее тестирование. Базовая терапия включала ингибиторы АПФ/блокаторы рецепторов ангиотензина/ингибитор рецепторов ангиотензина/неприлизина (80,7 %), бета-блокаторы (86,3 %), антагонисты минералокортикоидных рецепторов (37,5 %) и диуретики (86,2 %).

Эмпаглифлозин продемонстрировал наибольшую эффективность в отношении снижения риска первичной конечной точки смерти от сердечно-сосудистого заболевания или госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с плацебо. Кроме того, эмпаглифлозин значительно снижал риск возникновения госпитализации по поводу СН (первичной и повторной) и значительно замедлял скорость снижения рШКФ.

 Таблица 3

Эффект лечения относительно первичной комбинированной конечной точки, ее компонентов и двух ключевых вторичных конечных точек, включенных в предварительно определенного подтвержденного испытания

СС - сердечно-сосудистый, СН - сердечной недостаточности, рШКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации, ХБП EPI - эпидемиологическое выравнивание при хронической болезни почек.

* Смерть от сердечно-сосудистого заболевания и госпитализация по поводу сердечной недостаточности определялись независимым комитетом по клиническим событиям и контролировались на основе рандомизированного набора.

** Расчетная скорость клубочковой фильтрации проанализирована на основе обработанного набора. Задержка составляла - 0,95 мл/мин/1,73 м2 при применении плацебо и - 3,02 мл/мин/1,73 м2 при применении эмпаглифлозина. Задержка представляет собой острый эффект на расчетную скорость клубочковой фильтрации тогда, как наклон представляет собой долгосрочный эффект.

Рис. 3 Время до первого подтвержденного события сердечно-сосудистой смерти или госпитализации из-за сердечной недостаточности.

Результаты первичной комбинированной конечной точки были согласованы в каждой из предварительно определенных подгрупп, классифицированных, например, по ФВЛШ, статусу сахарного диабета или функции почек (до 20 мл/мин/1,73 м2).

Во время лечения снижение рШКФ со временем было более медленным в группе эмпаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Лечение эмпаглифлозином в дозе 10 мг существенно замедляло скорость снижения рШКФ, а эффект был одинаковым во всех предварительно определенных подгруппах. У пациентов, получавших эмпаглифлозин, отмечалось начальное снижение показателя рШКФ, который вернулся к исходному уровню после прекращения лечения, что подтверждает роль гемодинамических изменений в остром влиянии эмпаглифлозина на рШКФ.

Эмпаглифлозин у госпитализированных пациентов по поводу острой сердечной недостаточности

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (EMPULSE) было проведено с участием 530 пациентов, госпитализированных по поводу острой сердечной недостаточности независимо от ФВЛШ (33,0% с de novo и 67,0% с декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью), которые были стабилизированы. В исследовании оценивали клиническую эффективность и безопасность эмпаглифлозина 10 мг 1 раз в сутки, как дополнение к стандартной терапии. Лечение было начато в стационаре и продолжалось 90 дней. Основной конечной точкой были клиническая польза, совокупность случаев смерти, количество случаев сердечной недостаточности (включая госпитализации по поводу сердечной недостаточности, срочные посещения сердечной недостаточности и незапланированные амбулаторные визиты), время до первого события сердечной недостаточности и изменение от исходного уровня в Опроснике кардиомиопатии Канзас-Сити. Итоговая оценка ЗПБ-ОККЗ (Общий итоговый балл опросника кардиомиопатии Канзас-Сити) после 90 дней лечения оценивается по коэффициенту побед. Базовая терапия включала ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ)/блокаторы рецепторов ангиотензина/ингибитор рецепторов ангиотензина-неприлизина (70,0%), бета-блокаторы (79,4%) и диуретики (90,6%).

В целом 265 пациентов были рандомизированы для приема эмпаглифлозина 10 мг или плацебо и наблюдались в течение 98 дней. Исследуемое население состояло из 66,2% мужчин и 33,8% женщин со средним возрастом 68,5 лет (диапазон: 22-98 лет); 37,2% были в возрасте 75 лет и старше. 77,9 % исследуемого населения были белыми, 10,8 % азиатами и 10,2 % чернокожими/афроамериканцами. При рандомизации 2,6 % пациентов принадлежали к классу I по NYHA, 35,1 % к классу II, 52,6 % к классу III, 9,2 % к классу IV и 45,3 % пациентов имели СД2. Популяция исследования EMPULSE включала 66,8% пациентов с ФВЛЖ ≤40% и 31,9% с ФВЛЖ >40%. В начале 36,6 % пациентов имели СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2, 22,8 % от 45 до <60 мл/мин/1,73 м2, 25,3 % от 30 до <45 мл/мин/1,73 м2 и 8,3 % от 20 до <30 мл/мин/1,73 м2.

