Династат лиофилизированный порошок для раствора для инъекций 40 мг флакон №10

действующее вещество: парекоксиб (parecoxib);

1 флакон содержит 40 мг парекоксиба в виде парекоксиба натрия 42,36 мг;

вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат безводный;

растворитель: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: твердое вещество от белого до почти белого цвета в закрытом прозрачном стеклянном флаконе на 5 мл (40 мг).

Растворитель: прозрачный бесцветный раствор.

Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Коксибы. Код АТХ М01A Н04.

Фармакодинамика.

Парекоксиб является пропрепаратом вальдекоксиба. Вальдекоксиб является селективным ингибитором циклооксигеназы-2 в диапазоне клинических доз. Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Идентифицированы две изоформы циклооксигеназы: циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2). ЦОГ-2 - это изоформа фермента, которая, как установлено, индуцируется провоспалительными сигналами и рассматривается как основной фактор, отвечающий за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и повышения температуры тела. ЦОГ-2 также участвует в овуляции, имплантации и закрытии артериального протока, регуляции функции почек и функций центральной нервной системы (индуцирование повышения температуры тела, ощущение боли и когнитивная функция). Она также может играть роль в заживлении язвы. ЦОГ-2 была идентифицирована в тканях вокруг язв желудка у человека, однако ее отношение к заживлению язв не доказано.

Разница в антиагрегантном действии между отдельными нестероидными противовоспалительными препаратами, подавляющими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническую значимость у пациентов группы риска развития тромбоэмболических реакций. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают образование системных (и поэтому, возможно, эндотелиальных) простациклинов без влияния на тромбоксан тромбоцитов. Клиническая значимость этих результатов не установлена.

Парекоксиб применяли во время различных больших и малых операционных вмешательств. Эффективность препарата Династат установлена в исследованиях при стоматологических, гинекологических (гистерэктомия), ортопедических (протезирование коленного и тазобедренного суставов) вмешательствах и боли после операции аортокоронарного шунтирования. Первый ощутимый анальгетический эффект наблюдался через 7-13 минут, а клинически значимая анальгезия отмечалась через 23-39 минут с наибольшим эффектом в течение 2 часов после внутривенного или внутримышечного введения однократных доз препарата Династат, составлявших 40 мг. Степень анальгетического эффекта дозы 40 мг соответствовал такому же эффекту кеторолака в дозе 60 мг при внутримышечном введении или 30 мг при внутривенном введении. После введения однократной дозы продолжительность анальгезии зависела от дозы и клинической модели боли и находилась в диапазоне от 6 до более 12 часов.

Применение парекоксиба в течение более 3 дней.

В большинстве клинических исследований изучалось применение парекоксиба в течение периода до 3 дней. Были объединены и проанализированы данные 3 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в которых в соответствии с протоколами было разрешено применение парекоксиба в течение более 3 дней. Согласно анализу объединенных данных 676 пациентов, 318 пациентов получали плацебо, а 358 пациентов получали парекоксиб. Среди пациентов, которых лечили парекоксибом, 317 получали его в течение периода до 4 дней, 32 - до 5 дней, тогда как только 8 пациентов получали препарат в течение периода до 6 дней и 1 пациент - в течение 7 или более дней. Среди пациентов, получавших плацебо, 270 получали плацебо в течение периода до 4 дней, 43 - до 5 дней, тогда как только 3 пациента получали плацебо в течение периода до 6 дней и 2 пациента - в течение 7 или более дней. Демографические характеристики пациентов были сходными в обеих группах. Средняя (СВ) продолжительность лечения составляла 4,1 (0,4) дня для группы парекоксиба и 4,2 (0,5) дня для группы плацебо, диапазон составлял 4-7 дней для группы парекоксиба и 4-9 дней для группы плацебо. Частота возникновения побочных реакций у пациентов, получавших парекоксиб в течение 4-7 дней (средняя продолжительность 4 дня), была низкой после 3-го дня лечения и совпадала с этим показателем в группе плацебо.

Опиатсберегающий эффект.

В плацебо-контролируемом исследовании при ортопедических и общих хирургических вмешательствах (n = 1050) пациенты получали препарат Династат парентерально сначала в дозе 40 мг, а затем в дозе 20 мг 2 раза в сутки в течение минимум 72 часов как дополнение к стандартному лечению, что включало дополнительное контролируемое применение опиатов у пациентов. Уменьшение применения опиатов во время лечения препаратом Династат на 2-й и 3-й день составило 7,2 мг и 2,8 мг (37% и 28% соответственно). Это уменьшение применения опиатов сопровождалось существенным уменьшением симптомов дистресса вследствие введения опиатов, согласно сообщениям пациентов. Продемонстрировано дополнительное уменьшение боли по сравнению с применением только опиатов. В дополнительных исследованиях при других хирургических патологиях получены подобные результаты. Отсутствуют данные, указывающие на меньшее общее количество нежелательных явлений при применении парекоксиба по сравнению с плацебо при их введении в комбинации с опиатами.

Исследование патологии желудочно-кишечного тракта.

В кратковременных исследованиях (7 дней) частота язв или эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки, которые выявлялись во время эндоскопии у здоровых добровольцев молодого и пожилого возраста (³ 65 лет), которым вводили препарат Династат (5-21 %), хотя и была выше, чем в группе плацебо (5-12 %), однако была статистически достоверно ниже, чем частота, которая отмечалась при применении нестероидных противовоспалительных препаратов (66-90  %).

Исследование безопасности препарата после операции аортокоронарного шунтирования.

Кроме зафиксированных обычных нежелательных явлений, в двух плацебо-контролируемых исследованиях, в которых пациенты получали парекоксиб не менее 3 дней, а затем переходили на пероральное применение вальдекоксиба в течение всего 10-14 дней, изучались предварительно определенные категории побочных реакций, установленные независимым экспертным комитетом. Все пациенты во время лечения получали стандартную анальгетическую терапию.

Перед рандомизацией и в течение двух исследований при операциях аортокоронарного шунтирования пациенты получали низкую дозу ацетилсалициловой кислоты.

