Инструкция ДЕПУЛОКСА КАПС. 30МГ №28

действующее вещество: дулоксетин (duloxetine);

1 капсула содержит 30 мг или 60 мг дулоксетина (в форме гидрохлорида дулоксетина);

другие составляющие: сахар сферический, сахароза, карбоксиметилэтилцеллюлоза, гипромелоза, кросповидон, повидон, тальк, Opadry White YS-1-7003 (состав: титана диоксид (E 171), гипромелоза (E 464), полиэтиленсорб 8 433)).

Гастрорезистентные капсулы

Основные физико-химические свойства:

дозировка 30 мг: твердые капсулы желатиновые размером «3» с непрозрачным корпусом белого цвета и непрозрачной крышкой синего цвета, с маркировкой чернилами золотисто-желтого цвета «Н» на крышке и «191» – на корпусе, заполненные пеллетами от белого до почти белого цвета;

дозировка 60 мг: твердые капсулы желатиновые размером «1» с непрозрачным корпусом зеленого цвета и непрозрачной крышкой синего цвета, с маркировкой чернилами белого цвета «Н» на крышке и «192» – на корпусе, заполненные пеллетами от белого до почти белого цвета.

Психоаналептика. Остальные антидепрессанты. Код АТХ N06А Х21.

Фармакодинамика.

Дулоксетин представляет собой комбинированный ингибитор обратного захвата серотонина (5-HT) и норадреналина (NA). Он слабо подавляет обратный захват допамина, не проявляя значительного родства с гистаминергическими, допаминергическими, холинергическими и адренергическими рецепторами. Дулоксетин дозозависимо увеличивает внеклеточные уровни серотонина и норадреналина в разных участках мозга животных.

Дулоксетин нормализовал болевые пороги в нескольких доклинических моделях нейропатической и воспалительной боли и ослабил болевое поведение у модели постоянной боли. Считается, что тормозное действие дулоксетина на боль является результатом потенцирования нисходящих тормозных путей в центральной нервной системе.

Клиническая эффективность и безопасность

Большое депрессивное расстройство. Эффективность дулоксетина в рекомендованной дозе 60 мг 1 раз в сутки была продемонстрирована в трех из трех исследований с применением фиксированных доз у взрослых амбулаторных пациентов с большим депрессивным расстройством. В целом, эффективность дулоксетина была продемонстрирована при суточных дозах от 60 до 120 мг в пяти из семи исследований с фиксированной дозой у взрослых амбулаторных пациентов с большим депрессивным расстройством.

Дулоксетин показал статистическое преимущество над плацебо по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D) из 17 пунктов (включая как эмоциональные, так и соматические симптомы депрессии). Оценка ответа и ремиссии также была статистически достоверно выше при применении дулоксетина по сравнению с плацебо. Лишь небольшая часть пациентов, вошедших в ключевые клинические исследования, имела тяжелую депрессию (начальный уровень HAM-D > 25).

В исследовании по предотвращению рецидива депрессии частота рецидивов в течение 6-месячного двойно слепого периода наблюдения составляла 17% и 29% для дулоксетина и плацебо соответственно.

В течение 52 недель исследования пациенты с рецидивом маниакально-депрессивного расстройства, получавшие дулоксетин, имели значительно более длительный период бессимптомного лечения по сравнению с пациентами группы плацебо. Все пациенты ранее реагировали на дулоксетин во время открытого лечения (от 28 до 34 недель) в дозе от 60 до 120 мг/сут. Во время 52-недельной плацебоконтролируемой фазы двойно слепого лечения 14,4% пациентов, получавших дулоксетин, и 33,1% пациентов, получавших плацебо, испытывали возврат симптомов депрессии.

Эффект дулоксетина 60 мг 1 раз в сутки у пациентов пожилого возраста с депрессией (≥ 65 лет) был специально изучен в исследовании, показавшем статистически значимую разницу в снижении показателя HAM-D17 у пациентов, получавших дулоксетин по сравнению с плацебо. Переносимость дулоксетина в дозе 60 мг 1 раз в сутки у пациентов пожилого возраста сравнима с переносимостью у молодых людей. Однако данные о пациентах пожилого возраста, получавших максимальную дозу (120 мг/сут), ограничены, и поэтому при лечении этой группы населения рекомендуется быть осторожными.

Генерализованное тревожное расстройство: дулоксетин продемонстрировал статистически значимое преимущество над плацебо в пяти из пяти исследований, включая четыре исследования острых эпизодов и исследование профилактики рецидивов у взрослых пациентов с генерализованным тревожным расстройством.

Дулоксетин продемонстрировал статистически значимое преимущество над плацебо, что измеряется улучшением общего балла по шкале тревожности Гамильтона (HAM-A) и общей оценки функциональных нарушений по шкале Шихана (SDS). Показатели ответа и ремиссии также были выше при применении дулоксетина по сравнению с плацебо. Дулоксетин продемонстрировал улучшение общего балла HAM-A, сравнимое с венлафаксином.

