Инструкция Диокор 80 таблетки покрытые пленочной оболочкой блистер №90

действующие вещества: валсартан, гидрохлоротиазид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

80 мг валсартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида (Диокор 80)

или 160 мг валсартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида (Диокор 160);

вспомогательные вещества:  целлюлоза микрокристаллическая, крахмал картофельный, крахмал кукурузный, натрия лаурилсульфат, тальк, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, покрытие для нанесения оболочки Диокор 80 - Opadry II White (полиэтиленгликоль, спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (Е 171)); Диокор 160 - Opadry II Orange (тальк, спирт поливиниловый, хинолиновый желтый (Е 104), полиэтиленгликоль, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Диокор 80 - таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Диокор 160 - таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой коричнево-оранжевого цвета.

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензина II. Валсартан и диуретики.

Код АТХ С09D А03.

Фармакодинамика.

Диокор - антигипертензивный препарат, в состав которого входят антагонист рецепторов ангиотензина II и тиазидный диуретик.

Активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы является ангиотензин II, образованный из ангиотензина I с участием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Ангиотензин II связывается со специфическими рецепторами, расположенными на клеточных мембранах в различных тканях. Он имеет широкий спектр физиологического действия, включая как непосредственное, так и опосредованное участие в регулировании артериального давления.

Как мощное сосудосуживающее вещество ангиотензин II оказывает прямое вазопрессорное действие. Кроме того, он способствует задержке натрия и стимулирует секрецию альдостерона.

Валсартан - активный и специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для внутреннего применения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые отвечают за эффекты ангиотензина II. Увеличенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Валсартан не имеет какой-либо частичной активности агониста в отношении АТ1-рецепторов и имеет гораздо большее (примерно в 20000 раз) сродство с АТ1-рецепторами, чем с АТ2-рецепторами.

Валсартан не подавляет АПФ (кининаза II), который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Не наблюдается никаких побочных эффектов, обусловленных брадикинином.

В клинических исследованиях, в ходе которых валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно меньше (Р & lt; 0,05) у пациентов, которые лечились валсартаном, чем у пациентов, которые применяли ингибитор АПФ (2,6% по сравнению с 7,9% соответственно). Известно, что у пациентов, которые ранее лечились ингибитором АПФ, развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком - в 19% случаев, в то время как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (Р & lt; 0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые играют важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы.

У пациентов с гипертензией препарат вызывает снижение артериального давления, не влияя при этом на частоту пульса.

У большинства пациентов после применения разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в пределах 4-6 часов.

Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 часов после приема разовой дозы. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2-4 недель и удерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. При приеме комбинации с гидрохлоротиазидом наблюдается более эффективное снижение артериального давления.

Точкой действия тиазидных диуретиков является корковый отдел дистальных извилистых почечных канальцев, где расположены рецепторы, имеющие высокую чувствительность к действию диуретиков, где происходит угнетение транспорта ионов натрия и хлора. Механизм действия тиазидов связан с угнетением насоса Na+Cl-, что происходит за счет конкуренции за места транспорта СІ-. В результате этого экскреция ионов натрия и хлора увеличивается примерно одинаково. Вследствие диуретического действия наблюдается уменьшение объема циркулирующей крови, в результате чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение с мочой калия и, следовательно, снижение концентрации калия в сыворотке крови. Взаимосвязь между ренином и альдостероном опосредуется ангиотензином II, поэтому применение антагониста рецепторов ангиотензина II уменьшит потерю калия, связанную с применением тиазидного диуретика.

Немеланомный рак кожи: известно, что на основании данных эпидемиологических исследований была выявлена кумулятивная дозозависимая взаимосвязь между приемом гидрохлоротиазида и развитием немеланомного рака кожи. Существуют данные, что одно исследование включало популяцию, которая состояла из 71533 случаев базальноклеточной карциномы и 8629 случаев плоскоклеточной карциномы, в контрольной группе с 1430833 и 172462 случаев соответственно. Применение высоких доз гидрохлоротиазида (суммарная доза ≥50000 мг) характеризовалось следующим скорректированным отношением шансов 1,29 (95% ДИ: 1,23-1,35) для базальноклеточной карциномы и 3,98 (95% ДИ: 3,68-4,31) для плоскоклеточной карциномы. При базальноклеточной карциноме и плоскоклеточной карциноме наблюдалась выраженная кумулятивная зависимость доза-эффект. Другое исследование показало возможную взаимосвязь между раком губы (плоскоклеточной карциномой) и воздействием гидрохлоротиазида: 633 случая рака губы соответствовали 63067 случаев в контрольной группе (использовалась стратегия выборки с учетом риска). Кумулятивная зависимость доза-эффект была продемонстрирована с помощью скорректированных отношений шансов, которое составляло 2,1 (95 % ДИ: 1,7-2,6). Показатель увеличивался до 3,9 (3,0-4,9) при применении высоких доз гидрохлоротиазида (~ 25000 мг) и до 7,7 (5,7-10,5) при применении высоких кумулятивных доз препарата (~ 100000 мг).