В первичном анализе каждый пациент в группе эмпаглифлозина сравнивался с каждым пациентом в группе плацебо в каждой страте (de novo или декомпенсированная хроническая СН). Парные сравнения проводились в иерархической последовательности с использованием времени до смерти, за которым следовало количество случаев сердечной недостаточности, время до первой сердечной недостаточности и разница ≥5 баллов в изменении от исходного уровня в ОПБ-ОККЗ, что определяло тяжесть и частоту симптомов СН. Затем рассчитывалось стратифицированное соотношение преимуществ, объединяя количество побед в группе эмпаглифлозина, разделенное на количество потерь между стратами. Пациенты, получавшие эмпаглифлозин, имели на 36% больше шансов ощутить клиническую пользу по сравнению с плацебо (соотношение побед 1,36, 95% ДИ 1,09, 1,68; p = 0,0054.

Пациенты, принимавшие эмпаглифлозин имели на 36% больше шансов получить клиническую пользу по сравнению с плацебо (соотношение преимуществ 1,36, 95% ДИ 1,09, 1,68; p = 0,0054 (см. таблицу 4).

Таблица 4

Соотношение преимуществ клинической пользы

УСН – осложнения сердечной недостаточности. ОПБ-ОККЗ - Общий итоговый балл опросника кардиомиопатии Канзас-Сити.

1Пары пациентов были проанализированы в пределах соотношения предпочтений, применяя весовые коэффициенты, аналогичные подходу Мантеля-Гензеля.

2 Частота обусловлена осложнениями у цензурированных пациентов.

3 На основе подстановки отсутствующих данных со 100 итерациями.

4 Дисперсия, рассчитанная с помощью подхода асимптотической нормальной статистики.

Результаты первичной конечной точки были в целом согласованными для предварительно определенных подгрупп, включая сердечную недостаточность de novo и декомпенсированную хроническую сердечную недостаточность, и не зависели от ФВЛШ.

Данные по безопасности, полученные в этом исследовании, соответствовали предыдущему известному профилю безопасности эмпаглифлозина.

Фармакокинетика.

Всасывание

Фармакокинетика эмпаглифлозина широко описана у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. После приема перорально эмпаглифлозин быстро поглощался, пиковая концентрация в плазме крови отмечалась при среднем tmax 1,5 часа после приема препарата. После этого концентрация в плазме снижалась двухфазно, с быстрой фазой распределения и относительно медленной конечной фазой. Средние показатели площади под кривой "концентрация-время" (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) в плазме крови в состоянии покоя составляли 1870 нмоль/ч и 259 нмоль/л для эмпаглифлозина 10 мг и 4740 нмоль/ч и 687 нмоль/л для эмпаглифлозина 25 мг 1 раз в сутки. Системное действие эмпаглифлозина увеличивалось пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры эмпаглифлозина в состоянии покоя после введения однократной дозы были подобными, что указывает на линейную фармакокинетику относительно времени. Клинически достоверной разницы по фармакокинетике эмпаглифлозина между здоровыми добровольцами и пациентами с сахарным диабетом 2 типа не было.

Введение эмпаглифлозина 25 мг после приема высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров обусловило некоторое снижение его влияния: AUC снизилась примерно на 16 %, а Cmax - примерно на 37 % по сравнению с приемом натощак. Это влияние приема пищи на фармакокинетику эмпаглифлозина не считается клинически значимым. Эмпаглифлозин можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Объем распределения в состоянии покоя составляет 73,8 л. После введения перорального раствора [14C]-эмпаглифлозина здоровым добровольцам распределение эритроцитов составлял примерно 37%, а связывание с белками плазмы - 86%.

Биотрансформация

Существенные метаболиты эмпаглифлозина в плазме крови человека не выявлялись. Наиболее распространенными метаболитами были три конъюгата глюкуронида (2-, 3- и 6-O глюкуронид). Системная экспозиция каждого метаболита составляла менее 10% от общей экспозиции препарата. Исследования in vitro указывают на то, что основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация уридин-5'-дифосфоглюкуроносилтрансферазами UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9.

Выведение

Терминальный период полувыведения эмпаглифлозина составляет 12,4 часа, а очевидный пероральный клиренс - 10,6 л/ч. Межсубъектная и остаточная вариабельность для клиренса перорального эмпаглифлозина составляла 39,1% и 35,8% соответственно. При применении один раз в сутки концентрации эмпаглифлозина в плазме крови в состоянии покоя достигались до 5-й дозы. Согласуется с периодом полувыведения, до 22% накопления (относительно AUC в плазме крови) наблюдалось в состоянии покоя. После введения перорального раствора [14C]-емпаглифлозина здоровым добровольцам примерно 96% меченого вещества выводилось с калом (41%) и мочой (54%). Большая часть меченого вещества в неизмененном виде выводилась с калом и около половины меченого вещества в неизмененном виде выводилось с мочой.

