Инструкция Дустарин капсулы 0,5 мг №30

действующее вещество: дутастерид;

1 капсула содержит дутастерида 0,5 мг;  

вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол (Е 321); глицерина монокаприлокапрат (тип I); 

оболочка капсулы: желатин; глицерин; титана диоксид (Е 171); железа оксид желтый (Е 172); вода очищенная.

Капсулы мягкие.

Основные физико-химические свойства: мягкие желатиновые капсулы продолговатой формы, светло-желтого цвета, размером 7.

Средства, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Ингибиторы тестостерон-5a-редуктазы. Код АТХ G04C B02.

Фармакодинамика

Дутастерид - двойной ингибитор 5a-редуктазы, тормозит как тип 1, так и тип 2 изоферментов 5a-редуктазы, которые отвечают за превращение тестостерона в 5a-дигидротестостерон. Дигидротестостерон - это андроген, который, в первую очередь, отвечает за гиперплазию ткани предстательной железы. Максимальное уменьшение дигидротестостерона на фоне приема дутастерида зависит от дозы и наблюдается в первые 1-2 недели. После 1-й и 2-й недели применения дутастерида в суточной дозе 0,5 мг средняя концентрация дигидротестостерона уменьшается на 85 и 90% соответственно.

У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, получавших 0,5 мг дутастерида в сутки, среднее снижение уровня дигидротестостерона составило 94% через 1 год и 93% - через 2 года лечения, средний уровень тестостерона повышался на 19% через 1 и через 2 года.

Фармакокинетика

Дутастерид применять перорально в виде раствора в мягких желатиновых капсулах. После приема разовой дозы 0,5 мг пик концентрации препарата в сыворотке крови наблюдается через 1-3 часа. Абсолютная биодоступность составляет 60%. Биодоступность не зависит от приема пищи.

Дутастерид после однократного или многократного приема имеет большой объем распределения (от 300 до 500 л). Процент связывания с белками крови - более  99,5 %.

При применении в суточной дозе 0,5 мг 65 % постоянной устойчивой концентрации дутастерида в сыворотке крови достигается через 1 месяц лечения и примерно 90 % - через 3 месяца. Стабильная концентрация дутастерида примерно 40 нг/мл в сыворотке крови достигается после 6 месяцев применения в суточной дозе 0,5 мг. Как и в сыворотке крови, устойчивая концентрация дутастерида в семенной жидкости достигается через 6 месяцев. После 52 недель лечения средняя концентрация дутастерида в семенной жидкости составляет 3,4 нг/мл (в пределах 0,4-14 нг/мл). Процент распределения дутастерида из сыворотки крови в семенной жидкости - примерно 11,5%.

In vitro дутастерид метаболизируется ферментами CYP3A4 цитохрома Р450 человека до двух моногидроксильных метаболитов.

По данным спектрометрического анализа в сыворотке крови человека обнаруживается неизмененный дутастерид, 3 главных метаболита (4´-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 малых метаболита (6,4´-дигидроксидутастерид и 15-гидрокси-дутастерид).

Дутастерид интенсивно метаболизируется. После перорального приема дутастерида в дозе 0,5 мг/сут от 1 до 15,4% (в среднем 5,4%) применяемой дозы выводится с калом в виде неизмененного дутастерида. Остальные примененной дозы выводится в виде метаболитов;

В моче обнаруживаются лишь следы неизмененного дутастерида (менее 0,1% примененной дозы). Конечный период полувыведения дутастерида составляет 3-5 недель. Остатки дутастерида в сыворотке крови могут быть обнаружены через 4-6 месяцев после окончания лечения.

По данным изучения фармакокинетики и фармакодинамики, изменять дозу дутастерида согласно возрасту пациента не нужно.

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали. Однако при приеме 0,5 мг дутастерида у человека с мочой выводится менее 0,1% дозы, поэтому изменять дозу пациентам с почечной недостаточностью не нужно.

