Декриз таблетки покрытые пленочной оболочкой 50 мг блистер №30

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения препарата

ДЕКРИЗ

(DECRIS)

Состав:

действующее вещество: 1 таблетка содержит 25 мг или 50 мг эплеренона;

другие составляющие: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, гипромелоза, натрия лаурилсульфат, тальк, магния стеарат;

оболочка таблетки: гипромеллоза, макрогол 400, полисорбат 80, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172).

Лекарственная форма.

Основные физико-химические свойства:

дозировка 25 мг: круглые, бежевые, двояковыпуклые таблетки с пленочным покрытием, с логотипом «25» с одной стороны;

дозировка 50 мг: круглые бежевые, двояковыпуклые таблетки с пленочным покрытием, с логотипом «50» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Калийсберегающие диуретики. Антагонисты альдостерона. Эплеренон. Код ATX C03D A04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эплеренон является относительно селективным препаратом связывания рекомбинантных минералокортикоидных рецепторов человека по сравнению с связыванием рекомбинантных глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов человека. Эплеренон предотвращает связывание альдостерона — ключевого гормона ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), участвующего в регулировании АД и патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний.

Эплеренон приводит к длительному увеличению уровней ренина и альдостерона в плазме крови, что связано с регуляцией секреции ренина альдостероном по принципу отрицательной обратной связи. При этом повышение активности ренина в плазме крови и уровня циркулирующего альдостерона не снижает эффекта эплеренона.

В ходе исследований различных доз эплеренона при хронической сердечной недостаточности (II – IV функциональный класс по NYHA) добавление эплеренона в стандартную терапию приводило к прогнозируемому дозозависимому увеличению уровня альдостерона.

Лечение эплереноном у пациентов с острым инфарктом миокарда (ИМ), осложненным дисфункцией левого желудочка и сердечной недостаточностью, приводило к существенному увеличению уровня альдостерона. Длительное лечение эплереноном в дозе от 12,5 до 50 мг в сутки под контролем уровня калия, начатое через 3-14 дней после острого ИМ у больных с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности. стандартного лечения (аспирин, бета-блокатор, ингибитор АПФ) оказалось эффективным в снижении смертности от всех причин и предотвращении сердечно-сосудистых осложнений. Клиническая эффективность эплеренона в первую очередь была продемонстрирована при назначении лечения пациентам до 75 лет. Польза от лечения пациентов в возрасте от 75 лет изучена недостаточно. Снижение или стабилизацию функционального класса сердечной недостаточности по классификации NYHA в группе, получавшей эплеренон, отмечали у статистически значимо большего процента пациентов, чем в группе, получавшей плацебо.

Частота гиперкалиемии составляла 3,4% в группе, получавшей эплеренон, по сравнению с 2% в группе, получавшей плацебо (p<0,001). Частота гипокалиемии составляла 0,5% в группе, получавшей эплеренон, по сравнению с 1,5% в группе, получавшей плацебо (p<0,001).

В ходе фармакокинетических исследований по изучению электрокардиографических изменений не было выявлено устойчивого влияния эплеренона на частоту сердечных сокращений, длительность комплекса QRS или интервалов PR и QT.

Фармакокинетика.

Поглощение и распределение.

Абсолютная биодоступность эплеренона неизвестна. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 2 часа. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) изменяются пропорционально дозе в диапазоне 10-100 мг и менее дозопропорционально при применении доз свыше 100 мг. Равновесное состояние наступает в течение 2 дней после начала лечения. Пища не влияет на абсорбцию препарата.

Эплеренон связывается с белками плазмы примерно на 50% и, главным образом, связывается с альфа-1-кислыми гликопротеинами. Кажущийся объем распределения эплеренона в равновесном состоянии расценивают как равный 50 ± 7 л. Эплеренон не подвержен связыванию с эритроцитами.

Метаболизм и выведение.

Метаболизм еплеренона предпочтительно осуществляется за счет фермента CYP3A4. В плазме крови человека не обнаружено никаких активных метаболитов эплеренона.