Фармакокинетика.

Валсартан.

После внутреннего приема препарата всасывание валсартана и гидрохлоротиазида происходит быстро, однако степень всасывания варьирует в широких пределах. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата Диокор составляет 23 %. Фармакокинетическая кривая валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (T1/2α< 1 часа и T1/2β почти 9 часов). В диапазоне изученных доз кинетика валсартана имеет линейный характер. При повторном применении препарата изменений кинетических показателей не отмечалось. При приеме препарата 1 раз в сутки кумуляция незначительна. Концентрации препарата в плазме крови у женщин и мужчин были одинаковы. Валсартан в значительной степени (на 94-97 %) связывается с белками сыворотки крови, главным образом с альбуминами. Равновесный объем распределения низкий (около 17 л). По сравнению с печеночным кровотоком (примерно 30 л/ч), плазменный клиренс валсартана происходит относительно медленно (примерно 2 л/ч). Выведение валсартана с калом составляет 70 % (от величины принятой внутрь дозы). С мочой выводится около 30 %, главным образом в неизмененном виде.

При применении валсартана с пищей площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) уменьшается на 48 %, хотя, начиная примерно с 8 часов после приема препарата, концентрация препарата в плазме как в случае приема его натощак, так и в случае приема с пищей одинаковы. Уменьшение площади под кривой "концентрация-время" не сопровождается значительным снижением терапевтического эффекта.

Гидрохлоротиазид.

После приема внутрь всасывание гидрохлоротиазида происходит очень быстро (tmax примерно 2 часа). Фармакокинетика препарата в фазах распределения и выведения описывается в целом биэкспоненциальной нисходящей кривой; период полувыведения конечной фазы - 6-15 часов. В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально повышению дозы. При повторных назначениях фармакокинетика гидрохлоротиазида не изменяется; при применении один раз в сутки кумуляция незначительна. При применении внутрь абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида составляет 60-80 %. Выводится с мочой: более 95 % дозы в неизмененном виде и примерно 4 % - в виде гидролизата 2-амино-4-хлоро-m-бензенедисульфонамида.

При одновременном применении гидрохлоротиазида с пищей отмечалось как повышение, так и снижение его системной биодоступности по сравнению с соответствующим показателем при приеме натощак. Диапазон этих изменений небольшой и клинически незначимый.

Валсартан/гидрохлоротиазид.

При одновременном приеме с валсартаном системная биодоступность гидрохлоротиазида снижается примерно на 30 %. Одновременное применение гидрохлоротиазида не оказывает существенного влияния на кинетику валсартана. Указанное взаимодействие не влияет на эффективность комбинированного применения валсартана и гидрохлоротиазида. В контролируемых клинических исследованиях был выявлен четкий антигипертензивный эффект этой комбинации, который превышал эффект каждого из компонентов в отдельности, а также эффект плацебо.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Известно, что у некоторых пациентов пожилого возраста системное влияние валсартана было несколько более выражено, чем у пациентов молодого возраста, однако оно не было клинически значимым.

Доступные данные позволяют предположить, что у пациентов пожилого возраста как здоровых, так и страдающих артериальной гипертензией, системный клиренс гидрохлоротиазида ниже, чем у здоровых молодых добровольцев.

Пациенты с нарушением функции почек.

Пациентам с клиренсом креатинина 30-70 мл/мин коррекция дозы не требуется.

Нет данных о применении комбинации валсартан/гидрохлоротиазид у пациентов с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентов, находящихся на гемодиализе.

Валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы и не выводится при гемодиализе; гидрохлоротиазид, наоборот, выводится из организма при гемодиализе.

Выведение гидрохлоротиазида почками происходит путем пассивной фильтрации и активной секреции в просвет почечных канальцев. Состояние функции почек играет большую роль в фармакокинетике гидрохлоротиазида, учитывая, что этот препарат выводится только почками.

Нарушение функции печени.

Известно, что системное влияние валсартана у пациентов со слабо выраженными (n=6) и умеренно выраженными (n=5) нарушениями функции печени был в 2 раза больше, чем у здоровых добровольцев. Данных по применению валсартана пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени нет. Заболевания печени существенно не влияют на фармакокинетику гидрохлоротиазида, и поэтому снижение его дозы не требуется.