Специальные категории пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (рШКФ <30- <90 мл/мин/1,73 м2) и пациентов с почечной недостаточностью/терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ТСХНН) AUC эмпаглифлозина увеличилась примерно на 18%, 20%, 66% и 48% соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной почечной функцией. Пиковые уровни эмпаглифлозина в плазме крови были подобными у пациентов с умеренными нарушениями функций почек и почечной недостаточностью / ТСХНН, по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Пиковые уровни эмпаглифлозина в плазме крови были примерно на 20% выше у пациентов с легкими и тяжелыми нарушениями функций почек по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Учитывая фармакокинетику у субъектов, очевидный пероральный клиренс эмпаглифлозина уменьшался со снижением рШКФ, что обусловливает усиление действия препарата.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью в соответствии с классификацией Чайлда - Пью AUC эмпаглифлозина увеличилась примерно на 23 %, 47 % и 75 %, а Cmax - примерно на 4 %, 23 % и 48 % соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени.

Индекс массы тела

Индекс массы тела не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина. AUC была на 5,82%, 10,4% и 17,3% меньше у пациентов с ИМТ 30, 35 и 45 кг/м2 соответственно, по сравнению с пациентами с индексом массы тела 25 кг/м2.

Пол

Пол не имела клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Раса

AUC была на 13,5% больше у пациентов монголоидной расы с индексом массы тела 25 кг/м2 по сравнению с пациентами других рас с индексом массы тела 25 кг/м2.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Дети

Начаты клинические исследования применения эмпаглифлозина детям в возрасте 10-18 лет с сахарным диабетом 2 типа. Полученные на сегодня данные по фармакокинетике и фармакодинамике сопоставимы с таковыми у взрослых.

Сахарный диабет 2 типа

Лечение сахарного диабета 2 типа у взрослых, если соблюдение диеты и физические упражнения не обеспечивают адекватного контроля гликемии:

- как монотерапия в случае непереносимости метформина;

- в комбинации с другими гипогликемизирующими лекарственными средствами.

Относительно результатов исследования комбинированной терапии, в частности контроля гликемии и сердечно-сосудистых осложнений, см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакологические свойства".

Сердечная недостаточность

ДЖАРДИНС показан взрослым пациентам для лечения симптоматической хронической сердечной недостаточности.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики

Эмпаглифлозин может усиливать мочегонный эффект тиазидных и петлевых диуретиков и может увеличить риск обезвоживания и гипотонии (см. раздел "Особенности применения").

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, могут увеличить риск гипогликемии. Для снижения риска гипогликемии может быть рекомендовано снижение дозы инсулина или стимулятора секреции инсулина при применении в комбинации с эмпаглифлозином (см. разделы "способ применения и дозы" и "побочные реакции").

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на эмпаглифлозин

Данные in vitro указывают на то, что основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация уридин-5'-дифосфоглюкуроносилтрансферазами UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Эмпаглифлозин является субстратом транспортеров поглощения у человека OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, но не OAT1 и OCT2. Эмпаглифлозин транспортируется с участием Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Сопутствующее применение эмпаглифлозина с пробенецидом, ингибитором ферментов уридин - дифосфоглюкуроносилтрансферазы (UGT) и OAT3, привело к повышению пика концентрации эмпаглифлозина в плазме крови на 26 % и увеличение AUC на 53 %. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Влияние индукции UGT ( в том числе индукции рифампицином или фенитоином) на эмпаглифлозин не изучалось. Сопутствующее лечение с известными индукторами ферментов UGT не рекомендуется из-за потенциального риска уменьшения эффективности. Если индуктор ферментов UGT должен быть одновременно введен, мониторинг гликемического контроля для оценки реакции на ДЖАРДИНС является целесообразным.

Исследование взаимодействия с гемфиброзилом, ингибитором транспортеров OAT3 и OATP1B1/1B3 in vitro, показало, что после сопутствующего применения Cmax эмпаглифлозина повышалась на 15%, а AUC уменьшалась на 59%. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Ингибирование транспортеров OATP1B1/1B3 при одновременном применении с рифампицином обусловило повышение на Cmax 75% на уменьшение AUC эмпаглифлозина на 35%. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Влияние эмпаглифлозина при одновременном применении с верапамилом, ингибитором P-gp, и отдельно был подобным. Это указывает на то, что ингибирование P-gp не имеет клинически значимого влияния на эмпаглифлозин.

Исследования взаимодействия, проведенные с участием здоровых добровольцев, указывают на то, что на фармакокинетику эмпаглифлозина не влияет сопутствующее введение метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, варфарина, верапамила, рамиприла, симвастатина, торасемида и гидрохлоротиазида.

Влияние эмпаглифлозина на другие лекарственные средства

Эмпаглифлозин может увеличивать выведение лития почками и снижать уровень лития в крови. После начала приема эмпаглифлозина и изменения дозы следует чаще контролировать концентрацию лития в сыворотке крови. Пациент должен быть направлен к врачу, который назначил препараты лития, для контроля концентрации лития в сыворотке крови.