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Безопасность и клинические исследования

Сердечная недостаточность

Сообщали об исследовании применения дутастерида в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Частота возникновения сердечной недостаточности (собирательное понятие) в группе комбинированной терапии была выше, чем в любой группе монотерапии дутастеридом или тамсулозином;

В сравнительном исследовании плацебо с химиопрофилактикой дутастеридом с участием мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предварительно отрицательным результатом биопсии в отношении рака простаты и начальным уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или 

3 нг/мл и 10 нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет было установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид 0,5 мг один раз в сутки, выше по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. В ретроспективном анализе этого исследования показана высокая частота сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид и альфа-блокатор одновременно, по сравнению с субъектами, которые принимали дутастерид без альфа-блокатора, плацебо и альфа-блокатор или плацебо без альфа-блокатора. Причинной связи между применением дутастерида (отдельно или в комбинации с альфа-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было (см. раздел «Особенности применения»).

Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли

Сообщали об исследовании сравнения плацебо и дутастерида с участием мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предварительно отрицательным результатом биопсии  относительно рака простаты и начальным уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10 нг/мл у мужчин от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10 нг/мл у мужчин в возрасте от  60 лет. Субъектам была проведена игольная биопсия простаты (обязательная по первичному протоколу), данные которой были использованы для анализа дифференцировки по шкале Глисона. В исследовании было выявлено пациентов с диагнозом рак простаты. Большинство опухолей простаты (70%), выявленных с помощью биопсии в обеих группах лечения, имели высокий уровень дифференцировки (5-6 баллов по шкале Глисона).

В группе дутастерида зарегистрировано более высокую частоту (n = 29, 0,9%) низко-дифференцированного рака простаты (8-10 баллов по шкале Глисона) по сравнению с группой плацебо (n = 19, 0,6%) (р = 0,15). В течение 1-2-го года исследования количество пациентов с раком предстательной железы с дифференцировкой 8-10 баллов по шкале Глисона было одинаковым в группе дутастерида (n = 17, 0,5%) и в группе плацебо (n = 18, 0,5%). В течение 3-4-го года исследования большее количество случаев рака предстательной железы с дифференцировкой 

8-10 баллов по шкале Глисона было диагностировано в группе дутастерида (n = 12, 0,5%) по сравнению с группой плацебо (n = 1, 0,1%) (р = 0,0035). Нет данных о влиянии на риск развития рака простаты у мужчин, принимающих дутастерид более 4 лет. Процент пациентов с диагнозом рака предстательной железы с дифференцировкой 8-10 баллов по шкале Глисона сохранялся постоянным в разные периоды исследования (1-2-й годы, 3-4-й годы) в группе дутастерида (0,5% в каждый период времени), тогда как в группе плацебо процент пациентов с низкодифференцированным раком простаты (8-10 баллов по шкале Глисона) был ниже в течение 3-4-го лет, чем в течение 1-2-го лет (< 0,1% и 0,5% соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). Не было никакой разницы в частоте возникновения рака предстательной железы с дифференцировкой 7-10 баллов по шкале Глисона (р = 0,81).

Как было установлено в исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, где первичным протоколом не было предусмотрено обязательную биопсию и все диагнозы рака простаты были установлены на биопсии по показаниям, частота рака предстательной железы с дифференцировкой 8-10 баллов по шкале Глисона была 0,5% (n = 8)   в группе дутастерида, 0,7 % (n = 11) в группе тамсулозина и 0,3 % (n = 5) в группе комбинированной терапии.  

Связь между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы остается  невыясненной.

Рак грудной железы у мужчин

Два случай-контролируемые эпидемиологические исследования, одно проведено в США (n = 339 случаев рака молочной железы и n = 6780 в группе контроля), а другое в Великобритании (n = 398 случаев рака молочной железы и n = 3930 в группе контроля), не показали никакого увеличения риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Результаты первого исследования не выявили  связи с раком молочной железы (относительный риск в случае применения ³ 1 года до установления диагноза рака молочной железы  по сравнению с применением < 1 года: 0,70: 95% ДИ 0,34, 1,45). Во втором исследовании относительный риск рака молочной железы, связанный с применением ингибиторов 5α-редуктазы, по сравнению с таковым при отсутствии применения составил 1,08: 95% ДИ 0,62, 1,87.

Причинная связь между возникновением рака молочной железы у мужчин и длительным применением дутастерида не установлена.

Лечение симптомов средней и тяжелой степени доброкачественной гиперплазии предстательной железы; уменьшение риска возникновения острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с симптомами средней и тяжелой степени доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Дутастерид противопоказан больным с повышенной чувствительностью к дутастериду, другим ингибиторам 5a-редуктазы или к другим компонентам препарата.