В первом исследовании при операции аортокоронарного шунтирования проводилась оценка пациентов, получавших парекоксиб внутривенно в дозе 40 мг 2 раза в сутки в течение минимум 3  дней с последующим лечением вальдекоксибом в дозе 40 мг 2 раза в сутки (группа применения парекоксиба/вальдекоксиба) (n=311) или плацебо/плацебо (n=151) в 14-дневном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Проводилась оценка девяти предварительно определенных категорий побочных реакций (сердечно-сосудистые тромбоэмболические события, перикардит, появление или обострение застойной сердечной недостаточности, почечная недостаточность/ нарушение функции почек, осложнения язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта, значительные нешлунково-кишечные кровотечения, инфекции, неинфекционные легочные осложнения и летальные случаи). В группе лечения парекоксибом/вальдекоксибом по сравнению с группой лечения плацебо/плацебо наблюдалась значительно (p< 0,05) выше частота сердечно-сосудистых/тромбоэмболических событий (инфаркт миокарда, ишемия, острые цереброваскулярные нарушения, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) в течение периода внутривенного введения препарата (2,2 % и 0,0 % соответственно) и в течение всего периода исследования (4,8 % и 1,3 % соответственно). Осложнения со стороны послеоперационной раны (включая преимущественно раны в области грудины) наблюдались с большей частотой во время лечения парекоксибом/вальдекоксибом.

Во втором исследовании при операции аортокоронарного шунтирования проводили оценку четырех предварительно определенных категорий побочных реакций (сердечно-сосудистые/тромбоэмболические; нарушение функции почек/почечная недостаточность; язва/кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта; осложнения со стороны хирургической раны). Пациенты были рандомизированы для получения в течение 24 часов после операции аортокоронарного шунтирования: парекоксиб внутривенно в начальной дозе 40 мг с последующим внутривенным применением дозы 20 мг каждые 12 часов в течение минимум 3 дней с последующим переходом на лечение вальдекоксибом перорально (20 мг каждые 12 часов) (n=544) в течение оставшегося промежутка времени в рамках 10-дневного периода лечения; плацебо внутривенно с последующим переходом на вальдекоксиб перорально (n=544) или плацебо внутривенно с последующим применением плацебо перорально (n=548). Отмечалась значительно (p = 0,033) выше частота побочных реакций в категории сердечно-сосудистых/тромбоэмболических событий в группе лечения парекоксибом/вальдекоксибом (2,0 %) по сравнению с группой лечения плацебо/плацебо (0,5 %). Лечение плацебо/вальдекоксибом также сопровождалось более высокой частотой развития сердечно-сосудистых тромбоэмболических событий по сравнению с лечением плацебо, однако эта разница не достигла статистической значимости. Три из шести сердечно-сосудистых тромбоэмболических событий в группе лечения плацебо/вальдекоксибом возникли во время периода лечения плацебо; эти пациенты не получали вальдекоксиб. Предварительно определены побочные реакции, возникавшие с высокой частотой во всех трех группах лечения, включали категорию осложнений со стороны хирургической раны, в частности глубокие послеоперационные инфекции и явления в виде нарушения заживления раны в области грудины;

Не наблюдалось существенной разницы между активным лечением и плацебо для любой другой предварительно определенной категории побочных реакций (нарушение функции почек/ почечная недостаточность; осложнения язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта или осложнения со стороны хирургической раны).

Общая хирургия.

В масштабном (N=1050) исследовании при значительных ортопедических/общих хирургических вмешательствах пациенты внутривенно получали парекоксиб в начальной дозе 40 мг с последующим внутривенным применением дозы 20 мг каждые 12 часов в течение минимум 3  дней, а затем с переходом на лечение вальдекоксибом перорально (20 мг каждые 12 часов) (n=525) в течение оставшегося промежутка времени в рамках 10-дневного периода лечения или получали плацебо внутривенно с последующим применением плацебо перорально (n=525). Не наблюдалось существенной разницы в общем профиле безопасности (в том числе для четырех предварительно определенных категорий побочных реакций, описанных выше относительно второго исследования при операции аортокоронарного шунтирования) для парекоксиба/вальдекоксиба по сравнению с лечением плацебо у этих пациентов после хирургического вмешательства.

Исследование влияния на тромбоциты.

В ряде небольших исследований многократных доз с участием здоровых добровольцев молодого и пожилого возраста Династат в дозе 20 мг или 40 мг 2 раза в сутки не влиял на агрегацию тромбоцитов или развитие кровотечения по сравнению с плацебо. У пациентов молодого возраста Династат в дозе 40 мг 2 раза в сутки с клинической стороны существенно не влиял на угнетение функции тромбоцитов, опосредованное ацетилсалициловой кислотой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Фармакокинетика.

После внутривенной или внутримышечной инъекции парекоксиб быстро превращается в вальдекоксиб, фармакологически действующее вещество, с помощью ферментативного гидролиза в печени.

Абсорбция.

Экспозиция вальдекоксиба после введения однократных доз препарата Династат, что измеряется площадью под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени (AUC) и пиком концентрации (Cmax), является примерно линейной в диапазоне клинических доз. AUC и Cmax после применения препарата 2 раза в сутки являются линейными при введении до 50 мг внутривенно и 20 мг внутримышечно. Равновесные концентрации в плазме крови достигались в течение 4 дней при введении препарата 2 раза в сутки;

После внутривенного и внутримышечного введения однократных доз парекоксиба, которые составляли 20 мг, Cmax вальдекоксиба достигается примерно через 30 минут и 1 час соответственно. После внутривенного и внутримышечного введения экспозиция вальдекоксиба была подобной, учитывая показатели AUC и Cmax. После внутривенного или внутримышечного введения экспозиция парекоксиба была подобной, учитывая показатель AUC. Средняя Cmax парекоксиба после внутримышечного введения была ниже по сравнению с внутривенным струйным введением, что связано с более медленной экстравазальной абсорбцией после внутримышечного введения. Это снижение не считалось клинически важным, поскольку Cmax вальдекоксиба сопоставима после внутривенного и внутримышечного введения парекоксиба;

Распределение.