Менее 5% дозы эплеренона выводится с мочой и калом в виде неизмененного препарата. После перорального приема разовой дозы радиоактивно меченого препарата примерно 32% дозы было выведено из организма с калом и примерно 67% выделено с мочой. Период полувыведения эплеренона составляет около 3-5 часов. Воображаемый клиренс из плазмы составляет примерно 10 л/час.

Применение в специальных группах пациентов.

Возраст, пол и роса. Фармакокинетика эплеренона в дозе 100 мг 1 раз в сутки изучалась у пожилых пациентов (возраст от 65 лет и старше), мужчин и женщин, а также лиц негроидной расы. Фармакокинетика эплеренона у мужчин и женщин существенно не отличалась. У пожилых людей равновесные показатели Cmax (22%) и AUC (45%) были увеличены по сравнению с молодыми пациентами (18-45 лет). Равновесные показатели Cmax и AUC у лиц негроидной расы были снижены соответственно на 19 и 26%.

Почечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона оценивали у пациентов с различными степенями нарушения функции почек и у пациентов, находившихся на гемодиализе.

У пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности AUC и Cmax в равновесном состоянии были повышены на 38% и 24% соответственно по сравнению с контрольной группой. У пациентов, находившихся на гемодиализе, эти показатели были снижены на 26 и 3% соответственно по сравнению с контрольной группой пациентов. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не было выявлено. Эплеренон не удаляется с помощью гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность.

Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг исследовали у пациентов с умеренными поражениями печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) и сравнивали результаты с результатами, полученными для пациентов без нарушения функции печени. Cmax и AUC эплеренона в равновесном состоянии были повышены на 3,6% и 42% соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поскольку исследования применения эплеренона для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени не проводились, назначение эплеренона таким пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Сердечная недостаточность. У пациентов с сердечной недостаточностью (классы II-IV по классификации NYHA) проводилось исследование фармакокинетики эплеренона, применявшегося в дозе 50 мг. Значения Cmax и AUC в равновесном состоянии у пациентов с сердечной недостаточностью были на 38% и 30% соответственно выше, чем у здоровых пациентов соответствующего возраста, массы тела и пола. Согласно этим результатам, популяционный анализ фармакокинетики эплеренона свидетельствует о том, что клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью не отличается от клиренса этого препарата у здоровых добровольцев пожилого возраста.

Клинические свойства.

Показания.

Дополнение к стандартному лечению с применением бета-блокаторов с целью снижения риска заболеваемости и смертности, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у стабильных пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после недавно инфаркта миокарда.

Дополнение к стандартной оптимальной терапии с целью снижения риска заболеваемости и смертности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью класса II (хронической) по классификации NYHA и дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 30).

Противопоказания.

Гиперчувствительность к эплеренону или любому из вспомогательных веществ.

Уровень калия в сыворотке крови > 5 ммоль/л к моменту начала лечения.

Почечная недостаточность тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2).

Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлда – Пью).

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или мощных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазола, кетоконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Одновременное применение эплеренона в тройной комбинации вместе с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия.

Калийсберегающие мочегонные препараты и калиесодержащие добавки.

Эплеренон не следует назначать пациентам, получающим другие калийсберегающие мочегонные препараты и калиесодержащие добавки из-за повышенного риска развития гиперкалиемии (см. раздел «Противопоказания»). Под влиянием калийсберегающих мочегонных препаратов может усиливаться действие гипотензивных препаратов и других мочегонных средств.

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина.

При применении эплеренона в сочетании с ингибитором АПФ и/или блокатором рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии увеличивается. Рекомендуется осуществлять тщательный контроль уровня калия в сыворотке крови и показателям функции почек, особенно у пациентов с риском нарушения почечных функций, например у пациентов пожилого возраста. Эплеренон не следует применять одновременно в тройной комбинации вместе с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Литий.