По данным исследований in vitro, эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоформы CYP450. Эмпаглифлозин не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2B7. Межбольничные взаимодействия с участием основных изоформ CYP450 или UGT с эмпаглифлозином и сопутствующе введенными субстратами этих ферментов считаются маловероятными.

Эмпаглифлозин не ингибирует P-gp в терапевтических дозах. По данным исследований in vitro, маловероятно, что эмпаглифлозин вызовет взаимодействие с действующими веществами, которые являются субстратами P-gp. Одновременное применение дигоксина, субстрата P-gp, и эмпаглифлозина обусловило до 6 % увеличение AUC и 14 % увеличение Cmax дигоксина. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Эмпаглифлозин не ингибирует транспортеры поглощения у человека, такие как OAT3, OATP1B1 и OATP1B3 in vitro в клинически значимых концентрациях, то есть межбольничное взаимодействие с субстратами этих транспортеров поглощения считается маловероятным.

Исследования взаимодействия, проведенные с участием здоровых добровольцев, указывают на то, что эмпаглифлозин не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, симвастатина, варфарина, рамиприла, дигоксина, диуретиков и пероральных контрацептивов.

Кетоацидоз

У пациентов с диабетом, которые применили ингибиторы НЗКТГ-2 (включая эмпаглифлозин), сообщалось о редких случаях кетоацидоза, в частности о случаях с угрозой для жизни и летальные случаи. В нескольких случаях кетоацидоз проявлялся атипично, с лишь умеренным увеличением уровня глюкозы в крови (ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл)). Неизвестно, влияет ли повышение дозы эмпаглифлозина на вероятность возникновения кетоацитоза.

Необходимо учитывать риск кетоацитоза в случае таких неспецифических симптомов, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, чрезмерная жажда, затруднение дыхания, спутанность сознания, необычная усталость или сонливость. При возникновении этих симптомов пациентов нужно немедленно проверить по развитию кетоацидоза независимо от уровня глюкозы в крови.

Если у пациента подозревается или диагностирован кетоацидоз, следует немедленно прекратить применение эмпаглифлозина.

В случае госпитализации пациента для значительных хирургических процедур или в случае возникновения серьезных острых болезней лечение нужно прервать. У этих пациентов рекомендуется мониторинг кетонов. Измерение уровня кетонов в моче является приоритетным чем определение их в крови. Лечение эмпаглифлозином можно возобновить, когда уровень кетонов нормализуется и состояние пациента стабилизируется.

Перед началом применения эмпаглифлозина в анамнезе пациента следует рассмотреть факторы, которые могут свидетельствовать о склонности к кетоацидозу.

Высокий риск кетоацидоза могут иметь пациенты с низкой функцией β-клеток (например, в случае сахарного диабета 2 типа с низким уровнем С-пептида, латентного аутоиммунного диабета у взрослых или панкреатита в анамнезе); пациенты с состояниями, которые приводят к ограничению приема пищи или сильного обезвоживания; пациенты, для которых дозу инсулина снижают, и пациенты с повышенной потребностью в инсулине в связи с острой болезнью, хирургическим вмешательством или злоупотреблением алкоголем. Этим пациентам ингибиторы НЗКТГ-2 следует применять с осторожностью.

Возобновление терапии ингибиторами НЗКТГ-2 для пациентов с кетоацитодом, который наблюдался ранее во время лечения ингибиторами НЗКТГ-2 не рекомендуется, если точно не установлен и не устранен другой фактор, провоцирующий кетоацидоз.

ДЖАРДИНС не следует применять для лечения пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. Данные из программы клинического исследования у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа показали увеличение частоты кетоацидоза в случае применения эмпаглифлозина в дозах 10 мг и 25 мг в качестве дополнения к инсулину по сравнению с плацебо.

Почечная недостаточность

По показаниям сахарный диабет 2 типа для пациентов с рШКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м2 или КК ниже 60 мл/мин дневная доза эмпаглифлозина должна составлять 10 мг (см. раздел "Способ применения и дозы"). Эмпаглифлозин не рекомендуется, если рШКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м2 или КК ниже 30 мл/мин.

По показаниям сердечная недостаточность, препарат ДЖАРДИНС не рекомендован пациентам с рШКФ ниже 20 мл/мин/1,73 м2.

Эмпаглифлозин не следует применять пациентам с ТСХНН (терминальной стадией хронической почечной недостаточности) или пациентам на диализе. Недостаточно данных для подтверждения применения таким пациентам (см. разделы "Способ применения и дозы", "Фармакокинетика" и "Фармакодинамика").