Объем распределения вальдекоксиба после его внутривенного введения составляет примерно 55 литров. Он связывается с белками плазмы крови примерно на 98 % в диапазоне концентраций, достигаемых при применении самой высокой рекомендуемой дозы 80 мг/сут. Вальдекоксиб, но не парекоксиб, интенсивно распределяется в эритроцитах.

Биотрансформация.

Парекоксиб быстро и почти полностью превращается в вальдекоксиб и пропионовую кислоту в условиях in vivo с периодом полувыведения из плазмы крови примерно 22 минуты. Выведение вальдекоксиба осуществляется с помощью активного метаболизма в печени, в котором задействовано большое количество путей метаболизма, включая ферменты цитохрома P 450 (CYP) 3A4 и CYP2C9, а также глюкуронидацию (около 20 %) сульфонамидной группы. В плазме крови человека был определен гидроксилированный метаболит вальдекоксиба (с помощью пути метаболизма CYP), действующий как ингибитор ЦОГ-2. Этот метаболит составляет около 10 % концентрации вальдекоксиба; поскольку концентрация этого метаболита является низкой, не ожидается его существенного участия в клиническом эффекте после введения терапевтических доз парекоксиба;

Выведение.

Вальдекоксиб выводится с помощью метаболизма в печени, при этом в моче обнаруживается менее 5 % неизмененного вальдекоксиба. В моче неизмененный парекоксиб не обнаруживается, и лишь следы препарата обнаруживаются в кале. Около 70 % дозы выделяется с мочой в виде неактивных метаболитов. Плазменный клиренс (CLp) для вальдекоксиба составляет около 6 л/ч. После внутривенного или внутримышечного введения парекоксиба период полувыведения (t1/2) вальдекоксиба составляет приблизительно 8 часов.

Пациенты пожилого возраста.

Династат вводился 335 пациентам пожилого возраста (65-96 лет) в рамках исследований фармакокинетики и терапевтического действия. У здоровых добровольцев пожилого возраста мнимый пероральный клиренс вальдекоксиба был снижен, что приводило к более высокой экспозиции вальдекоксиба в плазме крови примерно на 40% по сравнению со здоровыми добровольцами молодого возраста. С учетом массы тела экспозиция вальдекоксиба в плазме крови в равновесном состоянии была на 16% выше у женщин пожилого возраста по сравнению с мужчинами пожилого возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность.

У пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести, которым вводили препарат Династат внутривенно в дозе 20 мг, парекоксиб быстро выводился из плазмы крови. Поскольку выведение вальдекоксиба почками не играет важной роли в его распределении, даже у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или пациентов, находящихся на диализе, не выявлено никаких изменений в клиренсе вальдекоксиба (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность.

Умеренная печеночная недостаточность не приводила к снижению скорости или интенсивности превращения парекоксиба в вальдекоксиб. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью) лечение необходимо начинать с половины обычной рекомендуемой дозы препарата Династат, а максимальная суточная доза должна быть уменьшена до 40 мг, поскольку у таких пациентов экспозиция вальдекоксиба является увеличенной более чем в 2 раза (130%). Исследований с участием пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводилось, поэтому препарат Династат не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Лечение острой боли. Предоперационная (превентивная) анальгезия. Кратковременное лечение послеоперационной боли у взрослых. Совместное применение с опиатными анальгетиками для уменьшения потребности в опиатах.

Решение о назначении селективного ингибитора ЦОГ-2 должно базироваться на оценке всех индивидуальных факторов риска пациента.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

Тяжелые аллергические реакции любого типа на препарат в анамнезе, особенно кожные реакции, в частности синдром Стивенса-Джонсона, реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдром), токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, или установлена гиперчувствительность к сульфонамидам у пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Активная пептическая язва или желудочно-кишечное кровотечение.

Наличие в анамнезе бронхоспазма, острого ринита, носовых полипов, ангионевротического отека, крапивницы или других типов аллергических реакций после применения ацетилсалициловой кислоты или нестероидных противовоспалительных препаратов, включая ингибиторы ЦОГ-2.

III триместр беременности или кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Тяжелая печеночная недостаточность (альбумин в сыворотке крови < 25 г/л или показатель по шкале Чайлда-Пью ³ 10).

Воспалительные заболевания кишечника.

Застойная сердечная недостаточность (NYHA II-IV).

Лечение послеоперационной боли при проведении операции аортокоронарного шунтирования (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Установлена ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и/или цереброваскулярная болезнь.

Фармакодинамические взаимодействия.

Пациентам, получающим варфарин или другие антикоагулянты, следует контролировать антикоагулянтную терапию, особенно в первые несколько дней после начала терапии препаратом Династат, поскольку такие пациенты имеют повышенный риск развития осложнений в виде кровотечения. Поэтому у пациентов, получающих пероральные антикоагулянты, необходимо тщательно контролировать протромбиновое время международного нормализованного отношения, особенно в первые несколько дней после начала терапии парекоксибом или после изменения дозы этого препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Династат не влияет на угнетение агрегации тромбоцитов, опосредованное ацетилсалициловой кислотой, или показатели времени кровотечения. Результаты клинических исследований указывают на то, что Династат можно применять с низкой дозой ацетилсалициловой кислоты (£ 325 мг). В проведенных исследованиях продемонстрировано, что, как и для других нестероидных противовоспалительных препаратов, при одновременном применении низкой дозы ацетилсалициловой кислоты повышается риск развития язв в желудочно-кишечном тракте или других желудочно-кишечных осложнений по сравнению с применением парекоксиба как монотерапии (см. раздел «Фармакодинамика»).

Одновременное применение парекоксиба и гепарина не влияло на фармакодинамику гепарина (активированное частичное тромбопластиновое время) по сравнению с применением гепарина в качестве монотерапии.

Угнетение простагландинов нестероидными противовоспалительными препаратами, в том числе ингибиторами ЦОГ-2, может уменьшать влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистов ангиотензина-II, бета-блокаторов и диуретиков. Такое взаимодействие следует учитывать для пациентов, принимающих парекоксиб одновременно с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина-II, бета-блокаторами и диуретиками.

