Диферелин порошок для приготовления суспензии пролонгированного высвобождения 11,25 мг флакон растворитель 2 мл ампула шприц 2иглы №1

действующее вещество: трипторелин;

1 флакон содержит трипторелина памоат, что соответствует трипторелину 11,25 мг*;

вспомогательные вещества: D, L лактид когликолид полимер, маннит (Е 421), натрия кармелоза, полисорбат 80;

*с учетом характеристик лекарственной формы, каждый флакон содержит трипторелина памоата в количестве, соответствующем 15 мг трипторелина

состав растворителя:

1 ампула содержит маннит (Е 421), воду для инъекций.

Порошок и растворитель для суспензии для инъекций (внутримышечных или подкожных) пролонгированного высвобождения.

Основные физико-химические свойства:

Порошок: представляет собой хрупкую слегка желтоватую массу.

Общие характеристики восстановленной суспензии: гомогенная суспензия.

Растворитель: бесцветный, прозрачный раствор.

Аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона.

Код АТХ L02A Е04.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Трипторелин - синтетический декапептид, аналогичный натуральному ГнРГ (гонадотропин-рилизинг гормону).

Результаты доклинических и клинических исследований показали, что после первичной стимуляции пролонгированное применение трипторелина подавляет секрецию гонадотропинов с последующей супрессией функции яичек и яичников.

В начале лечения Диферелином® (11,25 мг) могут повыситься уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в крови с соответствующим повышением уровня (вспышкой) тестостерона у мужчин и эстрадиола у женщин. При продолжении лечения уровни ЛГ и ФСГ снижаются, что сопровождается снижением уровней тестостерона и эстрадиола до післякастраційних значений, которые достигались в течение примерно 20 дней после инъекции и сохранялись до тех пор, пока происходило высвобождение действующего вещества.

Клиническая эффективность и безопасность

Рак предстательной железы

Было проведено открытое, неконтролируемое, многоцентровое клиническое исследование фазы III продолжительностью 6 месяцев с участием 126 пациентов с целью оценки эффективности подкожного применения Диферелина® (11,25 мг) (одна инъекция каждые 3 месяца). Через 4 недели у 97,6% участников был достигнут кастрационный уровень тестостерона (50 нг/дл) (95% доверительный интервал (ДИ) 93,2 - 99,5), который сохранялся в течение 6 месяцев у 96,6% участников (95% ДИ 91,6 - 99,1) (сопервичные конечные точки). Вероятность достижения кастрационного уровня в течение первого месяца лечения и сохранения этого уровня в каждый контрольный момент времени в течение 6 месяцев составляла 96% (95% ДИ 0,92 - 0,99) (см. рисунок 1).

Рисунок 1. График Каплана - Мейера относительно вероятности достижения уровня тестостерона < 50  нг/дл со дня 29 до дня 183 после подкожного введения лекарственного средства

Во время лечения трипторелином средние уровни простатоспецифического антигена (ПСА) снизились на 64,2% в месяц 1 и на 96% в месяц 6 (вторичная конечная точка). Средние значения ПСА оставались в пределах нормального диапазона (0 - 4 нг/мл) с месяца 2 до завершения исследования. Несколько рандомизированных клинических исследований с участием пациентов с місцевопоширеним раком предстательной железы свидетельствуют в пользу применения андроген-деприваційної терапии (АДТ) в сочетании с радиотерапией (РТ) по сравнению только с РТ как монотерапией (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, исследования Д'Аміко [D'Amico] и др., «Журнал Американской медицинской ассоциации [ JAMA], 2008 г.).

В рандомизированном исследовании фазы III (EORTC 22961) с участием 970 пациентов с місцевопоширеним раком предстательной железы (главным образом, в стадии T2c-T4, а у некоторых пациентов от T1C до T2B с патологическим регионарным нодальным поражением) сравнивали эффективность радиотерапии в комбинации с кратковременной андроген-депривационной терапией (6 месяцев, n = 483) и радиотерапии в комбинации с длительной андроген-депривационной терапией  (3 года, n = 487). В качестве агонистов ГнРГ применяли трипторелин (62,2%) или другие агонисты ГнРГ (37,8%). В исследовании не проводилась стратификация по типу агониста.