Мониторинг функций почек

Рекомендуется провести оценку функций почек следующим образом:

- до начала применения эмпаглифлозина и периодически во время лечения, то есть по крайней мере 1 раз в год (см. разделы "Способ применения и дозы", "Побочные реакции", "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика");

- до начала применения любого сопутствующего лекарственного средства, которое может иметь неблагоприятное влияние на функции почек.

Применение пациентам с риском уменьшения объема межклеточной жидкости

Учитывая механизм действия ингибиторов НЗКТГ-2, осмотический диурез, сопровождающий глюкозурию, может привести к незначительному снижению артериального давления (см. раздел "Фармакодинамика"). Препарат следует применять с осторожностью пациентам, для которых снижение артериального давления, обусловленное эмпаглифлозином, может представлять опасность, например пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, пациентам, которые применяют антигипертензивные лекарственные средства и имеют гипотонию в анамнезе, или пациентам в возрасте от 75 лет.

В случае развития состояний, которые могут привести к потере жидкости (таких как желудочно-кишечные заболевания), пациентам, получающим эмпаглифлозин, рекомендуется тщательный мониторинг степени уменьшения объема межклеточной жидкости (например физический осмотр, измерение артериального давления, лабораторные тесты, включая уровень гематокрита) и применение электролитов. Следует рассмотреть необходимость временного прекращения лечения эмпаглифлозином до устранения потери жидкости.

Пациенты пожилого возраста

Влияние эмпаглифлозина на выведение глюкозы с мочой связано с осмотическим диурезом, что может повлиять на состояние гидратации. Пациенты в возрасте от 75 лет имеют повышенный риск уменьшения объема межклеточной жидкости. Большинство таких пациентов, получавших эмпаглифлозин, имели побочные реакции, связанные с уменьшением объема межклеточной жидкости, по сравнению с пациентами группы плацебо (см. раздел "Побочные реакции"). Поэтому необходимо специальное внимание к объему межклеточной жидкости в случае одновременного применения лекарственных средств, которые могут привести к его уменьшению (например диуретиков, АПФ-ингибиторов).

Осложненные инфекции мочевыводящих путей

Были выявлены случаи осложнений в виде инфекций мочеполовых путей, включая пиелонефрит и уросепсис, у пациентов, получавших лечение эмпаглифлозином (см. раздел "Побочные реакции"). Следует рассмотреть необходимость временного прекращения лечения эмпаглифлозином пациентов с осложненными инфекциями мочевыводящих путей.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

Были выявлены случаи некротизирующего фасциита промежности (также известной как гангрена Фурнье) у женщин и мужчин с сахарным диабетом, принимавших ингибиторы НЗКГТ-2. Гангрена Фурнье-это редкая, но серьезная и потенциально опасная для жизни инфекция, которая требует неотложного хирургического вмешательства и назначения антибиотиков.

Пациентов следует сообщать о необходимости срочно обратиться к врачу, если у них возникают такие симптомы, как боль, чувствительность, эритема или отек в области половых органов или промежности, сопровождающиеся лихорадкой или недомоганием. Следует отметить, что урогенитальная инфекция или абсцесс промежности может предшествовать некротическому фасцииту. В случае подозрения на гангрену Фурнье препарат ДЖАРДИНС следует отменить и быстро начать лечение (включая назначение антибиотиков и хирургическую обработку пораженной зоны).

Ампутация нижних конечностей

В исследовании с другим ингибитором НЗКТГ-2 наблюдалось увеличение случаев ампутации нижних конечностей (в первую очередь пальца ноги). Неизвестно, является ли этот эффект общим для соответствующего класса лекарственных средств. Необходимо посоветовать пациентам с сахарным диабетом проводить профилактическое лечение заболеваний стоп.

Поражение печени

Во время клинических исследований были сообщения о поражении печени при применении эмпаглифлозина. Причинно-следственная связь между эмпаглифлозином и поражением печени не установлена.

Повышенный гематокрит

Повышение гематокрита наблюдается во время лечения эмпаглифлозином (см. раздел "Побочные реакции").

Хроническая болезнь почек

Есть опыт применения эмпаглифлозина для лечения диабета 2 типа у пациентов с хронической болезнью почек (рШКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м2) как с альбуминурией так и без нее. Пациенты с альбуминурией могут получить большую пользу от лечения эмпаглифлозином.

Инфильтративная болезнь или кардиомиопатия такоцубо

Применение эмпаглифлозина пациентам с инфильтративной болезнью или с кардиомиопатией такоцубо специально не изучалось. Поэтому эффективность для таких пациентов не установлена.

Лабораторные анализы мочи

У пациентов, принимающих ДЖАРДИНС тест на глюкозу в моче будет положительным в связи с механизмом действия препарата.

Интерференция с содержанием 1,5-ангидроглюцитола (1,5-АГ)

Мониторинг гликемического контроля с содержанием 1,5-АГ не рекомендуется, поскольку измерения 1,5-АГ недостоверны при оценке гликемического контроля у пациентов, принимающих ингибиторы НЗКТГ-2. Рекомендуется использовать альтернативные методы гликемического контроля.