В исследовании по предотвращению рецидивов пациенты, ответившие на 6-месячную неотложную терапию дулоксетином в открытом режиме, были рандомизированы в группу дулоксетина или плацебо еще на 6 месяцев. Дулоксетин от 60 мг до 120 мг 1 раз в сутки показал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо в предотвращении рецидива, измеряемого временем до рецидива. Частота рецидивов в течение 6-месячного двойно слепого периода наблюдения составляла 14% при применении дулоксетина и 42% в группе плацебо.

Эффективность дулоксетина 30–120 мг (гибкая дозировка) 1 раз в сутки у пациентов пожилого возраста (> 65 лет) с генерализованным тревожным расстройством оценивали в исследовании, которое продемонстрировало статистически значимое улучшение общего балла HAM-A у пациентов, получавших пациенты. плацебо. Эффективность и безопасность дулоксетина в дозе 30–120 мг 1 раз в сутки у пациентов пожилого возраста с генерализованным тревожным расстройством были похожи на те, которые наблюдались в исследованиях с участием молодых взрослых пациентов. Однако данные о пациентах пожилого возраста, получавших максимальную дозу (120 мг/сут), ограничены, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении этой дозы пациентам пожилого возраста.

Диабетическая периферическая нейропатическая боль: эффективность дулоксетина для лечения диабетической нейропатической боли была установлена в 2 исследованиях с фиксированной дозой с участием взрослых (от 22 до 88 лет), страдавших диабетической нейропатической болью в течение по меньшей мере 6 месяцев. Пациенты, отвечающие диагностическим критериям большого депрессивного расстройства, были исключены из этих исследований. Основным показателем результата была средняя неделя средней боли в течение 24 часов, которая была оценена пациентами в дневнике по 11-балльной шкале Лайкерта.

В обоих исследованиях дулоксетин в дозе 60 мг 1 раз в сутки и 60 мг 2 раза в сутки значительно уменьшал боль по сравнению с плацебо. У некоторых пациентов эффект был заметен на первой неделе лечения. Разница в среднем улучшении между двумя группами активного лечения была незначительной. Сообщалось по крайней мере о 30% уменьшении боли приблизительно у 65% пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с 40% пациентов, получавших плацебо. Аналогичные показатели уменьшения боли по крайней мере на 50% составили 50% и 26% соответственно. Показатели клинического ответа (уменьшение боли на 50% или более) были проанализированы в зависимости от того, чувствовал ли пациент сонливость во время лечения. У пациентов, не испытывающих сонливости, клинический ответ наблюдался у 47% пациентов, получавших дулоксетин, и у 27% пациентов, получавших плацебо. Частота клинических реакций у пациентов, испытывающих сонливость, составляла 60% при приеме дулоксетина и 30% при приеме плацебо. Пациенты, которые не ощутили уменьшение боли на 30% в течение 60 дней лечения, вряд ли достигли бы этого уровня во время последующего лечения.

В исследовании уменьшение боли у пациентов, ответивших на 8-недельную неотложную терапию дулоксетином в дозе 60 мг 1 раз в сутки, сохранялось в течение следующих 6 месяцев, что определялось с помощью краткого опросника шкалы боли (BPI) по 24-часовому среднему показателю боли.

Фармакокинетика.

Дулоксетин применяется как энантиомер. Дулоксетин интенсивно метаболизируется окислительными ферментами (CYP1A2 и полиморфными CYP2D6) с последующей конъюгацией. Фармакокинетика дулоксетина демонстрирует большую вариабельность между субъектами (обычно 50-60%), частично через пол, возраст, статус курения и метаболизма CYP2D6.

Абсорбция. При пероральном приеме дулоксетин хорошо всасывается. Максимальная концентрация ( Сmax ) достигается через 6 часов после приема препарата. Абсолютная биодоступность дулоксетина при пероральном приеме колебалась от 32 до 80% (в среднем 50%). Употребление пищи задерживает абсорбцию, период достижения Сmax увеличивается с 6 до 10 часов, при этом всасывание уменьшается (приблизительно на 11%). Клинического значения эти конфигурации не имеют.

Деление. Дулоксетин эффективно связывается с белками сыворотки крови человека (приблизительно на 96%) как с альбумином, так и с альфа-1-кислым гликопротеином. Печеночная или почечная недостаточность не влияют на связывание белков.

Биотрансформация. Дулоксетин интенсивно метаболизируется и метаболиты выводятся в основном с мочой. Оба цитохрома P450-2D6 и 1A2 катализируют образование двух основных метаболитов, глюкуронидного конъюгата 4-гидроксидулоксетина и сульфатного конъюгата 5-гидрокси-6-метоксидулоксетина. На основе исследований in vitro циркулирующие метаболиты дулоксетина считаются фармакологически неактивными. Фармакокинетика дулоксетина у пациентов, плохо метаболизирующих CYP2D6, специально не исследовалась. Некоторые данные свидетельствуют о том, что уровни дулоксетина в плазме крови у этих пациентов выше.