Общая летальность через 5 лет составила 19,0% в группе кратковременной гормональной терапии и 15,2 % в группе длительной гормональной терапии, относительный риск составлял 1,42 (двусторонний доверительный интервал [ДИ] 95,71% = 1,79; 95,71% ДИ = 1,09 - 1,85, p = 0,65 - для оценки меньшей эффективности и p = 0,0082 - для ретроспективной оценки разницы между группами по показателям исследования).

Смертность, связанная с раком предстательной железы в течение 5 лет, составляла 4,78% и 3,2%, соответственно, в группах кратковременного гормонального лечения и длительного гормонального лечения с относительным риском, равным 1,71 (ДИ 95% [1,14 до 2,57], p = 0,002). Общее качество жизни, оцениваемое с помощью опросника QLQ-C30, существенно не отличалось между этими двумя группами (Р = 0,37).

Ретроспективный анализ в подгруппе применения трипторелина также показал преимущество длительного лечения по сравнению с краткосрочным лечением по показателю общей смертности (относительный риск 1,28; 95,71% ДИ = 0,89 - 1,84, p = 0,38 и p = 0,08 соответственно, относительно ретроспективного анализа не меньшей эффективности и относительно разницы между терапевтическими группами).

Доказательная база для применения этого лекарственного средства при лечении высокорискованного локализованного рака предстательной железы опирается на опубликованные исследования применения радиотерапии в сочетании с аналогами ГнРГ. Были проанализированы клинические данные пяти опубликованных исследований (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 и D'Amico et al., JAMA, 2008). Все данные продемонстрировали преимущество комбинирования терапии аналогом ГнРГ и радиотерапии. Опубликованные исследования не позволяют провести четкую дифференциацию соответствующих популяций исследования по показаниям - местнораспространенный рак предстательной железы и высокорискованный локализованный рак предстательной железы.

У пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы клинические исследования продемонстрировали пользу от добавления абиратерона ацетата как ингибитора биосинтеза андрогенов или энзалутамида как ингибитора функции рецепторов андрогенов к аналогам ГнРГ, например трипторелина.

Эндометриоз

Длительное лечение лекарственным средством Диферелин® (11,25 мг) подавляет секрецию эстрадиола и таким образом обеспечивает «покой» эктопического эндометрия у женщин.

Центральное преждевременное половое созревание

Угнетение гонадотропной гиперфункции гипофиза у детей обоих полов выражается угнетением секреции эстрадиола и тестостерона, снижением максимального значения ЛГ и улучшением показателей «рост-возраст» и костного возраста.

Начальная гонадная стимуляция может вызвать небольшое кровотечение, при котором необходимо применение медроксипрогестерона или ципротерона ацетата.

Фармакокинетика.

При внутримышечном введении Диферелина® (11,25 мг) у пациентов (мужчин и женщин) пиковая концентрация трипторелина в плазме крови наблюдается примерно через 3 часа после инъекции. После снижения фазы концентрации, которая длится в течение первого месяца, уровень трипторелина, циркулирующего в крови, остается постоянным до конца третьего месяца после инъекции.

В исследовании, проведенном с подкожным применением этого лекарственного средства у мужчин, пиковые концентрации трипторелина в плазме быстро достигались после инъекции (медиана Tmax = 4,5 ч), при этом высвобождение трипторелина было постоянным в течение 91 дня. Через 3 месяца после подкожного введения остаточные концентрации трипторелина (Cmin) составляли 0,063 нг/мл.

Рак предстательной железы

Лечение местнораспространенного или метастатического рака предстательной железы.

Лечение высокорискованного локализованного или местнораспространенного рака предстательной железы, в сочетании с радиотерапией (см. раздел «Фармакодинамика»).

Благоприятный результат лечения является более выраженным и наблюдается чаще, если ранее пациент не получал какой-либо другой гормональной терапии.

Генитальный и экстрагенитальный эндометриоз (I - IV стадий).

Терапию не проводить дольше 6 месяцев. Проведение повторного курса трипторелином или другим аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) не рекомендуется.

Центральное преждевременное половое созревание центрального генеза у детей (у девочек в возрасте до 8 лет и у мальчиков в возрасте до 10 лет).

Повышенная чувствительность к гонадотропин-рилизинг-гормону (ГнРГ) или к любому из вспомогательных веществ. Период беременности или кормления грудью.