У пациентов пожилого возраста, пациентов с пониженным объемом циркулирующей крови (в частности тех, кто получает терапию диуретиками) или нарушением функции почек одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или антагонистами ангиотензина-II может приводить к дальнейшему ухудшению функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми.

Следовательно, следует быть осторожными при одновременном применении этих препаратов. Пациенты должны пить достаточное количество воды; необходимость контролировать функцию почек следует оценивать в начале одновременного лечения препаратами и периодически в процессе лечения.

Считается, что одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов и циклоспорина или такролимуса повышает нефротоксическое действие циклоспорина и такролимуса из-за влияния нестероидных противовоспалительных препаратов на простагландины почек. При одновременном применении парекоксиба и любого из этих лекарственных средств необходимо тщательно контролировать функцию почек.

Династат можно применять одновременно с опиатными анальгетиками. В клинических исследованиях при одновременном применении с парекоксибом существенно уменьшалась суточная доза опиатов, которые вводились при необходимости.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику парекоксиба (или его активный метаболит вальдекоксиб).

Парекоксиб быстро гидролизуется с образованием активного метаболита вальдекоксиба. Согласно результатам исследований, у людей метаболизм вальдекоксиба преимущественно осуществляется изоферментами 2C9 и CYP3A4.

При одновременном применении препарата с флуконазолом (преимущественно ингибитор CYP2C9) экспозиция вальдекоксиба в плазме крови (AUC и Cmax) увеличивается (на 62 % и 19 % соответственно), что указывает на необходимость снижения дозы парекоксиба пациентам, получающим терапию флуконазолом.

При одновременном применении препарата с кетоконазолом (преимущественно ингибитор CYP3A4) экспозиция вальдекоксиба в плазме крови (AUC и Cmax) увеличивается (на 38 % и 24 % соответственно), однако обычно нет необходимости в коррекции дозы пациентам, получающим кетоконазол.

Влияние ферментативной индукции не изучалось. Метаболизм вальдекоксиба может увеличиваться при одновременном применении с индукторами ферментов, в частности рифампицином, фенитоином, карбамазепином или дексаметазоном.

Влияние парекоксиба (или его активного метаболита вальдекоксиба) на фармакокинетику других лекарственных средств.

Лечение вальдекоксибом (40 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) приводило к повышению концентраций декстрометорфана (субстрат CYP2D6) в плазме крови в 3 раза. Поэтому при одновременном применении препарата Династат и лекарственных средств, которые преимущественно метаболизируются с помощью CYP2D6 и имеют узкое терапевтическое окно (например флекаинид, пропафенон, метопролол), необходимо соблюдать осторожность.

Экспозиция омепразола (субстрат CYP 2C19) в плазме крови при применении в дозе 40 мг 1 раз в сутки увеличивалась на 46% после введения вальдекоксиба в дозе 40 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, тогда как экспозиция вальдекоксиба в плазме крови не менялась. Эти результаты указывают на то, что хотя вальдекоксиб не метаболизируется CYP2C19, он может подавлять этот изофермент. Поэтому необходимо с осторожностью применять препарат Династат вместе с лекарственными средствами, которые, как известно, являются субстратами CYP2C19 (такими как фенитоин, диазепам или имипрамин).

В двух исследованиях фармакокинетического взаимодействия пациенты с ревматоидным артритом, которые получали стабильную недельную дозу метотрексата (5-20 мг в неделю в однократной дозе перорально или внутримышечно), принимали вальдекоксиб перорально (10 мг 2 раза в сутки или 40 мг 2 раза в сутки); при этом влияние на равновесные плазменные концентрации метотрексата не проявлялся или был незначительным. Однако рекомендуется с осторожностью применять метотрексат одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами, потому что прием нестероидных противовоспалительных препаратов может привести к повышению уровня метотрексата в плазме крови. При одновременном применении парекоксиба и метотрексата следует осуществлять надлежащий контроль токсичности, связанной с метотрексатом.

Одновременное применение вальдекоксиба и лития приводило к значительному снижению клиренса лития в сыворотке крови (25 %) и почечного клиренса (30 %) с более высокой на 34 % экспозицией препарата в сыворотке крови по сравнению с применением лития в качестве монотерапии. В начале и при изменении терапии парекоксибом у пациентов, получающих литий, необходимо тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови.

Одновременное применение вальдекоксиба и глибенкламида (субстрат CYP3A4) не влияло на фармакокинетику (экспозицию) или фармакодинамику (уровни глюкозы и инсулина в крови) глибенкламида.

Инъекционные анестетики.

Одновременное внутривенное применение парекоксиба в дозе 40 мг и пропофола (субстрат CYP2C9) или мидазолама (субстрат CYP3A4) не влияло на фармакокинетику (метаболизм и экспозицию) или фармакодинамику (влияние на электроэнцефалографию, психомоторные тесты и пробуждение после седации) при внутривенном введении пропофола или мидазолама. Кроме того, одновременное применение вальдекоксиба существенно клинически не влияло на метаболизм мидазолама, опосредованный CYP3A4, в печени и кишечнике при применении этого препарата перорально.

Внутривенное применение парекоксиба в дозе 40 мг существенно не влияло на фармакокинетику фентанила или алфентанила (субстраты CYP3A4) при их введении внутривенно.

Ингаляционные анестетики.

Формальных исследований взаимодействия не проводилось. В исследованиях при оперативных вмешательствах, во время которых парекоксиб вводили до операции, у пациентов, получавших парекоксиб и ингаляционные анестетики оксид азота и изофлуран, не наблюдалось признаков фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Фармакодинамика»).

Династат изучали при применении его при стоматологических, ортопедических, гинекологических (преимущественно гистерэктомия) вмешательствах и операции аортокоронарного шунтирования. Существует ограниченный опыт его применения при других типах хирургических вмешательств, например желудочно-кишечных или урологических (см. раздел «Фармакодинамика»).

Другие методы применения, кроме внутривенного и внутримышечного (например внутрисуставной, интратекальный), не изучались, и их не следует применять.