Эссенциальная артериальная гипертензия у пациентов, давление крови которых соответственно не регулируется монотерапией.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата и к другим лекарственным средствам, которые являются производными сульфонамида.

Тяжелые нарушения функции печени, цирроз печени и холестаз.

Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), анурия.

Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, симптоматическая гиперурикемия.

Беременные и женщины, планирующие забеременеть (см. раздел "Применение в период беременности или кормления грудью").

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА), включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м2).

Взаимодействия, связанные с комбинацией валсартан/гидрохлоротиазид.

Не рекомендуется одновременное применение.

Во время одновременного применения препаратов лития с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) или тиазидными диуретиками, в том числе гидрохлоротиазидом, отмечалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и проявления токсичности. Опыт одновременного применения валсартана и препаратов лития отсутствует, поэтому такая комбинация не рекомендуется. Если применение препарата все же необходимо, то рекомендуется проверять концентрацию лития в сыворотке крови во время их одновременного применения.

Одновременное применение, которое требует особой осторожности.

Другие антигипертензивные средства. Возможно усиление антигипертензивного эффекта других антигипертензивных препаратов при совместном применении с препаратом Диокор (например, гуанетидин, метилдопы, вазодилататоры, ингибиторы АПФ, антагонисты рецептора ангиотензина, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов и ингибиторы обратного захвата дофамина).

Прессорные амины (например, норадреналин, адреналин). Может отмечаться снижение ответа на прессорные амины, однако не в такой степени, чтобы было необходимо исключить их применение.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту >3 г/сут и неселективные НПВС. Возможно снижение антигипертензивного эффекта как антагониста ангиотензина II, так и тиазидного компонента при одновременном применении с нестероидными противовоспалительными средствами. Сопутствующее применение указанных лекарственных средств может привести к ухудшению функции почек и увеличению калия в сыворотке крови. Поэтому рекомендуется контроль функции почек в начале лечения, а также контроль адекватной гидратации пациента.

Взаимодействия, связанные с валсартаном.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) препаратами групп АРА, ИАПФ или алискиреном.  Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лекарственных средств группы АРА, в том числе валсартана, с другими средствами, блокирующими РААС, такими как лекарственные средства группы ИАПФ или алискирен потому, что увеличивается количество случаев гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и дисфункции почек (в том числе острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Не рекомендуется двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с применением ингибиторов АПФ, АРА или алискирена. Если терапия двойной блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы считается абсолютно необходимой, ее следует проводить только под наблюдением специалиста и при условии тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и показателей артериального давления.

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с алискиреном пациентам с сахарным диабетом типа 1 и 2, диабетической нефропатией или пациентам с тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м2) противопоказано.

Не рекомендуется одновременное применение.

Калийсберегающие диуретики, калийсодержащие пищевые добавки, заменители соли, содержащие калий, или другие лекарственные средства/вещества, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови. Следует быть осторожным и часто проверять содержание калия в сыворотке крови при необходимости применения средств, влияющих на уровень калия в сочетании с валсартаном.

По результатам исследований in vitro валсартан является субстратом для печеночного транспортера захвата OATP1B1/OATP1B3 и печеночного транспортера выведения MRP2. Клиническое значение этих данных неизвестно. Одновременное применение ингибиторов транспортера захвата (например, рифампицина, циклоспорина) или транспортера вывода (например, ритонавира) может увеличить системную экспозицию валсартана. Следует соблюдать надлежащие меры в начале или в конце сопутствующего применения этих лекарственных средств.

Взаимодействия отсутствуют. Не было отмечено клинически значимых взаимодействий при проведении монотерапии валсартаном при применении таких лекарственных средств: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид. Дигоксин и индометацин могут взаимодействовать с гидрохлоротиазидом в комбинации валсартан/гидрохлоротиазид (см. "Взаимодействия, связанные с гидрохлоротиазидом").

Взаимодействия, связанные с гидрохлоротиазидом.

Одновременное применение, которое требует особой осторожности.

Лекарственные средства, применение которых связано с потерей калия и гипокалиемией. Риск развития гипокалиемии повышается при одновременном применении салуретиков, слабительных средств, кортикостероидов, АКТГ, амфотерицина, карбеноксолона, пенициллина G и производных салициловой кислоты. Эти лекарственные средства могут потенцировать действие гидрохлоротиазида на уровень калия в крови, поэтому необходимо измерять содержание калия в крови.

Лекарственные средства, которые могут вызвать желудочковую тахикардию типа "пируэт". Учитывая риск гипокалиемии, гидрохлоротиазид следует с осторожностью применять одновременно с лекарственными средствами, которые могут индуцировать желудочковую тахикардию типа "пируэт", в частности, антиаритмическими средствами Іа и III класса, а также с некоторыми антипсихотическими средствами.