При применении трипторелина вместе с лекарственными средствами, которые модифицируют секрецию гипофизарных гонадотропных гормонов, необходимо соблюдать меры предосторожности, а также рекомендуется проведение тщательного контроля за гормональным уровнем.

Поскольку андроген-депривационная терапия может удлинять интервал QT, необходимо тщательно оценивать целесообразность одновременного применения трипторелина с лекарственными средствами, которые способны удлинять интервал QT, и с лекарственными средствами, которые могут вызвать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса IA (хинидин, дизопирамид) и класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические средства и тому подобное (см. раздел «Особенности применения»).

У взрослых пациентов применение аналогов ГнРГ может привести к снижению минеральной плотности костной ткани, что повышает риск развития остеопороза. Предварительные данные показывают, что у мужчин применение бисфосфоната вместе с агонистом ГнРГ может снизить потерю минеральной плотности костной ткани. Особое внимание необходимо уделять пациентам с дополнительными факторами риска заболевания остеопорозом (такими как злоупотребление алкоголем, курение, длительное лечение препаратами, которые вызывают снижение минеральной плотности костной ткани, например, противосудорожными препаратами или кортикостероидами, наследственная предрасположенность к заболеванию остеопорозом, недостаточность питания).

В редких случаях терапия агонистами ГнРГ может выявить ранее не зафиксированную гонадотропную аденому гипофиза. У таких пациентов может возникнуть гипофизарная апоплексия, характеризующаяся внезапными головными болями, рвотой, нарушениями зрения и офтальмоплегией.

Существует повышенный риск развития депрессии (что может быть тяжелой) у пациентов, проходящих лечение агонистами ГнРГ, в частности трипторелином. С учетом этого пациентов нужно проинформировать и обеспечить надлежащим лечением в случае появления симптомов. Пациенты, находящиеся в состоянии депрессии, нуждаются в тщательном наблюдении в течение терапии.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть в целом средство свободно от натрия.

Следует с осторожностью назначать это лекарственное средство пациентам, которые лечатся антикоагулянтами, из-за риска возникновения гематом в месте инъекции.

У мужчин

В начале лечения трипторелином, подобно другим агонистам ГнРГ, приводит к временному повышению сывороточных уровней тестостерона. В результате в течение первых недель лечения могут развиться единичные случаи временного ухудшения симптомов рака предстательной железы. В течение начального этапа лечения следует рассмотреть возможность дополнительного назначения соответствующего антиандрогена для нейтрализации начального увеличения уровня тестостерона в сыворотке крови и предупреждения усиления клинических симптомов.

Незначительное количество пациентов может испытать временное усиление симптомов рака предстательной железы и временного усиления боли, связанной с раком (боли при метастатическом поражении), что лечится симптоматически.

Как и в случае применения других агонистов ГнРГ, наблюдались единичные случаи возникновения компрессии спинного мозга или обструкции мочеиспускательного канала. В случае развития компрессии спинного мозга или нарушения функции почек применяют стандартные методы лечения этих осложнений, а в чрезвычайных случаях рассматривают возможность проведения немедленной орхиэктомии (хирургической кастрации). В течение первых недель лечения показан тщательный мониторинг, особенно пациентов с вертебральными метастазами, с риском возникновения компрессии спинного мозга и/или пациентов с обструкцией мочевых путей. По той же причине особую осторожность следует проявлять при назначении лечения пациентов с продромальными признаками компрессии спинного мозга.

После проведения хирургической кастрации трипторелин не приводит в дальнейшем к снижению уровня тестостерона в сыворотке крови.

Длительная нехватка андрогена вследствие двусторонней орхиэктомии или введения аналогов ГнРГ повышает риск потери костной массы и может привести к заболеванию остеопорозом, а также повышает риск перелома костей.

Андроген-депривационная терапия может вызвать удлинение интервала QT. У пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе или соответствующими факторами риска, а также у пациентов, одновременно проходящих терапию с применением лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QT (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), врачам следует оценить соотношение пользы и риска, в частности потенциальную возможность желудочковой тахикардии типа «пируэт», прежде чем начинать лечение лекарственным средством Диферелин® 11,25 мг.