Лактоза

Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, общей лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать это лекарственное средство.

Натрий

Одна таблетка лекарственного средства содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть это лекарственное средство почти свободно от натрия.

Беременность

Данных по применению эмпаглифлозина беременным женщинам нет. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения препарата ДЖАРДИНС в период беременности.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли эмпаглифлозин в грудное молоко человека. Препарат ДЖАРДИНС не следует применять во время кормления грудью.

Репродуктивная функция

Исследования влияния препарата ДЖАРДИНС на фертильность человека не проводились.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат ДЖАРДИНС оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Однако пациентов следует информировать о риске гипогликемии, если ДЖАРДИНС применяют в сочетании с препаратами сульфонилмочевины и/или инсулином.

Дозировка

Сахарный диабет 2 типа

Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг эмпаглифлозина 1 раз в сутки в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с другими лекарственными средствами, применяемыми при сахарном диабете. Для пациентов, которые хорошо переносят эмпаглифлозин в дозе 10 мг 1 раз в сутки и которые имеют рШКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 и требуют более строгого гликемического контроля, дозу можно увеличить до 25 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза составляет 25 мг (см. информацию ниже и раздел "Особенности применения").

Сердечная недостаточность

Рекомендуемая доза составляет 10 мг эмпаглифлозина 1 раз в сутки.

Все показания (сахарный диабет 2 типа и / или сердечная недостаточность)

Когда эмпаглифлозин применяют в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином, следует рассмотреть возможность применения сульфонилмочевины или инсулина в низких дозах, для того чтобы уменьшить риск гипогликемии (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные реакции").

В случае пропуска дозы ее следует принять, как только пациент вспомнит, однако не следует принимать двойную дозу препарата в один и тот же день.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа гликемическая эффективность эмпаглифлозина зависит от функции почек. Для уменьшения сердечно-сосудистого риска и как дополнение к стандартному лечению, пациентам с рШКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м2 следует применять эмпаглифлозин в дозе 10 мг один раз в сутки (см. таблицу 5). Это связано с тем, что глюкозоснижающий эффект эмпаглифлозина уменьшается у пациентов с умеренной почечной недостаточностью и, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. В случае необходимости дальнейшего контроля гликемии следует рассматривать возможность дадавання других сахароснижающих средств. Рекомендации по коррекции дозы в соответствии с рШКФ или клиренса креатинина см. в таблице 5.

Таблица 5

Рекомендации по коррекции дозыa

 а См. разделы «Побочные реакции», «Особенности применения», «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика».

b Пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями

Для лечения сердечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа или без него может применяться эмпаглифлозин в дозе 10 мг и продолжаться до рШКФ 20 мл/мин/1,73 м2 или клиренса креатинина 20 мл/мин.

Эмпаглифлозин не следует применять пациентам с терминальной стадией хронической почечной недостаточности или пациентам на диализе. Недостаточно данных для подтверждения применения препарата у этих пациентов (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства. Фармакокинетика», и «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам с печеночной недостаточностью корректировка дозы не требуется. Действие эмпаглифлозина усиливается у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Опыт применения эмпаглифлозина пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью ограничен, поэтому этот препарат не рекомендуется применять этой категории пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

Кориктировка дозы, обусловленная возрастом пациента, не требуется. У пациентов в возрасте от 75 лет следует учитывать повышенный риск уменьшения объема межклеточной жидкости (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Способ применения

Таблетки можно принимать с пищей или без пищи, запивая водой, не разжевывая.

Дети.

Безопасность и эффективность применения эмпаглифлозина детям (в возрасте до 18 лет) не изучались, препарат не применяют этой категории пациентов.

Симптомы

В ходе контролируемых клинических исследований разовые дозы до 800 мг эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и несколько ежедневных доз до 100 мг эмпаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не обусловили никакой токсичности. Эмпаглифлозин увеличивал выведение глюкозы с мочой, что приводило к увеличению объема мочи. Обнаруженное увеличение объема мочи не зависело от дозы и не было клинически значимым. Опыта применения человеку доз выше 800 мг нет.

Лечение

В случае передозировки следует начать лечение в соответствии с клиническим состоянием пациента. Выведение эмпаглифлозина путем гемодиализа не изучалось.

Выведение эмпаглифлозина путем гемодиализа не изучалось.

Цукровий диабет 2 типа

Наиболее частой побочной реакцией была гипогликемия при применении с сульфонилмочевиной или инсулином.