Вывод. Период полувыведения дулоксетина составляет от 8 до 17 часов (в среднем 12 часов). После введения плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 22 л/ч до 46 л/ч (в среднем 36 л/ч). После перорального приема воображаемый плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 33 до 261 л/ч (в среднем 101 л/ч).

Особые группы

Пол. У мужчин и женщин были выявлены фармакокинетические отличия: плазменный клиренс примерно на 50% ниже у женщин. Учитывая сходство диапазона клиренса, фармакокинетические различия на основе пола не оправдывают рекомендации по применению более низкой дозы для пациентов женского пола.

Возраст. Между молодыми женщинами и женщинами пожилого возраста (≥ 65 лет) были обнаружены фармакокинетические различия: AUC увеличивается примерно на 25%, а период полувыведения примерно на 25% более длинный у женщин пожилого возраста, хотя величина этих изменений недостаточна для оправдания корректировки дозы. Согласно общим рекомендациям, следует соблюдать осторожность при лечении пациентов пожилого возраста.

Нарушение функции почек. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, постоянно находящихся на диализе, наблюдалось двойное увеличение концентрации дулоксетина и экспозиции (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами. Фармакокинетические данные о дулоксетине ограничены у пациентов с легким или средним повреждением почек.

Печеночная недостаточность. Умеренное заболевание печени (класс В по классификации Чайлда-Пью) влияло на фармакокинетику дулоксетина. По сравнению со здоровыми добровольцами видимый клиренс плазмы дулоксетина был на 79% ниже, видимый срок полураспада был в 2,3 раза длиннее и AUC – в 3,7 раза выше у пациентов с умеренными заболеваниями печени. Фармакокинетику дулоксетина и его метаболитов не изучали у пациентов с легкой или тяжелой печеночной недостаточностью.

Кормление грудью. Действие дулоксетина изучали у 6 женщин во время лактации не менее 12 недель после родов. Дулоксетин находится в грудном молоке, и его равновесные концентрации в грудном молоке составляют примерно одну четверть от концентрации в плазме крови. Количество дулоксетина в грудном молоке составляет примерно 7 мкг/сут при дозировке 40 мг дважды в сутки. Лактация не влияла на фармакокинетику дулоксетина.

Лечение большого депрессивного расстройства.

Лечение диабетической периферической нейропатической боли.

Лечение генерализованного тревожного расстройства.

Повышенная чувствительность к дулоксетину или любому из вспомогательных веществ препарата.

Дулоксетин нельзя назначать вместе с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминооксидазы (МАО).

Дулоксетин не следует назначать пациентам с заболеваниями печени, поскольку это может привести к печеночной недостаточности.

Дулоксетин не следует назначать в комбинации с флувоксамином, ципрофлоксацином или эноксацином (сильные ингибиторы CYP1A2) из-за повышения концентрации дулоксетина в плазме крови.

Дулоксетин нельзя назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Дулоксетин нельзя назначать больным с нестабильной гипертензией, поскольку это может спровоцировать гипертонический криз.

Ингибиторы МАО. Из-за риска возникновения серотонинового синдрома дулоксетин не следует назначать вместе с неселективными необратимыми ингибиторами МАО или в течение не менее 14 дней после прекращения лечения ингибиторами МАО. Учитывая период полураспада дулоксетина, ингибиторы МАО нельзя назначать по крайней мере в течение 5 дней после прекращения лечения дулоксетином. Одновременное применение препарата Депулокса с селективными обратимыми ингибиторами МАО, такими как моклобемид, не рекомендуется. Антибиотик линезолид – это обратный неселективный ингибитор МАО, его не следует назначать пациентам, получающим препарат Депулокса (см. «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP1A2. Поскольку CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременное применение дулоксетина с сильнодействующими ингибиторами CYP1A2, вероятно, приведет к повышению концентрации дулоксетина. Флувоксамин (100 мг 1 раз в сутки), являющийся сильнодействующим ингибитором CYP1A2, уменьшает клиренс дулоксетина в плазме крови примерно на 77% и увеличивает AUC 0-t в 6 раз. В этой связи дулоксетин нельзя назначать вместе с ингибиторами CYP1A2, в частности с флувоксамином.

Лекарственные средства, действующие на ЦНС. При назначении дулоксетина в комбинации с другими лекарственными средствами, действующими на ЦНС, особенно с подобным механизмом действия, включая алкоголь и седативные лекарственные средства (например, бензодиазепины, морфиномиметики, антипсихотики, фенобарбитал, седативные антигистаминные препараты).