К тому же, согласно эпидемиологическим данным было определено, что во время антиандрогенной терапии у пациентов могут происходить изменения в обмене веществ (например, нарушение толерантности к глюкозе, ожирение печени) или повышение риска заболеваний сердечно-сосудистой системы. Хотя проспективные данные не подтвердили связь между терапией аналогами ГнРГ и повышением летальности от сердечно-сосудистых заболеваний, пациенты с высоким риском нарушения обмена веществ и возникновения сердечно-сосудистых заболеваний должны быть тщательно обследованы перед началом лечения, и им необходимо находиться под надлежащим наблюдением в течение проведения антиандрогенной терапии.

В связи с длительной нехваткой андрогена лечение аналогами ГнРГ может повысить риск анемии. Этот риск требует оценки у пациентов, получающих лечение, и надлежащего наблюдения.

Применение трипторелина в терапевтических дозах препятствует работе гипофизарно-гонадной системы. Как правило, ее нормальное функционирование восстанавливается после прекращения терапии. Поэтому данные диагностических тестов на функцию гипофизарно-гонадной системы, которые проводятся во время терапии аналогами ГнРГ и после ее прекращения, могут быть ложными.

Может наблюдаться повышение активности кислой фосфатазы во время начального периода терапии.

Необходимо регулярно проверять терапевтический эффект лечения с помощью исследования уровней сывороточного тестостерона и простатического специфического антигена (ПСА).

У женщин

Необходимо убедиться, что пациентка не беременна, перед назначением лекарственного средства Диферелин® (11,25 мг). При применении агонистов ГнРГ существует значительный риск снижения минеральной плотности костной ткани, в среднем, на 1% в месяц во время шестимесячного курса терапии. Снижение минеральной плотности костной ткани на 10% повышает риск перелома костей в 2 - 3 раза.

Пока не существует конкретной информации относительно пациенток с выявленным остеопорозом или факторами риска заболевания остеопорозом (например, злоупотребление алкоголем, курение, длительное лечение средствами, которые вызывают снижение минеральной плотности костной ткани, например, противосудорожными средствами или кортикостероидами, наследственная предрасположенность к заболеванию остеопорозом, недостаточность питания, например, нервно-психическая анорексия). Поскольку снижение минеральной плотности костной ткани может быть губительным для таких пациенток, решение об использовании трипторелина следует принимать индивидуально, и терапию необходимо начинать, только если положительный эффект превышает риск согласно тщательно проведенной оценке. Необходимо уделить внимание дополнительным мерам для противодействия снижению минеральной плотности костной ткани.

Эндометриоз

Применение агониста ГнРГ не рекомендуется пациентам в возрасте до 18 лет. Следует уделять особое внимание подросткам и молодым женщинам (особенно в возрасте до 16 лет), которые, возможно, не достигли максимальной плотности костной ткани.

Было продемонстрировано, что у пациенток, получавших аналоги ГнРГ по поводу эндометриоза, дополнительная заместительная гормонотерапия (ежедневный прием эстрогенного и прогестагенного препаратов) уменьшала потерю минеральной плотности костной ткани и выраженность вазомоторных симптомов (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение лекарственного средства Диферелин® (11,25 мг) вызывает постоянную гипогонадотропную аменорею.

При возникновении генитального кровотечения после первого месяца необходимо провести анализ уровня эстрадиола в плазме крови, и если показатель составляет менее 50 пг/мл, необходимо провести исследование на возможное органическое поражение.

Поскольку менструация должна прекратиться в период лечения трипторелином, следует сообщить пациентке о необходимости проинформировать своего врача в случае продолжения обычного менструального цикла.

После прекращения терапии функция яичников восстанавливается, и овуляция происходит примерно через 5 месяцев после введения последней инъекции.

Во время прохождения курса терапии и в течение 3 месяцев после введения последней инъекции необходимо применять негормональные методы контрацепции.

Педиатрическая популяция

Центральное преждевременное половое созревание

Перед назначением трипторелина девочкам, необходимо убедиться, что пациентка не беременна,

Лечение детей с прогрессирующей опухолью головного мозга необходимо начинать после тщательной оценки риска и пользы от лечения.