Лекарственные средства, влияющие на уровень натрия в сыворотке крови.  Гипонатриемический эффект диуретиков может усиливаться в случае одновременного приема таких лекарственных средств как антидепрессанты, антипсихотические препараты, противоэпилептические препараты и тому подобное. В случае длительного применения этих лекарственных средств рекомендуется осторожность.

Лекарственные препараты, которые могут вызывать двунаправленную тахикардию (torsades de pointes).

Антиаритмические средства Іа класса (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид).

Антиаритмические средства III класса (например, амидарон, соталол, дофетилид, ибутилид).

Некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол).

Другие (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, кетансерин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения).

Из-за риска возникновения гипокалиемии гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью с лекарственными средствами, которые могут вызвать двунаправленную тахикардию (torsades de pointes).

Гликозиды наперстянки. Тиазидные диуретики могут вызывать такие нежелательные эффекты как гипокалиемию или гипомагниемию, которые, в свою очередь, повышают риск развития сердечной аритмии при интоксикации препаратами наперстянки.

Соли кальция и витамин D. При одновременном применении тиазидных диуретиков с витамином D или солями кальция возможно потенцирование повышения уровня кальция в сыворотке крови.

Одновременное применение тиазидных диуретиков с солями кальция может вызывать гиперкальциемию у пациентов, склонных к гиперкальциемии (например, пациентов с гиперпаратиреозом, злокачественными новообразованиями или витамин D-опосредованными состояниями), за счет усиления канальцевой реабсорбции кальция.

Противодиабетические средства (пероральные препараты, инсулин). Тиазидные диуретики могут вызвать изменения толерантности к глюкозе. Может возникнуть потребность в коррекции дозы инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов у больных сахарным диабетом. Одновременное применение метформина и гидрохлоротиазида при функциональной недостаточности почек может привести к развитию лактоацидоза.

Бета-блокаторы и диазоксид. Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с бета-блокаторами может повысить риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут повысить гипергликемический эффект диазоксида.

Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может возникнуть потребность в коррекции дозы урикозурических средств, стимулирующих выведение мочевой кислоты, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, может повысить частоту реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден). Повышение биодоступности тиазидного диуретика наблюдается при одновременном применении блокаторов холинорецепторов (например, атропина, биперидена), что, возможно, связано со снижением моторной активности пищеварительного тракта и задержкой опорожнения желудка. Напротив, можно ожидать, что прокинетические лекарственные средства, такие как цизаприд, могут снижать биодоступность диуретиков тиазидного типа.

Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут повысить риск развития побочных эффектов амантадина.

Всасывание тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, снижается под влиянием холестирамина или колестипола. Это может обусловить субтерапевтические эффекты тиазидных диуретиков. Однако смещение во времени приема гидрохлоротиазида и смолы таким образом, чтобы гидрохлоротиазид принимался не менее чем за 4 часа до или через 4-6 часов после приема смолы, может свести к минимуму риск взаимодействия.

Цитотоксические препараты (например, циклофосфамид, метотрексат). Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут уменьшать почечную экскрецию цитотоксических средств и усиливать их миелосупрессивные эффекты.

Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарин). Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, потенцируют действие курареподобных миорелаксантов.

Одновременное применение циклоспорина может повысить риск развития гиперурикемии и появления симптомов, напоминающих обострение подагры.

Алкоголь, анестетики и седативные средства. В случае одновременного применения тиазидных диуретиков с препаратами, которые также могут снижать артериальное давление (например за счет снижения активности симпатической центральной нервной системы или прямого сосудорасширяющего действия), возможно потенцирование ортостатической гипотензии.

Сообщалось о случаях развития гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Может повыситься риск развития гипонатриемии. Таких пациентов следует сообщить о возможности гипонатриемической реакции, а также необходим клинический контроль состояния и лабораторный контроль крови.

Контрастные вещества, содержащие йод. При дегидратации, вызванной мочегонными средствами, может повыситься риск острой почечной недостаточности, особенно при высоких дозах препарата, содержащего йод. Перед введением йода необходимо восстановить водный баланс.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Диокор с калийсберегающими диуретиками, калиевыми добавками, калийсодержащими заменителями пищевой соли, а также с лекарственными средствами, которые могут вызвать повышение уровня калия в крови (например, гепарином). Во время лечения тиазидными диуретиками сообщалось о случаях гипокалиемии. Рекомендуется осуществлять регулярный мониторинг уровня калия в сыворотке крови. Лечение тиазидными диуретиками часто связано с возникновением гипонатриемии и гипохлоремического алкалоза. Тиазиды усиливают выведение магния с мочой, что в результате может привести к гипомагниемии. Как и у любых пациентов, получающих лечение диуретиками, через надлежащие промежутки времени следует периодически определять сывороточные уровни электролитов.

Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или объема циркулирующей крови (ОЦК). У пациентов с выраженным дефицитом в организме натрия и/или ОЦК, как, например, у тех, которые применяли высокие дозы диуретиков, изредка в начале лечения препаратом может возникать симптоматическая гипотензия. Поэтому перед началом лечения препаратом Диокор рекомендуется провести коррекцию содержания в организме натрия и/или объема циркулирующей крови. В случае развития гипотензии пациента необходимо перевести в горизонтальное положение и в случае необходимости провести внутривенную инфузию физиологическим раствором. После стабилизации артериального давления лечение может быть продолжено.

Пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью или другими случаями активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. У пациентов, почечные функции которых зависят от деятельности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами АПФ может вызвать олигурию и/или прогрессирующую азотемию, в отдельных случаях - привести к развитию острой почечной недостаточности. Применение препарата больным с тяжелой хронической сердечной недостаточностью не обосновано, поскольку не может быть исключено, что из-за угнетения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы применение валсартана также может быть связано с нарушением функции почек, препарат Диокор не следует применять таким пациентам.

У пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки валсартан может привести к повышению уровня креатинина в плазме или мочевины крови, поэтому его не следует применять данной категории пациентов.

Первичный гиперальдостеронизм. Не следует применять препарат пациентам с первичным гиперальдостеронизмом, поскольку их ренин-ангиотензиновая-альдостероновая система не активирована.

Аортальный и митральный стеноз, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Как и с другими вазодилататорами, следует быть особенно осторожными при применении препарата пациентам с аортальным и митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией (ГОКМ).

При применении препарата пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30 мл/мин) регулирование дозы не требуется, но рекомендуется периодический контроль калия в сыворотке крови, креатинина и мочевой кислоты. Надо с осторожностью применять при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Тиазидные диуретики могут провоцировать азотемию у пациентов с хроническим нарушением функции почек. Они неэффективны в качестве монотерапии при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин), но их можно применять с должной осторожностью в комбинации с петлевыми диуретиками даже у пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин. Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с алискиреном пациентам с нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м2) противопоказано.

Нет данных о безопасности применения валсартана у пациентов с проведенной недавно трансплантацией почки.

У пациентов с незначительными и умеренными нарушениями функции печени без холестаза коррекция дозы не требуется. Однако препарат следует применять с осторожностью. Заболевания печени существенно не изменяют фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида.

Системная красная волчанка. Имеются сообщения о том, что тиазидные диуретики могут вызвать обострение или активируют проявления системной красной волчанки.

Другие нарушения метаболизма Тиазидные диуретики могут вызвать изменения толерантности к глюкозе, а также повышение концентрации холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови.

Больным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств. Тиазиды могут уменьшить выведение кальция с мочой и привести к интермиттирующему и незначительному повышению сывороточного кальция при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Значительная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Применение тиазидов следует прекратить до проведения теста функции паращитовидных желез.

Фоточувствительность. Были сообщения о случаях фотосенсибилизации при применении тиазидных диуретиков.

Если во время лечения возникает реакция фоточувствительности, следует прекратить лечение препаратом. Если есть необходимость в повторном введении диуретика, рекомендуется защитить уязвимые участки от солнечных лучей или искусственного ультрафиолетового облучения.

Известно, что в двух эпидемиологических исследованиях, основанных на данных Датского национального реестра онкологических заболеваний, был выявлен повышенный риск развития немеланомного рака кожи (НМРШ) (базальноклеточной карциномы (БКК) и плоскоклеточной карциномы (ПСК)) после применения более высоких суммарных доз гидрохлоротиазида.

Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может выступать как возможный механизм развития НМРШ. Пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, следует проинформировать о риске развития НМРШ, о необходимости регулярной проверки кожных покровов на наличие новых очагов и относительно немедленного предоставления сообщений о любых подозрительных новообразованиях на коже. Для снижения риска развития рака кожи пациентам следует сообщить о возможных профилактических мерах, таких как ограничение воздействия солнечного света и УФ-лучей, а в случае воздействия проводить адекватную защиту кожных покровов. Необходимо в кратчайшие сроки обследовать подозрительные поражения кожных покровов, включая гистологическое исследование биопсийного материала. Пациентам, которые ранее перенесли НМРШ, также может потребоваться пересмотреть применение гидрохлоротиазида.