Сердечная недостаточность

В исследованиях EMPEROR приняли участие пациенты с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса левого желудочка (N = 3 726) и сохраненной фракцией выброса (N = 5 985), которые принимали эмпаглифлозин 10 мг или плацебо. Примерно половина из этих пациентов имели сахарный диабет 2 типа. Самой частой побочной реакцией по об’днаным данным исследований EMPEROR-Reduced и EMPEROR-Preserved была гиповолемия (эмпаглифлозин 10 мг: 11,4 %, плацебо: 9,7 %).

Общий профиль безопасности лекарственного средства ДЖАРДИНС, как правило, соответствовал всем исследуемым показаниям к применению.

Побичные реакции, возникавшие у пациентов, получавших эмпаглифлозин в ходе плацебо-контролируемых исследований, представлены в таблице 6.

Побичные реакции, возникавшие у пациентов, получавших эмпаглифлозин в ходе плацебо-контролируемых исследований, представлены в таблице 6.

Побочные реакции классифицированы по системам органов (согласно MedDRA) и частоте возникновения. Частота возникновения определяется как очень частые (> 1/10), частые (> 1/100-< 1/10), нечастые (> 1/1000-< 1/100), редкие (> 1/10 000-< 1/1000) или редкие (< 1/10 000) и неизвестные (нельзя оценить на основе имеющихся данных).

Таблица 6

 Побочные реакции (по данным плацебо-контролируемых исследований)

a Дополнительную информацию см. в подразделах ниже.

* См. раздел «Особенности применения».

Описание некоторых побочных реакций

Гипогликемия

Частота гипогликемии зависела от фоновой терапии во время соответствующих исследований и была сходной в случае применения эмпаглифлозина и плацебо в качестве монотерапии, как дополнение к метформину, как дополнение к пиоглитазону с метформином или без него, как дополнение к линаглиптину и метформину, а также в случае применения комбинации эмпаглифлозина с метформином пациентам, впервые получавшим лечение, по сравнению с пациентами, которые применяли эмпаглифлозин и метформин как отдельные компоненты ранее. Повышение частоты легкой гипогликемии наблюдалось при введении эмпаглифлозина и плацебо как дополнение к метформину и сульфонилмочевины (эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 16,1%, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 11,5%, плацебо - 8, 4%) и как дополнение к базальному инсулину с метформином или без него и с препаратом сульфонилмочевины или без него (эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 19,5%, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 28,4%, плацебо - 20,6% во время первых 18 недель лечения, когда дозу инсулина нельзя было скорректировать, эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 36,1%, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 36,1%, плацебо - 35,3% в ходе 78-недельного исследования), а также как дополнение к инсулину в дозированном шприце с метформином или без него (эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 39,8%, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 41,3 %, плацебо - 37,2 % во время первых 18 недель лечения, когда дозу инсулина нельзя было скорректировать, эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 51,1 %, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 57,7 %, плацебо - 58 % в ходе 52-недельного исследования).

В исследованиях EMPEROR по сердечной недостаточности подобную частоту гипогликемии отмечали при добавлении препарата к сульфонилмочевине или инсулину (эмпаглифлозин 10 мг: 6,5%, плацебо: 6,7%).

Тяжелая гипогликемия (гипогликемия, требующая лечения)

Повышение частоты тяжелой гипогликемии не наблюдалось при применении эмпаглифлозина по сравнению с плацебо в качестве монотерапии, как дополнение к метформину, как дополнение к метформину и препарата сульфонилмочевины и дополнение к пиоглитазону с метформином или без него, как дополнение к линаглиптину и метформину, а также в случае применения комбинации эмпаглифлозина с метформином пациентам, впервые получавшим лечение, по сравнению с пациентами, которые применяли эмпаглифлозин и метформин как отдельные компоненты ранее. Повышение частоты тяжелой гипогликемии наблюдалось при введении эмпаглифлозина и плацебо как дополнение к базальному инсулину с метформином или без него и с препаратом сульфонилмочевины или без него (эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 0%, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 1,3%, плацебо - 0% во время первых 18 недель лечения, когда дозу инсулина нельзя было скорректировать; эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 0%, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 1,3%, плацебо - 0% в ходе 78-недельного исследования) и как дополнение к инсулину в дозированном шприце с метформином или без него (эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 0, 5%, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 0,5%, плацебо - 0,5% во время первых 18 недель лечения, когда дозу инсулина нельзя было скорректировать; эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 1,6%, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 0,5%, плацебо - 1,6% в ходе 52-недельного исследования).

В исследованиях EMPEROR по сердечной недостаточности наблюдалась похожая частота гипогликемии у больных сахарным диабетом при лечении эмпаглифлозином и плацебо как дополнение к сульфонилмочевины или инсулина (эмпаглифлозин 10 мг: 2,2%, плацебо: 1,9%).

Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов

Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов возникали чаще в случае применения эмпаглифлозина (эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 4,0%, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 3,9%) по сравнению с плацебо (1,0%). Эти инфекции возникали чаще у женщин, получавших эмпаглифлозин, по сравнению с таковыми в группе плацебо; у мужчин разница в частоте была менее выраженной. Инфекции половых путей были легкими или умеренными по интенсивности.