Поскольку вероятность возникновения побочных реакций повышается при применении высоких доз парекоксиба, других ингибиторов ЦОГ-2 и нестероидных противовоспалительных препаратов, после повышения дозы пациенты, получающие лечение парекоксибом, должны быть осмотрены и, если эффективность не увеличивается, нужно рассмотреть другие варианты терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Клинический опыт лечения препаратом Династат в течение периода более 3 дней является ограниченным (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если во время лечения у пациентов ухудшаются функции какой-то системы органов, описанные ниже, необходимо принять соответствующие меры и рассмотреть возможность прекращения терапии парекоксибом.

Сердечно-сосудистые реакции.

Длительное применение ингибиторов ЦОГ-2 сопровождалось повышенным риском развития сердечно-сосудистых и тромботических нежелательных явлений. Точный показатель для риска, связанного с применением однократной дозы, не установлен, и также точно не определена продолжительность лечения, сопровождающегося повышенным риском.

Пациенты с существенными факторами риска развития сердечно-сосудистых событий (например артериальной гипертензией, гиперлипидемией, сахарным диабетом, курением) должны получать лечение парекоксибом после тщательного рассмотрения (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если у этих пациентов наблюдаются клинические признаки ухудшения состояния в виде специфических симптомов, необходимо принять соответствующие меры и рассмотреть возможность прекращения терапии парекоксибом. Династат не изучали при операциях реваскуляризации при сердечно-сосудистой патологии, за исключением операций аортокоронарного шунтирования. Исследования применения препарата в условиях хирургических вмешательств, других, чем операции аортокоронарного шунтирования, включали только пациентов с классом I-III оценки физического состояния по ASA (Американское общество анестезиологов).

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты.

Ингибиторы ЦОГ-2 не могут заменить ацетилсалициловую кислоту в профилактике сердечно-сосудистых тромбоэмболических заболеваний, потому что они не уменьшают агрегацию тромбоцитов. Поэтому нельзя прекращать антиагрегантную терапию (см. раздел «Фармакодинамика»). Необходимо с осторожностью применять препарат Династат вместе с варфарином и другими пероральными антикоагулянтами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нужно избегать одновременного применения парекоксиба с другими нестероидными противовоспалительными препаратами, кроме ацетилсалициловой кислоты.

Династат может маскировать повышение температуры тела и другие признаки воспаления (см. раздел «Фармакодинамика»). В отдельных случаях описано ухудшение течения инфекций мягких тканей в связи с применением нестероидных противовоспалительных препаратов и в доклинических исследованиях препарата Династат. У послеоперационных пациентов, получающих Династат, необходимо внимательно наблюдать за местом хирургического вскрытия для выявления признаков инфекции.

Желудочно-кишечные реакции.

У пациентов, получавших лечение парекоксибом, наблюдались осложнения со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (перфорации, язвы или кровотечения), некоторые из которых приводили к летальному исходу. Рекомендуется с осторожностью проводить лечение пациентов с высоким риском развития желудочно-кишечных осложнений при применении нестероидных противовоспалительных препаратов; лиц пожилого возраста или пациентов с желудочно-кишечным заболеванием в анамнезе, в частности язвой и желудочно-кишечным кровотечением, или пациентов, которые одновременно применяют ацетилсалициловую кислоту. С классом нестероидных противовоспалительных препаратов также может быть связано повышение риска желудочно-кишечных осложнений при одновременном применении таких препаратов с глюкокортикоидами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, другими антитромбоцитарными лекарственными средствами, или при применении пациентами, которые употребляют алкоголь. Наблюдается дальнейшее повышение риска развития нежелательных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (язвы желудочно-кишечного тракта или другие осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта) при одновременном применении парекоксиба и ацетилсалициловой кислоты (даже низких доз).

Кожные реакции.

Сообщалось о тяжелых кожных реакциях, в частности мультиформную эритему, эксфолиативный дерматит и синдром Стивенса-Джонсона (некоторые из них летальные), у пациентов, получавших парекоксиб, во время наблюдения после выхода препарата на рынок. Кроме того, сообщалось о летальных случаях токсического эпидермального некролиза у пациентов, получавших вальдекоксиб (активный метаболит парекоксиба), во время наблюдения после выхода препарата на рынок; и возникновение этого заболевания нельзя исключить при применении парекоксиба (см. раздел «Побочные реакции»). На основании других тяжелых кожных реакций, о которых сообщалось при применении целекоксиба и вальдекоксиба, DRESS синдром может возникнуть во время лечения парекоксибом. Вероятно, пациенты имеют самый высокий риск возникновения этих реакций в самом начале терапии; реакция преимущественно возникала в течение первого месяца лечения.

Для наблюдения за появлением любых тяжелых кожных реакций необходимо принять соответствующие меры, например проводить дополнительные консультации для пациента. Пациентам нужно порекомендовать немедленно сообщать своему врачу о любых изменениях кожи, что у них возникли.

Лечение парекоксибом необходимо прекратить при первом появлении на коже высыпаний, изменений слизистых оболочек или любых признаков гиперчувствительности. Известно о возникновении тяжелых кожных реакций при применении нестероидных противовоспалительных препаратов, в частности селективных ингибиторов ЦОГ-2, а также других лекарственных средств. Однако, вероятно, определенная частота тяжелых явлений со стороны кожи является большей для вальдекоксиба (активный метаболит парекоксиба) по сравнению с другими селективными ингибиторами ЦОГ-2. Пациенты с аллергией на сульфонамид в анамнезе могут иметь более высокий риск развития кожных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты без аллергии на сульфонамид в анамнезе также могут быть в группе риска развития тяжелых кожных реакций.

Гиперчувствительность.

После выхода вальдекоксиба и парекоксиба на рынок сообщалось о реакциях гиперчувствительности (анафилаксию и ангионевротический отек) (см. раздел «Побочные реакции»). Некоторые из этих реакций наблюдались у пациентов, которые имели реакции аллергического типа на сульфонамиды в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»). Лечение парекоксибом необходимо прекратить при появлении первых признаков гиперчувствительности.