Дутастерид не применять для лечения женщин и детей (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью», «Дети»);

Дутастерид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Информацию о снижении уровней PSA (Простат-специфический антиген) в сыворотке крови во время лечения дутастеридом, а также информацию по выявлению рака простаты см. в разделе «Особенности применения».

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастерида

Применение вместе с ингибиторами CYP3A4 и/или P-гликопротеина 

Дутастерид преимущественно выводится путем метаболизма. Исследования in vitro показывают, что катализаторами метаболизма являются CYP3A4 и CYP3A5. Официальных исследований взаимодействия с активными ингибиторами CYP3A4 не проводили. Однако в популяционном исследовании фармакокинетики концентрации дутастерида в сыворотке крови были в среднем в 1,6-1,8 раза выше у небольшого количества тех пациентов, которые одновременно лечились верапамилом или дилтиаземом (умеренные ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы P-гликопротеина), чем у других пациентов;

При длительном применении комбинации дутастериду с лекарственными средствами, которые являются сильнодействующими ингибиторами фермента CYP3A4 (например, ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, кетоконазол, которые вводили перорально), концентрация дутастериду в сыворотке крови может повышаться. Дальнейшее ингибирование 5α-редуктазы при увеличении продолжительности действия дутастерида маловероятно. Но возможно уменьшение частоты введения доз дутастерида в случае развития побочных эффектов. Следует отметить, что в случае угнетения активности фермента долгий период полувыведения может стать еще длиннее и сопутствующая терапия может в таком случае длиться более 6 месяцев до того, как будет достигнута новая равновесная концентрация;

Применение 12 г холестирамина через 1 час после применения однократной дозы 5 мг дутастерида не влияло на фармакокинетику дутастерида.

Влияние дутастерида на фармакокинетику других лекарственных средств

Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это указывает на то, что дутастерид не ингибирует/не индуцирует активность фермента CYP2C9 или Р-гликопротеина-переносчика. Данные исследований взаимодействия in vitro указывают на то, что дутастерид не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4.

В небольшом исследовании (N = 24) продолжительностью две недели с участием здоровых мужчин дутастерид (0,5 мг в сутки) не влиял на фармакокинетику тамсулозина или теразозина. В этом исследовании также не было выявлено признаков фармакодинамического взаимодействия.

Комбинированную терапию можно назначать после тщательной оценки пользы/риска в связи с потенциальным повышением риска побочных реакций (включая сердечную недостаточность) и после рассмотрения альтернативных вариантов терапии, включая монотерапию (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Было установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности (собирательный термин для всех сообщений, преимущественно первичной сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у пациентов, которые лечились комбинацией дутастериду с альфа-блокатором, главным образом тамсулозином, по сравнению с пациентами, которые не получали такой комбинации. По данным исследований частота сердечной недостаточности была низкой (≤ 1 %) и вариабельной в пределах этих исследований. Диспропорции в частоте возникновения сердечно-сосудистых побочных явлений нет ни в одном из исследований. Причинной связи между применением дутастерида (отдельно или в комбинации с альфа-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было.

Влияние на простатспецифический антиген (PSA)

Концентрация простатспецифического антигена (PSA) является важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы.

Дустарин® способен снижать уровень сывороточного PSA у пациентов в среднем примерно на 50% через 6 месяцев лечения;

Пациенты, принимающие Дустарин®, должны иметь новый начальный уровень PSA, установленный через 6 месяцев после лечения этим препаратом. Впоследствии этот уровень рекомендуется проверять регулярно.  Любое подтвержденное увеличение уровня PSA от самого низкого уровня во время применения препарата может быть свидетельством наличия рака предстательной железы или несоблюдения режима лечения Дустарином® и требует тщательного изучения, даже если показатели PSA находятся в пределах нормы для мужчин, которые не лечились ингибиторами 5a-редуктазы. При интерпретации показателей PSA у больных, которые лечатся Дустарином®, следует учитывать предыдущие показатели PSA для сравнения;

Применение препарата не влияет на использование уровня PSA для диагностики рака предстательной железы после установления его нового начального уровня;

Общий уровень сывороточного PSA возвращается к исходному уровню в течение 6 месяцев после прекращения лечения.

