Дроспифем 20 таблетки покрытые пленочной оболочкой 3,02 мг блистер №28

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ДРОСПИФЕМ 20

Состав:

действующие вещества: этинилэстрадиол, дроспиренон;

1 активная таблетка розового цвета содержит 0,02 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона;

1 таблетка белого плацебо не содержит активных веществ;

другие составляющие:

1 активная таблетка содержит моногидрат лактозы, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, магния стеарат, Opadry 10A240000 розовый (гипромелоза, тальк, титана диоксид (E171), полисорбат 80, железа оксид красный).

1 таблетка плацебо содержит моногидрат лактозы, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, магния стеарат, Opadry 31F58914 белый (гипромелоза, лактозы моногидрат, титана диоксид (E171), макрогол 4000,) натрия.

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Основные физико-химические свойства:

активные таблетки: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета без дефектов покрытия;

таблетки плацебо: круглые таблетки с двусторонним тиснением в виде овала, покрытые пленочной оболочкой белого цвета без дефектов покрытия.

Фармакотерапевтическая группа.

Гормональные контрацептивы для системного использования. Гестагены и эстрогены в фиксированных комбинациях.

Код ATX G03A А12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дроспифем 20 – комбинированный пероральный контрацептив, содержащий этинилэстрадиол и дроспиренон. В терапевтических дозах дроспиренон проявляет антиандрогенные и умеренные антиминералокортикоидные свойства. Он не обладает эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью. Следовательно, дроспиренон имеет схожий фармакологический профиль с естественным прогестероном.

Противозачаточное действие препарата базируется на взаимодействии различных факторов, важнейшими из которых являются угнетение овуляции и изменение цервикальной секреции.

Фармакокинетика.

Дроспиренон

Всасывание. При пероральном приеме дроспиренон быстро и почти полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке крови – 38 нг/мл – достигается примерно через 1-2 часа после однократного приема. Биодоступность составляет 76-85%. Одновременное употребление пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Деление. После перорального приема сывороточная концентрация дроспиренона снижается со средним конечным периодом полувыведения около 31 часов. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином, при этом не соединяясь с глобулином, связывающим половые стероиды (ГССС), и кортико-связывающим глобулином (КСО). Только 3-5% его общего количества в сыворотке находятся в свободном состоянии. Вызванное этинилэстрадиолом повышение ГСС не влияет на связывание дроспиренона с протеинами сыворотки крови. Средний объем распределения дроспиренона составляет 3,7±1,2 л/кг.

Метаболизм. Дроспиренон в значительной степени метаболизируется после перорального применения. Главными метаболитами в плазме являются кислотные формы дроспиренона и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, которые образуются путем гидратации с последующим сульфатированием. Дроспиренон также является объектом окислительного метаболизма катализируемого CYP3А4. In vitro дроспиренон может слабо или умеренно ингибировать ферменты цитохрома Р450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Вывод. Скорость метаболического клиренса дроспиренона из сыворотки крови составляет около 1,5±0,2 мл/мин/кг. Дроспиренон выделяется в неизмененной форме только в очень незначительном количестве. Метаболиты выделяются с мочой и калом в соотношении от 1,2 до 1,4; период полувыведения метаболитов составляет около 40 часов.

Состояние равновесия. В течение цикла применения максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке крови (приблизительно 70 нг/мл) достигается после 8 дней приема. Уровни дроспиренона в крови увеличивались в 3 раза вследствие соотношения терминального периода полувыведения и интервала дозирования.

Отдельные категории пациенток:

- с нарушением функции почек: равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке у женщин с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) была сравнима с этим показателем у женщин с нормальной функцией почек (клиренс креатинина более 80 мл/мин). Уровень дроспиренона в сыворотке крови был в среднем на 37% выше у женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) по сравнению с этим показателем у женщин с нормальной функцией почек. Применение дроспиренона показало хорошую переносимость во всех группах пациенток. Показано, что прием дроспиренона не оказывает клинически значимого эффекта на концентрацию калия в сыворотке крови;

- с нарушением функции печени: в исследовании разовой дозы клиренс дроспиренона при пероральном применении снижался примерно на 50% у лиц с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени. Выявленное отклонение клиренса не привело к разнице в концентрациях калия в крови между двумя группами добровольцев. Даже при наличии сахарного диабета и сопутствующей терапии спиронолактоном (два фактора, которые могут провоцировать гиперкалиемию) не наблюдался рост концентрации калия в сыворотке крови выше верхнего предела нормы. Можно заключить, что дроспиренон хорошо переносится лицами с печеночной недостаточностью легкой или средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью).