После выхода парекоксиба на рынок сообщалось о случаях тяжелой артериальной гипотензии вскоре после введения парекоксиба. Некоторые из этих случаев наблюдались без признаков анафилаксии. Врач должен быть готов лечить тяжелую артериальную гипотензию.

Задержка жидкости, отеки, почечные реакции.

Как и при применении других лекарственных средств с известным угнетением синтеза простагландинов, у отдельных пациентов, получавших парекоксиб, наблюдалась задержка жидкости и отеки. Поэтому парекоксиб следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции сердца, существующими отеками и другими состояниями, которые способствуют или ухудшаются при задержке жидкости, в частности у пациентов, получающих лечение диуретиками или имеющих другие факторы риска развития гиповолемии. Если у этих пациентов наблюдаются клинические признаки ухудшения состояния, необходимо принять соответствующие меры, в частности прекратить лечение парекоксибом.

Во время наблюдения после выхода препарата на рынок у пациентов, получавших парекоксиб, наблюдались случаи острой почечной недостаточности (см. раздел «Побочные реакции»). Поскольку угнетение синтеза простагландинов может привести к нарушению функции почек и задержке жидкости, необходимо с осторожностью применять препарат Династат пациентам с нарушенной функцией печени (см. раздел «Способ применения и дозы») или артериальной гипертензией или пациентам с нарушенной функцией печени или сердца или другими состояниями, способствующими задержке жидкости.

В начале лечения пациентам с дегидратацией следует применять Династат с осторожностью. В этом случае рекомендуется сначала проводить регидратацию, а затем начинать терапию препаратом Династат.

Артериальная гипертензия.

Как в отношении всех нестероидных противовоспалительных препаратов, применение парекоксиба может привести к возникновению или ухудшению течения уже существующей артериальной гипертензии, что может обусловить повышение частоты развития сердечно-сосудистых событий. Пациентам с артериальной гипертензией парекоксиб следует применять с осторожностью. В начале терапии парекоксибом и в течение всего курса лечения следует осуществлять тщательный мониторинг артериального давления. Если артериальное давление повышается существенно, необходимо рассмотреть другие виды лечения.

Недостаточность функции печени.

Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью) Династат следует применять с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение с пероральными антикоагулянтами.

Одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов с пероральными антикоагулянтами увеличивает риск возникновения кровотечения. К пероральным антикоагулянтам относятся варфарин, другие антикоагулянты кумаринового ряда и новые пероральные антикоагулянты (например апиксабан, дабигатран и ривароксабан) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Содержание натрия.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на мл, то есть практически свободно от натрия.

Особые предостережения по обращению с препаратом и утилизации остатков.

Перед применением препарат Династат необходимо восстанавливать. Династат не содержит консервантов. Для его восстановления необходимо придерживаться асептической методики.

Растворители для восстановления.

Приемлемыми растворителями для восстановления препарата Династат являются:

натрия хлорид 9 мг/мл (0,9 %), раствор для инъекций/инфузий;

глюкоза 50 мг/мл (5 %), раствор для инфузий;

натрия хлорид 4,5 мг/мл (0,45 %) и глюкоза 50 мг/мл (5 %), раствор для инъекций/инфузий.

Процесс восстановления.

Для восстановления лиофилизированного парекоксиба (как парекоксиба) применять асептическую методику.

С флакона, содержащего 40 мг парекоксиба, снять съемный колпачок для освобождения центральной части резиновой пробки. Набрать 2 мл приемлемого растворителя стерильной иглой со шприцем и ввести иглу в центральную часть резиновой пробки для переноса растворителя во флакон с 40 мг препарата. Полностью растворить порошок, осторожно перемешивая его круговыми движениями, и осмотреть перед применением восстановленное средство. Все содержимое флакона предназначено для однократного введения.

После восстановления раствор должен быть прозрачным. Перед введением нужно проводить визуальный осмотр препарата Династат о наличии механических частиц и изменений цвета. Раствор нельзя применять, если его цвет изменился или если он мутный или содержит механические частицы. Династат необходимо ввести в течение 24 часов после восстановления или утилизировать.

Восстановленный препарат является изотоническим.

Совместимость с раствором в системе для внутривенного введения.

После восстановления приемлемыми растворителями Династат можно вводить только внутривенно или внутримышечно или в систему для внутривенного введения, содержащую такие растворители:

натрия хлорид 9 мг/мл (0,9 %), раствор для инъекций/инфузий;

глюкоза 50 мг/мл (5 %), раствор для инфузий;

натрия хлорид 4,5 мг/мл (0,45 %) и глюкоза 50 мг/мл (5 %), раствор для инъекций/инфузий;

или

Рингер-лактатный раствор для инъекций.

Только для одноразового применения. Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы должны быть утилизированы.

Существуют данные, что во время применения химическая и физическая стабильность восстановленного раствора, который нельзя хранить в холодильнике или замораживать, сохраняется до 24 часов при 25 °C. Поэтому считается, что максимальный срок годности для восстановленного средства составляет 24 часа. Однако из-за значительного риска микробиологической контаминации для инъекционных средств восстановленный раствор необходимо применять немедленно, за исключением восстановления в контролируемых и валидированных асептических условиях. Если такие требования не были соблюдены, за время и условия хранения препарата перед использованием должно отвечать лицо, которое его применяет, и время хранения обычно не должно превышать 12 часов при 25 °C.

Применение в период беременности.

Считается, что парекоксиб вызывает тяжелые пороки развития при его применении во время III триместра беременности, поскольку, как и другие лекарственные средства с известным угнетением простагландинов, он может приводить к досрочному закрытию артериального протока или к слабости (или отсутствию) сокращения матки (см. раздел «Противопоказания» и «Фармакодинамика»).

Применение нестероидных противовоспалительных средств во время II и III триместров беременности может вызвать нарушение функции почек плода, что может привести к уменьшению объема амниотической жидкости или олигогидрамниона в тяжелых случаях. Такие эффекты могут возникать сразу после начала лечения и обычно являются обратимыми после прекращения. Беременным женщинам, которые применяют нестероидные противовоспалительные средства, необходимо внимательно контролировать объем амниотической жидкости.