В период беременности не следует начинать применение антагонистов рецепторов ангиотензина II. Если только продолжение терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II не считается необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные виды антигипертензивного лечения, имеющие установленный профиль безопасности для использования в период беременности. При обнаружении беременности лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить, и, при необходимости, начать альтернативную терапию.

Общие. Следует быть особенно осторожными при применении препарата пациентам, у которых была отмечена гиперчувствительность к другим антагонистам рецепторов ангиотензина II. Аллергические реакции на гидрохлоротиазид, вероятнее всего, возникают у пациентов с аллергией и астмой.

Ангионевротический отек. О возникновении отека Квинке (в том числе отека гортани и голосовой щели, что приводит к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка) сообщалось у пациентов, получавших валсартан, некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при применении других препаратов, в том числе других антагонистов рецепторов ангиотензина II. При развитии отека Квинке лечение препаратом следует немедленно прекратить. Противопоказано повторное применение препарата.

Хориоидальный выпот, острая близорукость и вторичная закрытоугольная глаукома.

Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида могут вызвать идиосинкратическую реакцию, что вызывает хориоидальный выпот с дефектом зрительного поля, транзиторной миопией и острую закрытоугольную глаукому. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель с начала применения препарата.

Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение - это как можно быстрее прекратить применение лекарственных средств. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, необходимо применять оперативные медикаментозные или хирургические методы лечения. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

После применения гидрохлоротиазида сообщалось о появлении очень редких тяжелых случаев острой респираторной токсичности (ОРТ), включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Начальные симптомы ОРТ включают одышку, лихорадку, ухудшение состояния легких и гипотензию. Отек легких, как правило, развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. Если есть подозрение на ОРДС, следует прекратить применение гдрохлортиазида и провести соответствующее лечение. Лекарственное средство не следует назначать пациентам, которые ранее перенесли ОРДС после приема гидрохлоротиазида.

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Гидрохлоротиазид может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови.

Гидрохлоротиазид способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови.

Беременность.

Валсартан.

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II противопоказано беременным и женщинам, которые планируют забеременеть.

Если беременность выявлена в период лечения препаратом Диокор, его следует немедленно отменить и, если необходимо, заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения беременным.

Женщинам, которые планируют забеременеть, следует назначать альтернативную антигипертензивную терапию с установленным профилем безопасности по применению в период беременности.

Известно, что применение антагонистов рецепторов ангиотензина II в течение II и III триместров может индуцировать фетотоксичность (снижение функции почек, маловодие, замедление окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).

Если применение антагонистов рецепторов ангиотензина II имело место, начиная со II триместра беременности, рекомендуется проведение ультразвукового контроля функции почек и черепа.

Младенцы, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, требуют тщательного наблюдения относительно гипотензии.

Гидрохлоротиазид.

Учитывая механизм действия антагонистов рецепторов ангиотензина II, нельзя исключить риск для плода при применении препарата Диокор в I триместре беременности. Известно, что исследования на животных недостаточны.

Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. На основании фармакологических механизмов действия гидрохлоротиазида его применение в течение II и III триместров беременности может привести к нарушению фетоплацентарного кровообращения и вызвать у плода и новорожденного такие эффекты как желтуху, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопению.

Период кормления грудью.

Если использование препарата крайне необходимо, кормление грудью следует прекратить. Нет никакой информации по использованию валсартана в течение кормления грудью. Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко в незначительном количестве. Тиазиды в высоких дозах вызывают диурез, что может привести к снижению продуцирования грудного молока. В течение периода кормления грудью следует отдавать предпочтение альтернативным методам лечения с более известными профилями безопасности по применению в период кормления новорожденного или недоношенного ребенка.

В начале терапии препаратом (период определяется индивидуально врачом) запрещается управлять автомобилем и выполнять работу, которая может привести к несчастному случаю. Позже степень запрета определяется врачом.

Рекомендуемая доза препарата - 1 таблетка 80 мг/12,5 мг (Диокор 80) 1 раз в сутки.

При недостаточном снижении артериального давления через 3-4 недели лечения рекомендуется рассмотреть возможность продолжения лечения с дозировкой 1 таблетка 160 мг/12,5 мг (Диокор 160) 1 раз в сутки.

Максимальная суточная доза составляет 320 мг/25 мг. Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 2-4 недель применения. Для некоторых пациентов может понадобится 4-8 недель лечения. Препарат можно принимать независимо от приема пищи, запивая небольшим количеством воды.

При нарушении функции почек. Для пациентов с незначительными и умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30 мл/мин) регулирование дозы не требуется.

При нарушении функции печени. Для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью небилиарного происхождения и без холестаза доза валсартана не должна превышать 80 мг, препарат следует назначать с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Продолжительность применения препарата определяется индивидуально врачом.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Диокор детям не установлены, поэтому его не следует применять в педиатрической практике.