Этинилэстрадиол

Всасывание. Этинилэстрадиол после перорального применения быстро и полностью всасывается. Максимальная сывороточная концентрация, равная 33 пкг/мл, достигается в течение 1-2 часов после однократного приема. Абсолютная биодоступность вследствие пресистемной конъюгации и метаболизма при первом прохождении через печень составляет около 60%. Одновременное употребление пищи уменьшает биодоступность этинилэстрадиола примерно у 25% испытуемых, при неизменной биодоступности у остальных.

Деление. Уровни этинилэстрадиола в сыворотке уменьшаются двухфазно, терминальная фаза с периодом полувыведения – примерно 24 часа. Этинилэстрадиол прочно, но неспецифически связывается с сывороточным альбумином (приблизительно 98,5%) и индуцирует увеличение концентрации ГСС и КСО в сыворотке крови. Воображаемый объем распределения – примерно 5 л/кг.

Метаболизм. Этинилэстрадиол в значительной степени метаболизируется в желудочно-кишечном тракте и при первом прохождении через печень. Главным образом, это происходит путем гидроксилирования ароматического кольца с образованием широкого спектра гидроксилированных и метилированных метаболитов, которые присутствуют в свободном состоянии и как конъюгаты с глюкуронидами и сульфатами. Метаболический клиренс этинилэстрадиола составляет около 5 мл/мин/кг.

In vitro этинилэстрадиол является обратным ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.

Вывод. Этинилэстрадиол практически не выводится в неизмененной форме. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет около 1 суток.

Состояние равновесия. Состояние равновесия достигается во второй половине цикла приема, когда сывороточный уровень этинилэстрадиола увеличивается в 2-2,3 раза.

Клинические свойства.

Показания.

Пероральная контрацепция.

Противопоказания.

Комбинированные пероральные контрацептивы (КПК) не следует применять при наличии хотя бы одного из нижеперечисленных состояний. В случае если любое из этих состояний возникает впервые при применении КПК, прием препарата следует немедленно прекратить.

· наличие или риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ):

o венозная тромбоэмболия в настоящее время, в частности вследствие терапии антикоагулянтами, или в анамнезе (например тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии (ТЕЛА));

o наследственная или приобретенная склонность к венозной тромбоэмболии, в частности резистентность к активированному протеину С (в том числе мутация фактора V Лейдена), дефицит антитромбина-III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;

o

большие оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»);

o

высокий риск венозной тромбоэмболии из-за наличия многочисленных факторов риска (см. раздел «Особенности применения»).

· наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЕ):

o наличие артериальной тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (например инфаркт миокарда) или наличие продромальных симптомов (например стенокардия);

o нарушение мозгового кровообращения в настоящее время или в анамнезе, наличие продромальных симптомов (например, транзиторная ишемическая атака (TIA));

o наследственная или приобретенная склонность к артериальной тромбоэмболии, в частности гипергомоцистеинемия и антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипинам, волчаночный антикоагулянт);

o мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;

o

высокий риск артериальной тромбоэмболии из-за наличия многочисленных факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или из-за одного серьезного фактора риска, такого как:

- сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;

- тяжелая артериальная гипертензия;

- тяжелая дислипопротеинемия.

· наличие тяжелого заболевания печени в настоящее время или в анамнезе, пока показатели функции печени не вернулись в пределы нормы.

· почечная недостаточность тяжелой степени или острая почечная недостаточность.

· наличие опухолей печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественных или злокачественных).

· известные или подозреваемые злокачественные опухоли (например, половых органов или молочных желез), зависимые от половых гормонов.

· Вагинальное кровотечение невыясненной этиологии.

· Повышенная чувствительность к действующим веществам или к компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Взаимодействие пероральных контрацептивов и других лекарственных средств может приводить к прорывным кровотечениям и/или потере эффективности контрацептива.