Применение препарата Династат противопоказано в III триместре беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Отсутствуют адекватные данные, полученные при применении парекоксиба беременным женщинам или в период родов. Однако угнетение синтеза простагландинов может негативно влиять на течение беременности. Данные, полученные в эпидемиологических исследованиях, свидетельствуют о наличии повышенного риска прерывания беременности после применения ингибиторов синтеза простагландинов в ранний период беременности. Продемонстрировано, что у животных применение ингибиторов синтеза простагландинов, в частности парекоксиба, приводит к повышению пре- и постимплантационной гибели плода и эмбриофетальной летальности (см. раздел «Фармакодинамика»). Во время I и II триместров беременности Династат не следует применять без очевидной необходимости.

Применение в период кормления грудью.

Однократное введение дозы парекоксиба женщинам, которые кормят грудью, после кесарева сечения приводило к проникновению относительно небольшого количества парекоксиба и его активного метаболита вальдекоксиба в грудное молоко, и это вызывало получение новорожденным относительно низкой дозы (около 1 % материнской дозы с коррекцией на массу тела). Династат не следует применять женщинам, которые кормят грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние на репродуктивную функцию.

Применение препарата Династат, как и любых лекарственных средств с известным угнетением циклооксигеназы/синтеза простагландинов, не рекомендуется женщинам, которые пытаются забеременеть (см. раздел «Противопоказания» и «Фармакодинамика»).

Принимая во внимание механизм действия, применение нестероидных противовоспалительных препаратов может задерживать или предотвращать разрыв овариальных фолликулов, что было связано с обратимым бесплодием у отдельных женщин. Для женщин, которые имеют трудности с зачатием или которые проходят обследование по поводу бесплодия, необходимо рассмотреть возможность отмены нестероидных противовоспалительных препаратов, включая препарат Династат.

Пациентам, у которых наблюдается головокружение, вертиго или сонливость после применения препарата Династат, необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами или работы с другими автоматизированными системами.

Дозировка.

Лечение острой боли. Рекомендуемая доза - 40 мг, вводимая внутривенно или внутримышечно, с последующим введением, если необходимо, 20 мг или 40 мг каждые 6-12 часов, но не превышая дозу 80 мг/сут;

Поскольку риск развития сердечно-сосудистых заболеваний при применении специфических ингибиторов ЦОГ-2 может повышаться при увеличении дозы и продолжительности лечения, необходимо проводить кратчайший курс терапии и применять самую низкую эффективную суточную дозу. Однако целесообразность этих данных для кратковременного применения парекоксиба в послеоперационный период не была оценена.

Клинический опыт лечения препаратом Династат в течение более 3 дней ограничен (см. раздел «Фармакодинамика»).

Предупреждение или ослабление послеоперационной боли. Рекомендуемой дозой является 40 мг препарата, вводимого внутривенно или внутримышечно (но лучше внутривенно) за 30-45 минут до хирургического вмешательства. Послеоперационное длительное введение препарата Династат может быть необходимым для достижения анальгетического эффекта.

Совместимое применение с опиатными анальгетиками.

Опиатные анальгетики могут применяться вместе с препаратом Династат в дозах, изложенных выше. Во всех клинических отчетах отмечают, что парекоксиб применяли с фиксированным интервалом времени, тогда как опиаты принимали по необходимости.

В ходе клинических исследований суточная потребность в опиатах была значительно уменьшена (20-40 %) при совместном применении с парекоксибом. Оптимальный эффект достигается при применении препарата Династат перед введением опиатов.

Пациенты пожилого возраста.

В целом корректировать дозу для пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) не нужно. Однако пациентам пожилого возраста, которые весят менее 50 кг, лечение следует начинать с половины обычной рекомендуемой дозы препарата Династат, а максимальную суточную дозу уменьшить до 40 мг (см. раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.

Клинический опыт применения препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (≥10 баллов по шкале Чайлда-Пью) отсутствует, поэтому его применение этим пациентам противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Обычно пациентам с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлда-Пью) нет необходимости в коррекции дозы. Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью) лечение препаратом Династат необходимо начинать с осторожностью и применять сначала половину обычной рекомендуемой дозы, а максимальная суточная доза должна быть уменьшена до 40 мг;

Почечная недостаточность.

Лечение парекоксибом пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл/мин) или пациентов, которые могут иметь склонность к задержке жидкости, необходимо начинать с самой низкой рекомендованной дозы (20 мг) с обязательным тщательным контролем функции почек пациента (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Основываясь на данных оценки фармакокинетики, у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-80 мл/мин) нет необходимости в коррекции дозы.

Способ применения.

Проводить внутривенную струйную инъекцию можно быстро и непосредственно в вену или в установленную систему для внутривенного введения. Внутримышечную инъекцию необходимо проводить медленно и вводить препарат глубоко в мышцу. Для ознакомления с инструкциями по восстановлению лекарственного средства перед введением см. раздел «Особенности применения».

Если препарат Династат в растворе комбинируется с другими лекарственными средствами, может возникать преципитация, поэтому Династат нельзя смешивать с любым другим лекарственным средством как при восстановлении, так и во время инъекции. Если ту же систему для внутривенного введения пациентам применяли для введения другого лекарственного средства, необходимо должным образом промывать ее раствором с известной совместимостью до и после инъекции препарата Династат.

После восстановления соответствующими растворителями Династат можно вводить только внутривенно или внутримышечно, или в систему для внутривенного введения, содержащую такие вещества:

натрия хлорид 9 мг/мл (0,9 %), раствор для инъекций/инфузий;

глюкоза 50 мг/мл (5 %), раствор для инфузий;

натрия хлорид 4,5 мг/мл (0,45 %) и глюкоза 50 мг/мл (5 %), раствор для инъекций/инфузий

или

Рингер-лактатный раствор для инъекций.

Проводить инъекцию в систему для внутривенного введения, содержащую глюкозу 50 мг/мл (5 %) в Рингер-лактатном растворе для инъекций или другие жидкости для внутривенного введения, не указанные выше, не рекомендуется, поскольку это может привести к выпадению осадка в растворе.