Основным проявлением передозировки может быть выраженная артериальная гипотензия, которая в свою очередь может привести к снижению уровня сознания, сердечной недостаточности и/или шока.

При передозировке гидрохлоротиазидом могут возникнуть следующие признаки и симптомы: тошнота, сонливость, гиповолемия, электролитные нарушения, ассоциированные с аритмией и мышечными судорогами. Характерными признаками передозировки также являются: тахикардия, артериальная гипотензия, шок, слабость, спутанность сознания, головокружение, спазмы мышц, парестезия, истощение, расстройства сознания, рвота, жажда, полиурия, олигурия, анурия, алкалоз, повышенный уровень азота мочевины в крови (в основном почечная недостаточность).

Терапевтические мероприятия зависят от того, как давно была принята большая доза препарата, а также вид тяжести симптомов; первоочередной задачей является стабилизация состояния кровообращения.

Если препарат был принят недавно, следует вызвать рвоту или провести промывание желудка. Если после применения препарата прошло длительное время, необходимо дать пациенту достаточное количество активированного угля. Если возникает артериальная гипотензия, пациенту следует придать положение лежа на спине и как можно скорее пополнить содержание солей и жидкости в организме путем внутривенного введения изотонического солевого раствора. Валсартан нельзя вывести из организма путем гемодиализа из-за значительного его связывания с белками плазмы, хотя для удаления из организма гидрохлоротиазида гемодиализ эффективен.

Нежелательные реакции, о которых чаще всего сообщалось в ходе клинических испытаний и проведения лабораторных исследований в течение применения валсартана с гидрохлоротиазидом по сравнению с плацебо и в индивидуальных постмаркетинговых сообщениях, приведены ниже в зависимости от класса системы органов.

Нежелательные реакции, которые могут возникнуть при применении каждого компонента отдельно, но которые не наблюдались в клинических испытаниях, могут возникнуть в течение лечения комбинацией валсартан/гидрохлоротиазид.

Нежелательные побочные реакции приведены под заголовками по частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (≥1/10000); неизвестно (нельзя оценить на основе доступных данных). В пределах каждой группы частоты нежелательные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности.

Частота нежелательных реакций валсартана/гидрохлоротиазида.

Инфекции: нечасто - вирусные инфекции, лихорадка.

Нарушения обмена веществ, метаболизма: нечасто - обезвоживание; неизвестно - гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, усталость; нечасто - астения, головокружение, бессонница, тревожность, парестезии; редко - депрессия; неизвестно - синкопе.

Со стороны органов зрения: нечасто - нарушение зрения, нечеткость зрения, ксантопсия; редко - конъюнктивит.

Со стороны сердца: нечасто - учащенное сердцебиение, тахикардия.

Со стороны сосудов: нечасто - отек, артериальная гипотензия, гипергидроз.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - отит среднего уха, шум/звон в ушах.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:  часто - кашель, насморк, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей; нечасто - бронхит, одышка, синусит, глоточно-гортанная боль, сухость во рту, заложенность носа, респираторный дистресс; очень редко - носовое кровотечение; неизвестно - некардиогенный отек легких (может быть иммунологически опосредованный идиосинкразической реакцией на гидрохлоротиазид, что возникает редко).

Со стороны пищеварительного тракта: очень редко - диарея; нечасто - боль в животе, диспепсия, тошнота, гастроэнтерит.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто - боль в спине, артралгия; нечасто - боль в руках или ногах, боль в груди, боль в шее, артрит, растяжения и деформации, мышечные судороги, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - частое мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей; неизвестно - нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы: редко - эректильная дисфункция.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: нечасто - повышенная утомляемость.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): неизвестно - немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома).

Описание нежелательных реакций: немеланомный рак кожи - на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований между гидрохлоротиазидом и НМРШ была выявлена кумулятивная дозозависимая взаимосвязь.

Лабораторные исследования: неизвестно - повышение мочевой кислоты в плазме, повышение билирубина и креатинина в плазме, гипокалиемия, гипонатриемия, повышение азота мочевины в крови, нейтропения.

Сообщалось, что следующие реакции наблюдались во время клинических испытаний у пациентов с гипертонической болезнью, независимо от их причинной связи с исследуемым препаратом: абдоминальная боль, абдоминальная боль в верхней части живота, беспокойство, артрит, боль в спине, бронхит, острый бронхит, боль в груди, головокружение, диспепсия, одышка, сухость во рту, носовые кровотечения, импотенция, гастроэнтерит, головная боль, повышенное потоотделение, гипестезия, грипп, бессонница, растяжение связок, судороги мышц, растяжение мышц, тошнота, заложенность носа, застойные явления в околоносовых пазухах, боль в шее, отек, периферический отек, средний отит, боль в конечностях, учащенное сердцебиение, фаринголарингеальная боль, полакиурия, повышение температуры, назофарингит, синусит, сонливость, тахикардия, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, вертиго, вирусные инфекции, нарушение зрения. Неизвестно, имели ли эти эффекты причинную связь с терапией.