Серотонинергические агенты. В редких случаях серотониновый синдром отмечается у пациентов при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина/ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОС/ИЗНС) вместе с серотонинергическими средствами. Необходимо с осторожностью назначать препарат Депулокса в комбинации с серотонинергическими средствами, такими как СИОЗС, ИЗОС, трициклическими антидепрессантами, такими как кломипрамин или амитриптилин, с ИМАО, такими как моклобемид или линезолид, препаратами травы. триптанами, трамадолом, петидином и триптофаном.

Воздействие дулоксетина на другие лекарственные средства

Лекарственные средства метаболизируются с помощью CYP1A2. Фармакокинетика теофиллина, субстрата CYP1A2, существенно не влияет на одновременное применение с дулоксетином (60 мг 2 раза в сутки, ежедневно).

Лекарственные средства метаболизируются с помощью CYP2D6. Дулоксетин – умеренный ингибитор CYP2D6. При применении дулоксетина в дозе 60 мг 2 раза в сутки с разовой дозой дезипрамина, являющегося субстратом CYP2D6, AUC дезипрамина увеличивается в 3 раза. Одновременное применение дулоксетина (40 мг 2 раза в сутки) увеличивает стационарную AUC толтеродина (2 мг 2 раза в сутки) на 71%, но не влияет на фармакокинетику 5-гидроксил метаболита, и никаких корректировок дозировки не рекомендуется. С осторожностью рекомендуется применять препарат Депулокса вместе с лекарственными средствами, которые предпочтительно метаболизируются CYP2D6 (рисперидон, трициклические антидепрессанты [TCAs], такие как нортриптилин, амитриптилин и имипрамин), особенно если они имеют узкий терапевтический индекс (например, флекаонид).

Пероральные контрацептивы и другие стероидные агенты. Результаты исследований in vitro показывают, что дулоксетин не стимулирует каталитическую активность CYP3A. Специфические исследования взаимодействия препарата in vivo не проводились.

Антикоагулянты и антитромботические средства. Дулоксетин с осторожностью следует назначать вместе с пероральными антикоагулянтами и антитромботическими средствами в связи с потенциальным повышением риска кровотечения вследствие фармакодинамического взаимодействия. Кроме того, было зафиксировано увеличение показателей международного нормализованного отношения (МНО), когда пациентам, получавшим варфарин, вводили дулоксетин. Однако одновременное применение дулоксетина и варфарина в стационарных условиях у здоровых добровольцев в рамках исследования клинической фармакологии не привело к клинически значимому изменению в МНО с начального уровня или в фармакокинетике R- или S-варфарина.

Влияние других лекарственных средств на дулоксетин

Антациды и антагонисты Н2 . Одновременное применение дулоксетина с антацидами, содержащими алюминий и магний или дулоксетин с фамотидином, не влияло на скорость или степень поглощения дулоксетина после введения 40 мг пероральной дозы.

Индукторы CYP1A2. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что курильщики имеют почти на 50% низшую концентрацию дулоксетина в плазме крови по сравнению с некурящими.

Эпилептические припадки и мании. Как и в случае применения других препаратов, действующих на ЦНС, пациентам с эпилептическими приступами, манией или биполярными расстройствами в анамнезе препарат Депулокса необходимо назначать при условии предупреждения.

Мидриаз. Были сообщения о проявлении мидриаза в связи с приемом дулоксетина, поэтому препарат Депулокса назначать пациентам с повышенным внутриглазным давлением или с риском острой узкоугольной глаукомы нужно с осторожностью.

Артериальное давление и сердцебиение. Дулоксетин ассоциируется с повышением АД и клинически значимой артериальной гипертензией у некоторых пациентов. Это может быть связано с норадренергическим эффектом дулоксетина. Сообщалось о случаях гипертонического криза с дулоксетином, особенно у пациентов с гипертонической болезнью. Поэтому у пациентов с известной артериальной гипертензией и/или другими заболеваниями сердца рекомендуется проводить мониторинг АД, особенно в течение первого месяца лечения. Препарат Депулокса следует применять с осторожностью пациентам, состояние которых может быть поставлено под угрозу увеличением пульса или повышением артериального давления. Также следует с осторожностью применять дулоксетин с лекарственными средствами, которые могут усугубить его метаболизм (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для пациентов, у которых наблюдается стойкое повышение АД при приеме препарата Депулокса, следует решить вопрос об уменьшении дозы или постепенном прекращении его применения (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией не следует применять препарат Депулокса (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Повышенная концентрация дулоксетина в плазме крови наблюдается у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек при гемодиализе (клиренс креатинина <30 мл/мин). Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек см. См. раздел «Противопоказания». Для информации о пациентах с легкой или средней дисфункцией почек см. См. раздел «Способ применения и дозы».