Соотношение свободного PSA и общего уровня PSA остается постоянным даже во время лечения Дустарином®. Поэтому если для пациента, принимающего Дустарин®, врач решит использовать как определение рака предстательной железы процент свободного PSA, корректировку его значения проводить не нужно.

Перед началом курса лечения дутастеридом и периодически во время лечения нужно проводить пальцевое ректальное обследование пациента, а также использовать другие методы выявления рака предстательной железы.

Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации по Глисону (низко-дифференцированные)

Сообщалось об исследовании с участием мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими отрицательными результатами биопсии относительно рака предстательной железы и начальным уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл. У 1517 был диагностирован рак предстательной железы. Частота случаев рака предстательной железы (8-10 по шкале Глисона) в группе больных, которые лечились дутастеридом (n = 29,09%), была выше по сравнению с группой, получавшей плацебо (n = 19,06%). Увеличение частоты случаев рака предстательной железы по шкале Глисона 5-6 и 7-10 не наблюдалось. Причинной взаимосвязи между применением дутастерида и высокими стадиями рака предстательной железы установлено не было. Клиническое значение числовой диспропорции неизвестно. Мужчины, которые лечатся Дустарином®, должны регулярно проверяться в связи с риском рака предстательной железы, включая определение PSA.

Рак грудной железы

Сообщали о редких случаях рака молочной железы у мужчин во время клинических исследований и в постмаркетинговый период. При этом эпидемиологические исследования указывают на отсутствие повышения риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Пациенты должны немедленно сообщать о любых изменениях в ткани грудной железы, например выделения из соска или припухлость;

Негерметичные капсулы

Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами. Если жидкость из капсулы попала на кожу, ее следует немедленно смыть водой с мылом.

Печеночная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали. Из-за активного метаболизма дутастерида и 3-5-недельного периода его полувыведения лечение дутастеридом пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания», «Способ применения и дозы»).

Учитывая фармакокинетические и фармакодинамические свойства дутастерид не влияет на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

Дутастерид противопоказан для лечения женщин.

Период беременности. Как и другие ингибиторы 5α-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона в дигидро-тестостерон, что может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола. Незначительное количество дутастерида было обнаружено в эякуляте субъектов, принимавших 0,5 мг дутастерида в сутки. Неизвестно, влияет ли дутастерид, попавший в организм женщины с семьей мужчины, который лечится дутастеридом, на плод мужского пола (этот риск является самым высоким в течение первых 16 недель беременности);

Как и в случае применения других ингибиторов 5α-редуктазы, рекомендуется пользоваться презервативами, если партнерша пациента беременна или потенциально может забеременеть, с целью предотвращения попадания семени в организм женщины.

Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли дутастерид в грудное молоко;

Фертильность. Сообщали о случаях влияния дутастерида на характеристики эякулята (уменьшение количества сперматозоидов, объема эякулята и подвижности сперматозоидов) у здоровых мужчин. Не исключен риск снижения мужской фертильности.

Лекарственное средство Дустарин® можно назначать в качестве монотерапии или в комбинации с альфа-блокатором тамсулозином (0,4 мг).

Взрослые мужчины (включая пациентов пожилого возраста)

Рекомендуемой дозой Дустарина® является 1 капсула (0,5 мг) в сутки перорально. Капсулу следует глотать целиком, не открывать и не разжевывать, поскольку при контакте с содержимым капсулы возможно раздражение слизистой оболочки рта и глотки.

Лекарственное средство Дустарин® можно принимать независимо от приема пищи.

Несмотря на то, что облегчение от приема препарата может наблюдаться на ранней стадии, для объективной оценки эффективности действия препарата лечение следует продолжать не менее 6 месяцев.

Почечная недостаточность

Фармакокинетику дутастерида у пациентов с почечной недостаточностью не изучали, поэтому следует с осторожностью назначать больным с тяжелой почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику дутастерида у пациентов с печеночной недостаточностью не изучали, поэтому с осторожностью следует применять при легкой и умеренной печеночной недостаточности;

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью препарат противопоказан.

Дети

Противопоказано применение.