Необходимо исключить возможность псевдопередчасного полового созревания (гонадная опухоль и опухоль надпочечников, а также гиперплазия) и гонадотропіннезалежного преждевременного полового созревания (тестикулярний токсикоз, спадкава гиперплазия клеток Лейдига).

У девочек начальная гонадная стимуляция может вызвать в течение первого месяца вагинальное кровотечение слабой или средней интенсивности.

После завершения терапии происходит развитие характеристик полового созревания.

Информация о фертильности в будущем все еще ограничена. У большинства девочек начало регулярного менструального цикла устанавливается в среднем через год после прекращения терапии.

Во время лечения преждевременного полового созревания центрального генеза агонистами ГнРГ может снижаться минеральная плотность костной ткани. Однако после прекращения лечения происходит дальнейшее накопление костной массы, а на максимальную костную массу в позднем пубертатном периоде лечение не влияет.

После прекращения лечения агонистами ГнРГ может развиваться эпифизеолиз головки бедра. Существует теория о том, что низкая концентрация эстрогена во время лечения агонистами ГнРГ ослабляет эпифизарную пластинку. Ускорение роста после завершения лечения приводит к сокращению силы срезания, необходимой для смещения эпифиза.

Сообщалось об идиопатической внутричерепной гипертензии (pseudotumor cerebri) у пациентов педиатрической популяции, получавших трипторелин. Пациентов следует предупреждать о признаках и симптомах идиопатической внутричерепной гипертензии, включая тяжелую или рецидивирующую головную боль, нарушение зрения и шум в ушах. Если возникает идиопатическая внутричерепная гипертензия, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема трипторелина.

Беременность

Необходимо исключить беременность перед назначением лекарственного средства Диферелин® 11,25 мг.

Трипторелин нельзя применять во время беременности, поскольку одновременное применение агонистов ГнРГ связано с теоретическим риском аборта или пороков развития у ребенка. Перед началом лечения потенциально фертильным женщинам следует пройти тщательное обследование, чтобы исключить вероятность беременности. Во время лечения и до восстановления менструаций следует применять негормональные методы контрацепции.

Кормление грудью

Трипторелин противопоказано применять в период кормления грудью.

Фертильность

Не существует никаких клинических доказательств причинно-следственной связи между применением трипторелина и любыми дальнейшими аномалиями развития овоцитов, течения беременности или ее результатов.

Исследований влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось.

Однако способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами может быть затруднена вследствие возникновения у пациента головокружения, сонливости и нарушений зрения, которые являются возможными нежелательными эффектами лечения или результатом основного заболевания.

Дозировка

Рак предстательной железы

Одна внутримышечная или подкожная инъекция Диферелина® (11,25 мг) каждые 3 месяца.

Продолжительность лечения

При лечении високоризикованого локализованного или місцевопоширеного гормонзалежного рака предстательной железы, когда лекарственное средство применяют как сопутствующую терапию и после радиотерапии клинические данные продемонстрировали, что радиотерапия с последующей долговременной антиандрогенной терапией является более приемлемой, чем радиотерапия с последующей краткосрочной антиандрогенной терапией (см. раздел «Фармакодинамика»).

Продолжительность антиандрогенной терапии, рекомендованная протоколами лечения пациентов с высокорискованным локализованным или местнораспространенным раком предстательной железы, которые проходят радиотерапию, составляет 2 - 3 года.

Пациентам с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, которые не проходили хирургическую кастрацию и получают агонист ГнРГ, например трипторелин, и для которых лечение абиратерона ацетатом как ингибитором биосинтеза андрогенов или энзалутамидом как ингибитором функции рецепторов андрогенов является приемлемым, терапию агонистом ГнРГ следует продолжать.

Эндометриоз

Одна внутримышечная инъекция лекарственного средства Диферелина® (11,25 мг) каждые 3 месяца.

Подкожное введение лекарственного средства женщинам не исследовалось.

Лечение необходимо начинать в первые пять дней менструального цикла.