Синдром серотонина/злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). Как и в случае с другими серотонинергическими агентами, при лечении дулоксетином серотониновый синдром или злокачественный нейролептический синдром может стать потенциально опасным для жизни, особенно при одновременном применении других серотонинергических средств (включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИЗЗС), ингибиторы (ИЗОСН), трициклические антидепрессанты или триптаны), агенты, которые ухудшают метаболизм серотонина, такие как ингибиторы MAO, или с антипсихотическими средствами или другими антагонистами допамина, которые могут влиять на серотонергические системы нейромедиаторов (см. разделы взаимодействий»).

Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменение психического состояния (например, ажиотаж, галлюцинации, кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, лабильное артериальное давление, гипертермия), нервно-мышечные аберрации (например, гиперрефлексия, некогерентность). (например, тошнота, рвота, диарея). Серотониновый синдром в своей тяжелейшей форме может напоминать ЗНС, включающий гипертермию, ригидность мышц, повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, вегетативную нестабильность с возможными быстрыми колебаниями жизненно важных признаков и изменениями психического состояния.

Если одновременное лечение дулоксетином и другими серотонинергическими/нейролептическими средствами, которые могут влиять на серотонинергические и/или дофаминергические нейромедиаторные системы, клинически обоснованным, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно при инициировании лечения и увеличении дозы.

Препараты, содержащие траву зверобоя

Побочные реакции могут быть более распространены при одновременном применении препарата Депулокса и препаратов, содержащих траву зверобоя (Hypericum perforatum).

Суицид

Большое депрессивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство. Депрессия связана с повышенным риском мысли о самоубийстве (связано с суицидальными событиями). Этот риск сохраняется до появления значимой ремиссии. Поскольку улучшение не может произойти в течение первых нескольких недель лечения или более, пациентов следует тщательно контролировать, пока такое улучшение не произойдет. Общий клинический опыт показывает, что риск самоубийства может увеличиться на ранних стадиях выздоровления.

Другие психические заболевания, при которых следует назначать Депулокс, также могут быть связаны с повышенным риском связанных с самоубийством событий. Кроме того, эти условия могут быть однородны с большим депрессивным расстройством. Поэтому следует соблюдать те же меры предосторожности при лечении пациентов с большим депрессивным расстройством при лечении пациентов с другими психическими расстройствами.

Известно, что пациенты с историей связанных с самоубийством или тех, кто проявляет значительные суицидальные мысли перед началом лечения, имеют больший риск мысли о самоубийстве или поведении суицида, поэтому они должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических испытаний антидепрессантных лекарственных средств при психических расстройствах показал повышенный риск суицидального поведения антидепрессантами по сравнению с плацебо у пациентов младше 25 лет.

Во время лечения дулоксетином или после прекращения его применения были зафиксированы случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения (см. раздел «Побочные реакции»).

Необходимо тщательно наблюдать пациентов (особенно с высоким риском) во время применения препарата, особенно в начале лечения и при изменении доз. Пациенты (и лица, которые за ними ухаживают) должны быть проинформированы о необходимости контролировать какое-либо клиническое ухудшение, суицидальное поведение или мысли и необычные изменения в поведении и немедленно обратиться к врачу при их возникновении.

Диабетическая периферическая нейропатическая боль.

Зафиксированы единичные случаи суицидального мышления и суицидального поведения при применении дулоксетина или сразу после прекращения его применения, как и при приеме других лекарственных средств с подобным фармакологическим действием (антидепрессанты). Врачи должны проинформировать пациентов о необходимости сообщать о любых ощущениях беспокойства.

Применение детям и подросткам (до 18 лет). Препарат Депулокса не следует применять детям и подросткам младше 18 лет.

Связанные с самоубийством поведение (пробы самоубийства и суицидальные мысли) и вражда (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) чаще наблюдались в клинических испытаниях детей и подростков, которые получали антидепрессанты по сравнению с получавшими плацебо. Если, учитывая клиническую необходимость, решение по лечению все же принимается, пациентов следует тщательно контролировать по поводу суицидальных симптомов. Кроме того, отсутствуют долгосрочные данные о безопасности детей и подростков по росту, созреванию и когнитивному и поведенческому развитию.

Геморрагии. Сообщалось о расстройствах кровотечения, таких как кровоподтеки, пурпура и желудочно-кишечные кровотечения, из СИОЗС и ИОДСН, включая дулоксетин. Дулоксетин увеличивает риск возникновения послеродового кровотечения. Пациентам, принимающим антикоагулянты и/или лекарственные средства, которые могут влиять на функцию тромбоцитов (например НПВС или ацетилсалициловая кислота), и пациентам с известной склонностью к кровотечению рекомендуется осторожность.

Гипонатриемия. При применении дулоксетина отмечены случаи гипонатриемии, включая случаи с уровнем натрия в сыворотке крови ниже 110 ммоль/л. Гипонатриемия может быть вызвана синдромом неподходящей секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ). Большинство случаев гипонатриемии было зафиксировано у пожилых людей, особенно в сочетании с условиями, приводящими к изменению баланса жидкости. Необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам с повышенным риском развития гипонатриемии (например, пациенты пожилого возраста), пациентам с циррозом печени, дегидратированным пациентам и пациентам, получающим диуретики.