Применение разовых доз дутастерида до 40 мг/сут (в 80 раз выше терапевтических) в течение 7 дней не вызывало беспокойства с точки зрения безопасности их применения. Применение дутастерида в дозе 5 мг/сут в течение 6 месяцев не приводило к появлению дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозах 0,5 мг/сут;

Специфического антидота нет, поэтому в случае вероятной передозировки необходимо проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

Монотерапия Дустарином® монотерапия

Имеется информация, что примерно у 19 % из 2167 пациентов, принимавших дутастерид в двухлетних исследованиях, в течение первого года лечения возникли побочные реакции. Большинство нежелательных явлений, которые наблюдались, были легкой или умеренной тяжести и поражали репродуктивную систему. В течение следующих двух лет в открытых расширенных исследованиях не было выявлено никаких изменений в профиле побочных явлений.

В следующей таблице приведены нежелательные реакции, выявленные в течение клинических испытаний и в период послерегистрационного применения. Приведенные нежелательные явления, выявленные в течение клинических испытаний, которые, по мнению исследователей, были связаны с приемом лекарств (с частотой более или равной 1 %), с большей частотой наблюдались у пациентов, принимавших дутастерид, по сравнению с плацебо в течение первого года лечения. Нежелательные явления, зафиксированные в период послерегистрационного применения, были обнаружены в спонтанных послерегистрационных отчетах, поэтому настоящая их частота неизвестна.

Классификация частоты: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от 1/1000 до 1/100), редко (от 1/10000 до 1/1000)), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным);

* Указанные нежелательные явления со стороны половой системы, связанные с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Приведенные побочные реакции могут продолжаться и после прекращения лечения. Роль дутастерида в этой устойчивости неизвестна;

^ Включает уменьшение объема спермы;

+ Включает чувствительность и увеличение груди.            

Дустарин® в комбинации с альфа-блокатором тамсулозином 

Данные 4-летнего исследования, в котором сравнивался прием дутастерида 0,5 мг (n = 1 623) и тамсулозина 0,4 мг (n = 1611) один раз в сутки отдельно и в комбинации (n = 1610), показали, что частота побочных явлений, вызванных приемом препаратов, в течение первого, второго, второго, третьего и четвертого года лечения соответственно составляла 22 %, 6 %, 4 % и 2 % для комбинированной терапии дутастеридом/тамсулозином, 15 %, 6 %, 3 % и 2 % для монотерапии дутастеридом, а также 13 %, 5 %, 2 % и 2 % для монотерапии тамсулозином. Большая частота возникновения побочных реакций в группе комбинированной терапии в течение первого года лечения была обусловлена более высокой частотой нарушений репродуктивной системы, в частности нарушений эякуляции, наблюдавшихся в этой группе.

В течение первого года лечения в исследовании указанные ниже побочные реакции, которые, по мнению исследователей, связанные с приемом препаратов, были зарегистрированы с частотой, большей или равной 1 %; частота возникновения этих реакций в течение четырех лет лечения приведена в таблице ниже:

a Комбинация: дутастерид 0,5 мг один раз в сутки плюс тамсулозин 0,4 мг один раз в сутки.

b Общий термин «Сердечная недостаточность» включает застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, левожелудочковую недостаточность, острую сердечную недостаточность, кардиогенный шок, острую левожелудочковую недостаточность, правожелудочковую недостаточность, острую правожелудочковую недостаточность, желудочковую недостаточность, сердечно-легочную недостаточность, застойную кардиомиопатию.

c Приведенные побочные реакции со стороны половой системы связаны с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Приведенные побочные реакции могут продолжаться после прекращения лечения. Роль дутастерида в этой устойчивости неизвестна;

d Включает чувствительность и увеличение груди.

^ Включает уменьшение объема спермы.

Другие данные

Исследование выявило более высокую частоту рака простаты с оценкой по шкале Глисона 8-10 у мужчин, принимавших дутастерид, по сравнению с плацебо. Неизвестно, повлияли ли на результаты этого исследования уменьшение объема простаты или другие факторы, связанные с приемом дутастерида.

Во время клинических испытаний и в течение послерегистрационного периода сообщали о случаях выявления рака груди у мужчин (см. раздел «Особенности применения»).

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистере; по 3 блистера в пачке.

По рецепту.

АО «КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД» (производство из продукции in bulk   «ГАП СА», Греция).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

04073, Украина, г. Киев, ул. Копыловская, 38.