Продолжительность лечения зависит от начальной степени тяжести эндометриоза и уменьшения клинических проявлений (функциональных и анатомических) во время лечения. Курс лечения должен составлять не более 6 месяцев (см. раздел «Побочные реакции»). Проведение второго курса лечения трипторелином или другим аналогом ГнРГ не рекомендуется. Было продемонстрировано, что у пациенток, получавших аналоги ГнРГ по поводу эндометриоза, дополнительная заместительная гормонотерапия (ЗГТ), то есть ежедневный прием эстрогенного и прогестагенного препаратов) уменьшала потерю минеральной плотности костной ткани и выраженность вазомоторных симптомов. Следовательно, применение дополнительной ЗГТ одновременно с аналогом ГнРГ следует обдумывать в каждом отдельном случае и начинать терапию, только если положительный эффект превышает риск согласно тщательно проведенной оценке.

Центральное преждевременное половое созревание:

Лечение детей трипторелином нужно проводить под тщательным наблюдением детского эндокринолога, педиатра или эндокринолога с опытом лечения преждевременного полового созревания центрального генеза.

Дети с массой тела более 20 кг: одна внутримышечная инъекция лекарственного средства Диферелин® (11,25 мг) каждые 3 месяца.

Лечение следует прекратить при условии физиологической половой зрелости у мальчиков и девочек и не рекомендуется продлевать для девочек старше 12-13 лет с созреванием костей. Относительно мальчиков такие данные ограничены. Относительно оптимального времени прекращения лечения в соответствии с костного возраста сообщалось, что лечение следует прекратить у мальчиков с костным созреванием в возрасте 13 - 14 лет.

Лекарственное средство Диферелин® (11,25 мг) нельзя вводить интраваскулярно. Подкожное введение лекарственного средства детям не исследовалось.

Способ применения

Смотри выше в разделе «Дозировка».

Порошок следует суспендировать в растворителе, который прилагается, непосредственно перед проведением инъекции, осторожно качая флакон из стороны в сторону до получения гомогенной суспензии молочного цвета. Для однократного применения.

Инструкции по восстановлению лекарственного средства Диферелин® (11,25 мг) к применению приведены в разделе «Инструкция по применению».

ВНИМАНИЕ! Важно, чтобы инъекция лекарственного средства пролонгированного высвобождения была выполнена с соблюдением всех рекомендаций, приведенных в инструкциях по медицинскому применению. Каждую неудачную инъекцию, после которой в шприце остается лекарственного средства больше, чем предусмотрено инструкцией, необходимо регистрировать.

Нижеуказанная информация предназначена только для медицинских работников

Дети

Лекарственное средство применяют для лечения преждевременного полового созревания центрального генеза у детей (у девочек в возрасте до 8 лет и у мальчиков в возрасте до 10 лет).

В случае передозировки назначают симптоматическое лечение.

Общая переносимость у мужчин (см. раздел «Особенности применения»)

В связи с тем, что пациенты с місцевопоширеним или метастатическим гормонзалежним раком предстательной железы обычно являются лицами пожилого возраста и имеют другие заболевания, которые часто встречаются у пациентов этой возрастной группы, у более чем 90 % больных, принимавших участие в клинических исследованиях, наблюдались нежелательные явления и часто было сложно дать оценку причинно-следственной связи. Согласно данным лечения другими агонистами ГнРГ или после хирургической кастрации, побочные реакции, наблюдаемые чаще всего и связанные с терапией трипторелином, возникли вследствие ожидаемого фармакологического действия. Эти эффекты включали горячие приливы и снижение либидо. За исключением иммуноаллергических реакций (редко) и реакций в месте инъекции (< 5%), все побочные явления известны как связанные с изменениями уровней тестостерона.

Сообщалось о нижеприведенных побочных реакциях, которые расценивались как по меньшей мере вероятно связанные с терапией трипторелином. Возникновение большинства из этих явлений связывают с биохимической или хирургической кастрацией.

Частота возникновения нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000). Частоту нежелательных реакций, которые были зафиксированы в послерегистрационный период, нельзя определить, поэтому они подаются как «частота неизвестна».

* Эта частота основывается на частоте классовых эффектов, общей для всех агонистов ГнРГ.

** сообщалось об апоплексии гипофиза после начального введения лекарственного средства пациентам с аденомой гипофиза.

Трипторелин вызывает временное повышение уровня тестостерона, циркулирующего в крови, в течение первой недели после введения первой инъекции лекарственного средства в лекарственной форме замедленного высвобождения. Во время начального повышения уровня тестостерона, циркулирующего в крови, у некоторых пациентов (≤ 5%) возможно усиление симптомов имеющегося рака предстательной железы («вспышка»), что, как правило, выражается в симптомах со стороны мочевых путей (< 2%) и болях при метастатическом поражении (5 %), которые лечатся симптоматически. Симптомы имеют временный характер и обычно исчезают через 1 - 2 недели.