Синдром отмены. Симптомы синдрома отмены возникают часто, особенно при внезапном прекращении лечения. Риск возникновения симптомов отмены при применении СИОЗС и ИЗОС зависит от нескольких факторов, включая продолжительность и дозу терапии и скорость уменьшения дозы. Чаще описанные реакции приведены в разделе «Побочные реакции». Обычно эти симптомы легкие или умеренные, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми. Они обычно встречаются в течение первых нескольких дней после прекращения лечения. Очень редко такие симптомы наблюдались у пациентов, случайно пропустивших дозу. Эти симптомы самостоятельно уменьшаются и обычно исчезают в течение 2 недель, хотя у некоторых лиц они могут быть продолжительными (2-3 месяца или больше). Поэтому рекомендуется постепенно уменьшать дозу дулоксетина при прекращении лечения в течение не менее 2 недель в соответствии с потребностями пациента (см. «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста. Данные о применении дулоксетина 120 мг пациентам пожилого возраста с основным депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством ограничены. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам пожилого возраста с максимальной дозировкой (см. «Способ применения и дозы»).

Акатизия/психомоторное беспокойство. Проявления акатизии (характеризуется субъективно неприятным или тревожным беспокойством и потребностью двигаться, часто сопровождаясь невозможностью сидеть или стоять на месте) возникают в течение первых нескольких недель лечения. Для пациентов, у которых развиваются эти симптомы, увеличение дозы может оказаться вредным.

Лекарственные средства, содержащие дулоксетин

Дулоксетин применяют под разными торговыми марками по нескольким показаниям (диабетическая нейропатическая боль, головное депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство и стрессовое недержание мочи). Следует избегать применения нескольких из этих лекарственных средств одновременно.

Гепатит/повышение уровня печеночных ферментов. С дулоксетином были зарегистрированы случаи повреждения печени, включая серьезное повышение уровня ферментов печени (10-кратный верхний предел нормы), гепатит и желтуха (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство из них прошли в течение первых месяцев лечения. Поражение печени чаще всего носит гепатоцеллюлярный характер. Необходимо с осторожностью назначать дулоксетин пациентам, принимающим препараты, которые могут вызвать поражение печени.

Половая дисфункция. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОС)/ингибиторы обратного захвата серотонина и норепинефрина (ИЗОС) могут вызывать симптомы половой дисфункции (см. раздел «Побочные реакции»). Были сообщения о длительной половой дисфункции, при которой симптомы сохранялись, несмотря на прекращение действия СИОС/ИОС.

Наличие сахарозы. Нельзя назначать препарат пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы, синдромом мальабсорбции, недостаточностью сахаразы-изомальтазы.

Беременность. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при AUC дулоксетина ниже, чем максимальный уровень клинической экспозиции.

Согласно данным двух крупных обсервационных исследований, повышение общего риска возникновения больших врожденных пороков развития не предполагается (одно из исследований проводилось в США и включало 2500 человек, применявших дулоксетин в I триместре, а другое было проведено в ЕС и включало 1500 человек, применявших дулоксетин в I триместре). Анализ специфических пороков развития, таких как пороки развития сердца, не показал убедительных результатов.

В исследовании, проведенном в ЕС, влияние дулоксетина на организм матери на поздних сроках беременности (в любое время от 20 недели гестационного возраста и до родов) было связано с повышенным риском преждевременных родов (почти в 2 раза, что соответствует примерно 6 дополнительным преждевременным родам на каждые 10 лет. беременности). Большинство родов произошло в период с 35 до 36 недели беременности. В исследовании, проведенном в США, эта связь не отслеживалась.

Данные наблюдений США подтвердили повышенный риск (почти в 2 раза) послеродового кровотечения после приема дулоксетина в течение месяца до родов.

Эпидемиологические данные свидетельствуют, что применение СИОС в период беременности, особенно в конце беременности, может увеличить риск стойкой легочной гипертензии у новорожденных (СЛОН). Хотя связь СЛГН с лечением ИОСН не исследована, этот потенциальный риск не может быть исключен с применением дулоксетина с учетом соответствующего механизма действия (торможение повторного приема серотонина).

Как и при приеме других серотонинергических лекарственных средств, у новорожденных могут наблюдаться симптомы синдрома отмены, если мать применяла дулоксетин перед родами. Симптомы синдрома отмены включают ортостатическую гипотензию, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, затруднение глотания и сосания, дыхательные расстройства, эпилептические приступы. В большинстве случаев эти симптомы наблюдались сразу после рождения или в течение нескольких первых дней жизни.

Применение препарата в период беременности рекомендуется только при условии, что ожидаемая польза превышает риск. Необходимо рекомендовать женщинам во время приема дулоксетина сообщать врачу о том, что они забеременели или собираются забеременеть.