Исследований взаимодействия эплеренона с литием не проводили. Вместе с тем у пациентов, получавших литий одновременно с ингибиторами АПФ и мочегонными препаратами, наблюдались случаи токсического действия лития (см. раздел «Особенности применения»). Следует избегать одновременного применения эплеренона и препаратов лития. Если нет возможности избежать применения этой комбинации, необходимо контролировать уровень лития в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин, такролимус.

Циклоспорин и такролимус могут привести к нарушению функции почек и повышают риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. При необходимости назначения циклоспорина и такролимуса во время лечения эплереноном рекомендуется тщательно контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). За счет непосредственного влияния на клубочковую фильтрацию лечение НПВП может привести к ОПН, особенно у пациентов, входящих в группу высокого риска (пожилой возраст и/или обезвоживание). Пациентам, получающим эплеренон и НПВП, до начала лечения следует обеспечить адекватный водный режим и контролировать их функцию почек.

Триметоприм. Одновременное назначение триметоприма и эплеренона повышает риск развития гиперкалиемии. Следует контролировать уровень калия в сыворотке крови и функции почек, особенно у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функций почек.

Альфа-1-блокаторы (например, празозин, альфузозин). Комбинация альфа-1-блокаторов и эплеренона может усилить гипотензивное действие и/или вызвать ортостатическую гипотензию.

При одновременном применении альфа-1-блокаторов следует контролировать клиническое состояние пациентов по поводу ортостатической гипотензии.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостины, баклофен. Одновременное назначение этих препаратов и эплеренона может усиливать гипотензивное действие и повышать риск ортостатической гипотензии.

Глюкокортикоиды, тетракозактиды. При одновременном назначении этих лекарственных препаратов и еплеренона возможно ослабление гипотензивного действия вследствие задержки жидкости и натрия.

Фармакокинетические взаимодействия.

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эплеренон не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина.

Дигоксин. Уровень системной экспозиции (AUC) дигоксина при одновременном применении с эплереноном возрастает на 16% (90% ДИ: 4-30%). Следует с осторожностью назначать дигоксин в дозах, приближенных к верхнему пределу терапевтического диапазона.

Варфарин. Клинически важных фармакокинетических взаимодействий с варфарином описано не было. Следует с осторожностью назначать варфарин в дозах, приближенных к верхней границе терапевтического диапазона.

Субстраты CYP3A4. Фармакокинетические исследования с образцами-субстратами CYP3A4 (то есть мидазолам и цизапридом) не выявили признаков выраженных фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении этих препаратов и эплеренона.

Ингибиторы CYP3A4.

Мощные ингибиторы CYP3A4: при одновременном применении эплеренона и препаратов, подавляющих активность фермента CYP3A4, возможно развитие выраженных фармакокинетических взаимодействий. Под влиянием мощного ингибитора CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки) AUC эплеренона увеличилась на 441% (см. раздел «Противопоказания»). Противопоказано одновременное применение эплеренона и мощных ингибиторов CYP3A4 (кетоконазола, итраконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазадона) (см. раздел «Противопоказания»).

Слабые и умеренные ингибиторы CYP3A4.

Применение одновременно с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом приводило к выраженным фармакокинетическим взаимодействиям с повышением уровней AUC на 98-187%. Следовательно, при одновременном назначении эплеренона и слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4 доза эплеренона не должна превышать 25 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Индукторы CYP3A4.

Одновременное применение эплеренона и зверобоя (мощный индуктор CYP3A4) приводило к снижению AUC эплеренона на 30%. Применение более мощных индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин) может приводить к более выраженному понижению AUC эплеренона. Из-за риска снижения эффективности эплеренона не рекомендуется применять одновременно с этим препаратом мощные индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой) (см. раздел «Особенности применения»).

Антациды. Исходя из результатов клинического фармакокинетического исследования, при одновременном применении эплеренона и антацидных препаратов не ожидается выраженных взаимодействий.

Особенности применения.

Гиперкалиемия.