В исследованиях EMPEROR по сердечной недостаточности частота данных инфекций была более выраженной у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (эмпаглифлозин 10 мг: 2,3%, плацебо: 0,8%) чем у пациентов без сахарного диабета (эмпаглифлозин 10 мг: 1,7%, плацебо: 0,7%) при лечении эмпаглифлозином по сравнению с плацебо.

Повышенное выделение мочи

Повышенное выделение мочи (включая предварительно определенные сроки - поллакиурия, полиурия и никтурия) чаще наблюдалось у пациентов, получавших эмпаглифлозин (эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 3,5%, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 3,3%), по сравнению с пациентами группы плацебо (1,4%). Повышенное выделение мочи было в основном легким или умеренным по интенсивности. Частота случаев никтурии была похожей при приеме плацебо и эмпаглифлозина (<1%).

В исследованиях EMPEROR по сердечной недостаточности усиленное мочеиспускание наблюдалось с подобной частотой у пациентов, получавших эмпаглифлозин и плацебо (эмпаглифлозин 10 мг: 0,9%, плацебо: 0,5%).

Инфекции мочевыводящих путей

Общая частота инфекций мочевыводящих путей, о которых сообщалось как о нежелательных явлениях, была сходной у пациентов, получавших эмпаглифлозин в дозе 25 мг и плацебо (7,0% и 7,2%), и выше при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг (8,8%). По сравнению с плацебо, инфекции мочевыводящих путей чаще возникали при применении эмпаглифлозина у пациентов с хроническими или рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Интенсивность (легкая, умеренная, тяжелая) инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов, получавших эмпаглифлозин и плацебо. Инфекции мочевыводящих путей возникали чаще у женщин, получавших эмпаглифлозин, по сравнению с плацебо; у мужчин разницы не было.

Уменьшение объема межклеточной жидкости

Общая частота уменьшения объема межклеточной жидкости (включая предварительно определенные сроки - снижение артериального давления (амбулаторно), снижение систолического артериального давления, обезвоживание, артериальная гипотензия, гиповолемия, ортостатическая гипотония и обморок) была сходной у пациентов, получавших эмпаглифлозин (эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 0,6%, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 0,4%) и плацебо (0,3%). Частота случаев уменьшения объема межклеточной жидкости была повышенной у пациентов в возрасте от 75 лет, получавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг (2,3%) или эмпаглифлозин в дозе 25 мг (4,3%), по сравнению с плацебо (2,1%).

Повышение уровня креатинина в крови / снижение скорости клубочковой фильтрации

Общая частота повышения уровня креатинина в крови и снижение скорости клубочковой фильтрации была сходной в случае применения эмпаглифлозина и плацебо (повышение уровня креатинина в крови: эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 0,6 %, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 0,1 %, плацебо - 0,5 %; снижение скорости клубочковой фильтрации: эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 0,1 %, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 0 %, плацебо - 0,3 %).

Как правило, у пациентов, получавших эмпаглифлозин, при длительном лечении начальное повышение уровня креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации были временными или обратимыми после прекращения терапии.

В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME у пациентов, принимавших эмпаглифлозин, наблюдалось начальное снижение рШКФ (среднее значение - 3 мл/мин/1,73 м2). После этого рШКФ оставалась стабильной в течение непрерывного лечения. Средняя рШКФ возвращалась к исходным значениям после прекращения лечения, что свидетельствует о том, что тяжелые нарушения гемодинамики могут играть определенную роль в этих изменениях функции почек.

Повышение уровня липидов в сыворотке крови

Средний процент увеличения от исходного уровня для эмпаглифлозина на 10 мг и 25 мг по сравнению с плацебо соответственно составил 4,9%, общего холестерина 5,7% против 3,5%; ЛПВП - холестерина 3,3% и 3,6% против 0,4%; ЛПНП - холестерин 9,5% и 10,0% против 7,5%, триглицериды 9,2% против 10,5%.

Увеличение гемокрита

Средние изменения гемокрита от исходного уровня составляли 3,4% и 3,6% для эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг по сравнению с 0,1% для плацебо. В исследовании EMPA-REG OUTCOME показатели гемокрита вернулись к исходным значениям через 30 дней после прекращения лечения.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Работники учреждений здравоохранения обязаны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в перфорированном блистере; по 1 или 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия / Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG, Germany

или

Роттендорф Фарма ГмбХ, Германия/Rottendorf Pharma GmbH, Germany.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Бингер Штрассе 173, 55216, Ингельхайм на Рейне, Германия/ Binger Strasse 173, 55216, Ingelheim am Rhein, Germany

или

Остенфельдер Штрассе 51-61, 59320 Эннигерлох, Германия/ Ostenfelder Strasse 51-61, 59320 Ennigerloh, Germany.