Дополнительная информация об отдельных компонентах Известно, что нежелательные реакции, ранее возникавшие при применении каждого компонента отдельно, могут быть потенциально нежелательными эффектами также и при применении препарата Диокор, даже если они не наблюдались в клинических испытаниях или в течение постмаркетингового периода.

Частота нежелательных реакций валсартана.

Со стороны крови и лимфатической системы: неизвестно - снижение гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - некротизирующий васкулит, реакции гиперчувствительности/аллергии, включая сывороточную болезнь.

Нарушения обмена веществ, метаболизма: часто - гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия, потеря аппетита.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - вестибулярное головокружение (вертиго).

Со стороны сосудов: неизвестно - васкулит.

Со стороны пищеварительного тракта: нечасто - боль в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: неизвестно - повышение показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: неизвестно - ангионевротический отек, сыпь, зуд, буллезный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: неизвестно - почечная недостаточность.

Сообщалось, что следующие реакции наблюдались во время клинических испытаний у пациентов с гипертонической болезнью, независимо от их причинной связи с исследуемым препаратом: артралгия, астения, боль в спине, диарея, головокружение, головная боль, бессонница, снижение либидо, тошнота, отек, фарингит, ринит, синусит, воспаление верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.

Частота нежелательных реакций гидрохлоротиазида.

Известно, что гидрохлоротиазид широко используется в течение многих лет, часто в более высоких дозах, чем те, которые содержатся в препарате Диокор.

Тиазидные диуретики могут вызвать повышение концентрации холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови, которая может провоцировать приступы подагры у пациентов с асимптомным течением заболевания.

Возможно снижение глюкозотолерантности, что может обусловить манифестацию латентного сахарного диабета.

Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы у пациентов, получавших тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, в виде монотерапии.

Нарушения обмена веществ, метаболизма: очень часто - при применении высоких доз увеличение уровней липидов крови; часто - гипомагниемия, гиперурикемия; редко - гиперкальциемия, гипергликемия, глюкозурия и нарушение метаболизма больных диабетом; очень редко - гипохлоремический алкалоз (который может индуцировать печеночную энцефалопатию или печеночную кому).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения, иногда с пурпурой; очень редко - агранулоцитоз, лейкопения, гемолитическая анемия, депрессия костного мозга; неизвестно - апластическая анемия.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности.

Со стороны психики: редко - депрессия, расстройство сна.

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, головокружение, парестезия.

Со стороны органов зрения: нечасто - нечеткость зрения в первые несколько недель после начала лечения; неизвестно - острая закрытоугольная глаукома, хориоидный выпот.

Со стороны сердца: редко - сердечная аритмия.

Со стороны сосудов: часто - постуральная гипотензия, которая может усиливаться при применении алкоголя, анестетиков, применении средств для наркоза или седативных препаратов.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко - дыхательная недостаточность, включая пневмонию и отек легких (с гранулоцитарной инфильтрацией и депонированием IgG в альвеолярных мембранах, связанный с применением гидрохлоротиазида), пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел "Особенности применения").

Со стороны пищеварительного тракта: часто - потеря аппетита, умеренно выраженная тошнота и рвота; редко - запор, ощущение желудочно-кишечного дискомфорта, диарея; очень редко - панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - внутрипеченочный холестаз или желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - крапивница и другие виды сыпи; редко - фотосенсибилизация; очень редко - некротизирующий васкулит и токсический эпидермальный некролиз, кожные реакции, подобные красной волчанке, реактивация красной волчанки кожи; неизвестно - мультиформная эритема.

Со стороны репродуктивной системы: часто - импотенция.

Со стороны мочевыделительной системы: неизвестно - острая почечная недостаточность, почечные расстройства.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: неизвестно - повышение температуры, усталость.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: неизвестно - мышечные спазмы.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 °C.

По 10 таблеток в блистере; по 1 или 3, или 4, или 9 блистеров в картонной пачке.

По рецепту.

ООО "Фарма Старт", Украина.

Адрес

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8.

В случае возникновения побочных эффектов и вопросов по безопасности применения лекарственного средства просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО "АСИНО УКРАИНА" по адресу: бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел/факс: +38 044 281 2333.