Дети.

Безопасность и эффективность применения парекоксиба детям в возрасте до 18 лет не установлено. Доступные данные отсутствуют, поэтому этим пациентам не рекомендуется применять парекоксиб.

Сообщалось, что передозировка парекоксибом сопровождалось развитием побочных реакций, которые были описаны также и для рекомендованных доз парекоксиба.

В случае острой передозировки пациентам следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Нет специфических антидотов. Парекоксиб является пропрепаратом вальдекоксиба. Вальдекоксиб не удаляется во время гемодиализа. Вследствие высокой степени связывания вальдекоксиба с белками диурез или подщелачивание мочи могут быть неэффективными.

Краткий обзор профиля безопасности.

Самой частой побочной реакцией при применении препарата Династат является тошнота. Тяжелые реакции наблюдались нечасто или редко и включали сердечно-сосудистые события, в частности инфаркт миокарда и тяжелую артериальную гипотензию, а также явления гиперчувствительности, например анафилаксию, ангионевротический отек и тяжелые кожные реакции. После операции аортокоронарного шунтирования пациенты, которым ввели препарат Династат, имеют более высокий риск развития побочных реакций, в частности сердечно-сосудистых/тромбоэмболических событий (включая инфаркт миокарда, инсульт/транзиторную ишемическую атаку, тромбоэмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен; см. разделы «Противопоказания» и «Фармакодинамика»), глубоких послеоперационных инфекций и осложнений в виде нарушения заживления раны в области грудины.

Перечень побочных реакций.

В 28 плацебо-контролируемых клинических исследованиях с привлечением пациентов, получавших парекоксиб (N=5402), сообщалось о перечисленных ниже побочных реакциях. Сообщения, полученные в послемаркетинговый период, перечислены с пометкой «частота неизвестна», поскольку ретроспективно на основе имеющихся данных нельзя определить частоту. В каждой группе в зависимости от частоты побочные реакции указаны с использованием терминологии MedDRA и представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Частота побочных реакций: очень часто (³1/10), часто (от ³1/100 до <1/10), нечасто (от ³1/1000 до <1/100), редко (от ³1/10000 до < 1/1000), частота неизвестна.

Инфекции и инвазии. Часто: фарингит, альвеолярный остеит (сухая лунка); нечасто: патологические серозные выделения из раны в области грудины, инфицирование раны.

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Часто: послеоперационная анемия; нечасто: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы. Редко: анафилактоидная реакция.

Со стороны обмена веществ, метаболизма. Часто: гипокалиемия; нечасто: гипергликемия, анорексия.

Расстройства со стороны психики. Часто: возбуждение, бессонница.

Со стороны нервной системы. Часто: гипестезия, головокружение; нечасто: цереброваскулярное расстройство.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата. Нечасто: боль в ушах.

Со стороны сердца. Нечасто: инфаркт миокарда, брадикардия; частота неизвестна: сосудистый коллапс, застойная сердечная недостаточность, тахикардия.

Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия; нечасто: артериальная гипертензия (ухудшение), ортостатическая гипотензия.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто: дыхательная недостаточность; нечасто: тромбоэмболия легочной артерии; частота неизвестна: одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота; часто: боль в животе, рвота, запор, диспепсия, метеоризм; нечасто: язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, сухость во рту, патологические звуки в желудочно-кишечном тракте; редко: панкреатит, эзофагит, отек вокруг рта (периоральный отек).

Со стороны кожи и подкожной ткани. Часто: зуд, гипергидроз; нечасто: экхимоз, сыпь, крапивница; частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: боль в спине; нечасто: артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы. Часто: олигурия; редко: острая почечная недостаточность; частота неизвестна: почечная недостаточность.

Общие расстройства и реакции в месте введения. Часто: периферические отеки; нечасто: астения, боль в месте инъекции, реакции в месте инъекции; частота неизвестна: реакции гиперчувствительности, в частности анафилаксия и ангионевротический отек.

Исследование. Часто: увеличение содержания креатинина в крови; нечасто: повышение уровня креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и АСТ в крови, повышение уровня АЛТ и азота мочевины крови.

Повреждения, отравления и осложнения процедур. Нечасто: осложнения после процедуры (кожные).

Описание отдельных побочных реакций.

После выхода препарата на рынок сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза, которые были связаны с применением вальдекоксиба, чего нельзя исключить при применении парекоксиба (см. раздел «Особенности применения»). Кроме того, сообщалось о бронхоспазм и гепатит как единичные тяжелые побочные реакции, которые были связаны с применением нестероидных противовоспалительных препаратов и которые нельзя исключить при применении препарата Династат.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях.

3 года.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме препаратов, указанных в разделе «Особенности применения».

Династат и опиаты нельзя вводить вместе в одном шприце.

Применение Рингер-лактатного раствора для инъекций или глюкозы 50 мг/мл (5 %) в Рингер-лактатном растворе для инъекций для восстановления препарата вызывает преципитацию парекоксиба в растворе, и поэтому такое применение не рекомендуется.

Применение воды для инъекций также не рекомендуется, поскольку раствор, который при этом образуется, не является изотоническим.

Династат не следует вводить в систему для внутривенного введения, содержащую любое другое лекарственное средство. Систему для внутривенного введения необходимо должным образом промывать раствором с известной совместимостью до и после инъекции препарата Династат (см. раздел «Особенности применения»).

Проводить инъекцию в систему для внутривенного введения, содержащую глюкозу 50 мг/мл (5 %) в Рингер-лактатном растворе для инъекций или другие жидкости для внутривенного введения, не указанные в разделе «Особенности применения», не рекомендуется, поскольку это может привести к преципитации в растворе.

По 10 флаконов с лиофилизатом в картонной коробке; по 5 флаконов с лиофилизатом и 5 ампулами растворителя по 2 мл в картонной коробке.

по рецепту.

Пфайзер Менюфекчуринг Бельгия НВ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Рейксвег 12, Пуурс-Синт-Амандс, 2870, Бельгия.