Были зафиксированы единичные случаи обострения симптомов заболевания, обструкции уретры или спинальной компрессии вследствие метастаза. Поэтому пациенты с метастатическим поражением позвоночника и/или обструкцией верхних или нижних мочевых путей должны находиться под пристальным наблюдением в течение первых нескольких недель терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Применение агонистов ГнРГ при лечении рака предстательной железы повышает риск потери костной массы и может привести к остеопорозу, а также повышает риск перелома костей.

Было зафиксировано повышение уровня лимфоцитов у пациентов, проходивших лечение аналогами ГнРГ. Такой вторичный лимфоцитоз, очевидно, связан с кастрацией, которая была вызвана ГнРГ, и свидетельствует о привлечении гонадных гормонов в инволюции тимуса.

У пациентов, получающих длительную терапию аналогом ГнРГ вместе с радиотерапией, может наблюдаться большее количество побочных эффектов, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта, которые связаны с применением радиотерапии.

Общая переносимость у женщин (см. раздел «Особенности применения»)

Как следствие снижения уровня эстрогенов наиболее распространенными побочными эффектами (которые ожидаются у более 10 % женщин) были головная боль, снижение либидо, нарушение сна, изменения настроения, диспареуния, дисменорея, генитальное кровотечение, синдром гиперстимуляции яичников, гипертрофия яичников, тазовая боль, боль в животе, вульвовагинальная сухость, гипергидроз, горячие приливы и астения.

Побочные реакции, приведенные ниже, были зафиксированы и считаются по крайней мере возможным следствием терапии трипторелином. Известно, что большая часть из них связана с биохимической или хирургической кастрацией. Частота возникновения нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10). Частоту нежелательных реакций, которые были зафиксированы в послерегистрационный период, нельзя определить, поэтому они подаются как «частота неизвестна».

* Длительное применение: Эта частота основывается на частоте классовых эффектов, общей для всех агонистов ГнРГ.

** кратковременное применение: Эта частота основывается на частоте классовых эффектов, общей для всех агонистов ГнРГ.

*** Сообщалось об апоплексии гипофиза после начального введения лекарственного средства пациентам с аденомой гипофиза.

В начале лечения, во время временного повышения уровня эстрадиола в крови, очень часто (≥ 10%) могут обостряться симптомы, характерные для эндометриоза, в частности тазовая боль, дисменорея. Такие симптомы имеют временный характер и обычно проходят через 1 - 2 недели.

В течение одного месяца после проведения первой инъекции возможно возникновение генитального кровотечения, включая метроррагию и меноррагию.

Длительное применение аналогов ГнРГ может привести к потере костной массы и является фактором риска потенциального заболевания остеопорозом.

Общая переносимость у детей (см. раздел «Особенности применения»)

Частота возникновения нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100). Частоту нежелательных реакций, которые были зафиксированы в послерегистрационный период, нельзя определить, поэтому они подаются как «частота неизвестна».

В течение месяца после проведения первой инъекции возможно вагинальное кровотечение.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о возможных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют контролировать соотношение пользы/риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Вводить лекарственное средство сразу после его восстановления.

1 флакон с порошком в комплекте с растворителем по 2 мл (маннит (Е 421), вода для инъекций) в ампуле, 1 шприцем для одноразового использования и тремя иглами (в блистерной упаковке) в коробке.

По рецепту.

ИПСЕН ФАРМА БИОТЕК/ IPSEN PHARMA BIOTECH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Парк д'активите дю Плато де Синь департаментская дорога № 402, 83870 Синь, Франция/

Parc d'activites du Plateau de Signes chemin departemental № 402, 83870 SIGNES, France.

Заявитель

ИПСЕН ФАРМА/ IPSEN PHARMA.

Местонахождение заявителя.

65, набережная Жорж Горс-92100 Булонь Бийанкур, Франция/ 65, quai Georges Gorse-92100 Boulogne Billancourt, France.