Печеночный метаболизм. Может наблюдаться взаимодействие с лекарственными препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты (например с фенитоином, барбитуратами, примидоном, карбамазепином, рифампицином, а также с оксикарбазепином, топираматом, фельбаматом, ритонавиром, гризеофульвином и лекарственными средствами; это может вызвать повышение клиренса половых гормонов. Максимальная ферментативная индукция обычно не проявляется в течение 2–3 недель, но может затем сохраняться, по крайней мере, в течение 4 недель после прекращения медикаментозной терапии.

Для женщин, длительно применяющих препараты, влияющие на ферменты печени, необходимо рассмотреть возможность применения других методов контрацепции.

Энтерогепатическая циркуляция. Вероятно, что энтерогепатическая циркуляция эстрогенов будет снижаться при применении определенных антибиотиков, которые могут снижать концентрацию этинилэстрадиола (например, антибиотиков пенициллинового и тетрациклинового ряда).

При лечении каким-либо из препаратов приведенных выше классов женщина должна временно использовать барьерный метод дополнительно к приему КПК или выбрать другой метод контрацепции.

При лечении препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты, барьерный метод следует использовать в течение всего периода лечения подходящим препаратом и еще в течение 28 дней после прекращения его приема.

При лечении антибиотиком (кроме рифампицина и гризеофульвина) барьерный метод следует использовать еще в течение 7 дней после прекращения его применения.

Если сопутствующая терапия длится дольше срока применения активных таблеток в упаковке, таблетки плацебо необходимо выбросить и сразу начать прием активных таблеток из следующей упаковки.

Основные метаболиты дроспиренона в плазме крови образуются без участия системы цитохрома Р450. Таким образом, маловероятно, что ингибиторы этой энзимной системы влияют на метаболизм дроспиренона.

Воздействие на другие лекарственные средства. Пероральные контрацептивы могут оказывать влияние на метаболизм других препаратов. Они могут изменять концентрацию действующих веществ в плазме и тканях: повышать (как например циклоспорин) и снижать (как, например, ламотриджин).

По данным известных исследований ингибирования in vitro и взаимодействия in vivo, проведенных при участии женщин-добровольцев, принимавших омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве индикаторов-субстратов, влияние дроспиренона в дозе 3 мг на метаболизм других лекарственных средств маловероятно.

Остальные формы взаимодействия.

У пациенток с почечной недостаточностью одновременное применение дроспиренона и ингибиторов АПФ или нестероидных противовоспалительных средств не оказывает существенного влияния на уровень калия в сыворотке крови. В этом случае необходимо исследование уровня калия в сыворотке крови в течение первого цикла приема препарата (см. также раздел «Особенности применения»).

Лабораторные анализы

Применение КПК может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, таких как биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, концентрацию в плазме транспортных белков, таких как глобулин, связывающий кортикостероиды, на концентрацию в плазме фракций липидов/лип , на показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза Обычно такие изменения находятся в пределах нормальных значений. Дроспиренон увеличивает активность ренина и альдостерона в плазме крови, что индуцируется его умеренной антиминералокортикоидной активностью.

Особенности применения.

При наличии любого из указанных ниже состояний/факторов риска следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу от применения КПК в каждом отдельном случае. При обострении, усилении или возникновении какого-либо из указанных ниже состояний или факторов риска рекомендуется обратиться к врачу, который может принять решение о прекращении приема препарата.

В случае подозреваемого или подтвержденного ВТЭ или ATE следует прекратить применение препарата. Если начата антикоагулянтная терапия, следует обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию через тератогенное воздействие антикоагулянтов (кумарины).

• Циркуляторные расстройства

Частота венозных и артериальных тромботических и тромбоэмболических заболеваний у женщин без факторов риска, принимавших КПК с низкой дозой эстрогенов (менее 50 мкг этинилэстрадиола), такие как Дроспифем 20, составляет от 20 до 40 случаев на 1000 от уровня прогестогена. Для сравнения: у женщин, не применяющих контрацептивы, частота указанных заболеваний составляет от 5 до 10 случаев на 100 тысяч.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) может развиваться при применении всех комбинированных пероральных контрацептивов, однако ее частота меньше частоты, связанной с беременностью (60 случаев на 100 000 беременностей). ВТЭ приводит к летальному исходу в 1-2% случаев. Дополнительный риск возникновения ВТЭ максимальн в течение первого года применения комбинированного противозачаточного средства.

Факторы риска развития ВТЭ