Кормление грудью.

По данным исследования, проведенного у 6 женщин во время лактации, дулоксетин очень слабо экскретируется в грудное молоко в организме человека. Установленная дозировка для ребенка из расчета 1 мг на 1 кг массы тела составляет примерно 0,14% материнской дозы. Безопасность применения дулоксетина детям неизвестна, поэтому кормление грудью при приеме препарата Депулокса не рекомендуется.

фертильность. В исследованиях на животных дулоксетин не повлиял на мужскую фертильность, а эффекты у женщин проявились только в дозах, вызвавших материнскую токсичность.

Исследование влияния дулоксетина на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Дулоксетин может вызвать седативный эффект и головокружение. Поэтому при возникновении седативного эффекта или головокружения пациенты должны избегать потенциально опасных работ, таких как вождение или эксплуатация машин.

Большое депрессивное расстройство. Начальная и рекомендованная поддерживающая доза – 60 мг 1 раз в сутки, независимо от еды.

Дозировка более 60 мг 1 раз в сутки, до максимальной дозы 120 мг в сутки, была оценена с точки зрения безопасности. Однако нет клинических данных о том, что пациенты, не реагирующие на начальную рекомендованную дозу, могут извлечь пользу от увеличения дозы.

Терапевтическая реакция обычно наблюдается через 2-4 нед лечения.

После закрепления антидепрессивной реакции рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев во избежание рецидива. У пациентов, реагирующих на дулоксетин, и при анамнезе повторных эпизодов большой депрессии следует рассмотреть дальнейшее длительное лечение в дозе 60-120 мг/сут.

Генерализованное тревожное расстройство. Рекомендуемая начальная дозировка составляет 30 мг 1 раз в сутки. Применять независимо от еды. Пациентам с недостаточным эффектом лечения дозу следует увеличить до 60 мг/сут, что является обычной поддерживающей дозой для большинства пациентов.

Для пациентов с коморбидным большим депрессивным расстройством начальная и поддерживающая доза составляет 60 мг один раз в сутки (см. также рекомендации по дозировке выше).

Показано, что дозы до 120 мг/сут эффективны и оценены с точки зрения перспективы безопасности в клинических испытаниях. При недостаточном эффекте лечения дозой 60 мг можно рассматривать повышение дозы до 90 или 120 мг/сут. Увеличение дозы должно основываться на клиническом ответе и переносимости.

После закрепления ответа рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев во избежание рецидива.

Диабетическая периферическая нейропатическая боль. Начальная и рекомендуемая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки. Применять независимо от еды. Дозы свыше 60 мг один раз в сутки до максимальной дозы 120 мг/сут, распределенные равномерно, были оценены с точки зрения безопасности во время клинических испытаний. Концентрация дулоксетина в плазме крови имеет значительные межиндивидуальные вариабельности. Таким образом, некоторые пациенты, которые недостаточно реагируют на 60 мг, могут извлечь пользу от более высокой дозы.

Терапевтический эффект лечения наблюдается в течение 2 мес. У пациентов с неадекватной исходной реакцией дополнительная реакция после этого периода вряд ли возможна.

Необходимо регулярно оценивать терапевтическую пользу (по крайней мере, каждые 3 месяца).

Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста не рекомендуется регулировать дозы на основе возраста. Как и при применении любых лекарственных средств, следует быть осторожными при лечении пожилых людей, особенно при применении препарата Депулокса в дозе 120 мг/сут при большом депрессивном расстройстве или генерализованном тревожном расстройстве, для которых данные ограничены.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Препарат Депулокса нельзя назначать пациентам с заболеваниями печени.

Пациенты с почечной недостаточностью. Для пациентов со слабой и умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется (клиренс креатинина 30–80 мл/мин). Для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) препарат Депулокса не следует применять.

Прекращение лечения. Следует избегать внезапного прекращения лечения. При прекращении лечения препаратом Депулокса дозу следует постепенно уменьшать в течение как минимум 1-2 недель, чтобы уменьшить риск реакции на прекращение. Если непереносимые симптомы возникают после уменьшения дозы или при прекращении лечения, рекомендуется применять препарат в предварительно установленной дозе. Впоследствии врач может продолжать снижать дозу, но более постепенно.

Дети.

Дулоксетин не следует применять детям и подросткам младше 18 лет.

Симптомы. Сообщалось о случаях передозировки при применении дулоксетина в дозе 5400 мг в качестве монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами. Зафиксированы летальные случаи, прежде всего при смешанной передозировке, а также при применении дулоксетина в дозе около 1000 мг. Признаки и симптомы передозировки (дулоксетин отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами): сонливость, кома, синдром серотонина, судороги, рвота и тахикардия.