Во время лечения эплереноном, согласно его механизму действия, возможно развитие гиперкалиемии. У всех пациентов в начале лечения и при изменении дозы препарата следует контролировать уровни калия в сыворотке крови. В дальнейшем рекомендуется проводить периодический контроль, особенно у пациентов, входящих в группу риска возникновения гиперкалиемии (таких как пациенты пожилого возраста, пациенты с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы») и диабетом). После начала лечения эплереноном не рекомендуется использовать калиесодержащие добавки из-за повышенного риска развития гиперкалиемии. Было продемонстрировано, что снижение дозы эплеренона приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови. В ходе одного исследования было продемонстрировано, что дополнительное назначение гидрохлоротиазида во время лечения эплереноном компенсировало повышение концентрации калия в сыворотке крови.

При применении эплеренона в сочетании с ингибитором АПФ и/или блокатором рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии увеличивается.

Эплеренон не следует применять одновременно в тройной комбинации вместе с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек (в том числе диабетической микроальбуминурией) следует регулярно контролировать уровень калия. Снижение функции почек сопровождается повышением риска гиперкалиемии. У пациентов с диабетом 2-го типа и микроальбуминурией наблюдалась повышенная частота возникновения гиперкалиемии. Поэтому лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью. Эплеренон не удаляется с помощью гемодиализа.

Нарушение функции печени.

У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлда-Пью) повышение уровня калия сыворотки крови более 5,5 ммоль/л не происходило. Такие пациенты нуждаются в контроле уровней электролитов. Применение эплеренона для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек не изучалось, поэтому эплеренон противопоказан применению таких пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Индукторы CYP3A4:

одновременное назначение эплеренона и мощных индукторов CYP3A4 не рекомендовано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Литий, циклоспорин, такролимус

не следует назначать во время лечения эплереноном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лактоза: в состав препарата входит лактоза, поэтому его не следует назначать пациентам с редкими наследственными расстройствами (непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Адекватных данных по применению эплеренона беременным женщинам нет. Сведения, полученные в ходе исследований на животных, не указывают на непосредственное или опосредованное неблагоприятное влияние на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды и послеродовое развитие. Назначать эплеренон беременным женщинам следует с осторожностью.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли эплеренон в грудное молоко человека после перорального применения. В то же время, данные доклинических исследований свидетельствуют о наличии эплеренона и/или его метаболитов в молоке крыс и о нормальном развитии детенышей, подвергшихся влиянию эплеренона таким образом. Поскольку потенциал возникновения побочных эффектов у грудных детей не исследован, следует принять клиническое решение о прекращении кормления грудью или прекращении применения препарата в зависимости от важности препарата для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния эплеренона на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводились. Эплеренон не вызывает сонливости или нарушения когнитивных функций, но при управлении автотранспортом или при работе с другими механизмами следует принимать во внимание возможность развития головокружения при лечении препаратом.

Способ применения и дозы

Таблетки содержат дозы 25 мг или 50 мг. Максимальная суточная доза составляет 50 мг в сутки.

Эплеренон можно принимать как с пищей, так и независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда. Рекомендуемая поддерживающая доза еплеренона составляет 50 мг 1 раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки. Желательно достичь этого уровня дозы за 4 недели, учитывая уровень калия в сыворотке крови (см. таблицу ниже). Лечение эплереноном обычно необходимо начинать через 3-14 суток после острого инфаркта миокарда.

Пациенты с сердечной недостаточностью класса II (хронической) по классификации NYHA.

Лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью класса II по классификации NYHA следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки. Желательно достичь этого уровня дозы за 4 недели, учитывая уровень калия в сыворотке крови (см. таблицу ниже и раздел «Особенности применения»).

Пациентам, у которых уровень калия в сыворотке крови превышает 5 ммоль/л, не следует начинать лечение эплереноном (см. раздел «Противопоказания»).

Уровень калия в сыворотке крови должен определяться до начала лечения эплереноном, во время первой недели лечения и через месяц после начала лечения или коррекции дозы. При необходимости следует периодически определять уровень калия в сыворотке крови на протяжении всего лечения.

После начала лечения дозу препарата следует корригировать с учетом концентрации калия в сыворотке крови, как указано в таблице ниже.

Коррекция дозы после начала лечения.