Лечение при передозировке. Специфические антидоты неизвестны. При появлении серотонинового синдрома необходимо специфическое лечение (ципрогептадин и/или контроль температуры). Необходимо проверить проходимость дыхательных путей. Рекомендуется мониторинг сердечной деятельности и контроль основных показателей жизнедеятельности вместе с соответствующими симптоматическими и поддерживающими мерами. Промывание желудка может быть уместно, если оно проводится сразу после приема препарата или с симптоматической целью. Активированный уголь уменьшает абсорбцию препарата. Дулоксетин обладает большим объемом распределения в организме, в связи с чем форсированный диурез, гемоперфузия и обменная перфузия вряд ли будут полезны.

Чаще зарегистрированы побочные реакции у пациентов, получавших дулоксетин: тошнота, головная боль, сухость во рту, сонливость и головокружение. Однако большинство распространенных побочных реакций были легкими или средними, обычно начинались на ранней стадии терапии и утихали даже при продолжении терапии. В таблице приведены побочные реакции, которые наблюдались при приеме дулоксетина, в соответствии с данными, полученными из спонтанных отчетов и плацебо-контролируемых клинических исследований.

Оценка частоты: очень часто ( ≥1/10), часто ( ≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно).

В каждой группе частот нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

1 Случаи судорог и звон в ушах наблюдались после прерывания лечения.

2 Случаи ортостатической гипотензии и потери сознания наблюдались преимущественно в начале лечения.

3 См. См. раздел «Особенности применения».

4 О случаях агрессии и злобы сообщали в начале лечения и после прерывания лечения.

5 О случаях суицидального мышления и суицидального поведения сообщали в начале лечения и сразу после прерывания лечения (см. раздел «Особенности применения»).

6 Установлена частота побочных реакций постмаркетинговых исследований, которые не наблюдались в плацебо-контролируемых клинических исследованиях.

7 Статистически значимо не отличаются от плацебо.

8 Случаи падения были чаще у пациентов пожилого возраста (возраст ≥65 лет).

9 Ожидаемая частота на основе всех данных клинического испытания.

10 Прогнозируемая частота на основе плацебо-контролируемых клинических испытаний.

Прекращение терапии дулоксетином (особенно внезапное прекращение) часто сопровождается синдромом отмены. Наиболее частыми побочными реакциями являются: сенсорные расстройства (включая парестезии или ощущение поражения электрическим током, особенно в голове), нарушения сна (включая бессонницу и интенсивные мечты), усталость, сонливость, ажитация или тревожность, тошнота и/или рвота, тремор, тремор, диарея, гипергидроз и головокружение.

Обычно для СИЗС и ИЗОС эти события являются легкими или средними и самоконтрольными, однако у некоторых пациентов они могут быть серьезными и/или длительными. Поэтому рекомендуется постепенное прекращение терапии за счет сокращения дозы, если лечение дулоксетином больше не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В 12-недельной острой фазе исследований дулоксетина у пациентов с диабетической нейропатической болью наблюдалось небольшое, но статистически значимое повышение уровня глюкозы в крови натощак у пациентов с применением дулоксетина. HbA1c был стабильным как у пациентов, принимавших дулоксетин, так и плацебо. В фазе продолжения этих исследований, длившейся до 52 недель, наблюдалось увеличение уровня HbA1c как в группе дулоксетина, так и в группе обычного ухода, однако среднее увеличение в группе лечения дулоксетином составило 0,3%. Также наблюдалось незначительное увеличение уровня глюкозы в крови натощак и общего холестерина у пациентов с применением дулоксетина, в то время как в этих лабораторных исследованиях наблюдалось незначительное уменьшение количества групп риска.

Интервал QT с коррекцией сердечного ритма у пациентов, принимавших дулоксетин, не отличался от пациентов, принимавших плацебо. Никаких клинически значимых различий в измерениях QT, PR, QRS или QTcB между пациентами, принимавшими дулоксетин и плацебо, не наблюдалось.

Профиль побочных реакций дулоксетина у детей и подростков подобен тому, что наблюдается у взрослых. У детей при приеме дулоксетина наблюдалось среднее снижение массы тела на 0,1 кг в течение 10 недель исследований по сравнению со средним увеличением на 0,9 кг у пациентов с плацебо. Впоследствии в течение 4-6 месяцев пациенты в среднем переориентировались на восстановление до ожидаемого базового уровня массы тела исходя из данных о популяции со сверстниками по возрасту и полу.

В исследованиях до 9 месяцев наблюдалось общее среднее снижение на 1% в росте (снижение на 2% у детей 7-11 лет и повышение у 0,3% у подростков (12-17 лет)) при лечении дулоксетином педиатрических пациентов.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС в недоступном для детей месте

30 мг: по 7 капсул в блистере, по 4 блистера в коробке;

60 мг: по 10 капсул в блистере, по 3 блистера в коробке.

По рецепту.

Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.

Юнит III, Формулейшн Забор № 22 – 110 ИДА, Джидиметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия/ Unit III, Formulation Plot Nо 22 – 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, Индия.