Инструкция Далацин Ц фосфат раствор для инъекций 150 мг/мл ампула 2 мл №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ДАЛАЦИН Ц ФОСФАТ

(DALACIN С PHOSPHATE)

Состав:

действующее вещество: clindamycin;

1 мл раствора содержит клиндамицин фосфата 150 мг (соответствует основе клиндамицина);

другие составляющие: спирт бензиловый, динатрия эдетат, вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный прозрачный раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного использования. Макролиды, линкозамиды и стрептограммины. Код ATX J01F F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Активным веществом препарата является клиндамицин – полусинтетический антибиотик, синтезируемый из линкомицина путем замещения 7-(R)-гидроксильной группы на 7-(S)-хлоро-группу.

Благодаря своему влиянию на синтез белков у микроорганизмов клиндамицин обладает сильной антимикробной активностью. Клиндамицин может оказывать бактерицидное или бактериостатическое действие в зависимости от чувствительности организма и концентрации антибиотика.

Клиндамицин активен in vitro против микроорганизмов, которые приведены ниже, в минимальной ингибирующей концентрации для 90% штаммов (МИК90), в мкг/мл:

Аэробные грамположительные коки:

- Staphylococcus aureus – 0,5;

- Staphylococcus epidermidis (колонии, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу);

- стрептококки – 0,15-0,53;

- пневмококки – 0,23.

Анаэробные грамотрицательные бактерии:

виды Bacteroides, включая:

- группа B. Fragilis – 2-4;

- группа P. melaninogenicus (B. Melaninogenicus) – 0,07;

- виды Fusobacterium – 0,85.

Анаэробные бактерии, не образующие споры:

- Propionibacterium – 0,16;

- Eubacterium – 4;

- Actinomyces, включая A. Israelii – 0,12.

Анаэробные и микроаэрофильные грамположительные коки:

- виды Peptococcus;

- виды Peptostreptococcus – 2;

- микроаэрофильные стрептококки;

- Clostridia, включая:

- C. Perfringens – 3,4;

- другие виды Clostridia. C. sporogenes и C. tertium часто бывают резистентными, поэтому следует проводить тесты на чувствительность.

Другие:

- Chlamydia trachomatis – 2;

- некоторые штаммы Toxoplasma gondii – МИК50=1-11 нг/мл;

- Pneumocystis carinii – отсутствуют данные, не рекомендуется применять в монотерапии;

- некоторые штаммы Plasmodium falciparum (в том числе резистентные к хлорохину штаммы);

- Gardnerella vaginalis – 0,3;

- виды Mobiluncus, включая Mobiluncus mulieris и Mobiluncus curtisii – 0,5;

- Mycoplasma hominis – 0,016.

Штаммы Staphylococcus aureus, чувствительные к метициллину, обычно проявляют чувствительность к клиндамицину. Клиндамицин оказывает значимое действие на большое количество штаммов резистентных к метициллину стафилококков (MRSA). Однако при наличии значительного количества резистентных к клиндамицину штаммов MRSA исключается возможность применения этого препарата для лечения инфекций, вызванных данными организмами, без проведения тестов на чувствительность. In vitro некоторые резистентные к эритромицину штаммы стафилококков относительно быстро приобретают резистентность к клиндамицину.

Ниже приведены преимущественно резистентные микроорганизмы.

- аэробные грамотрицательные бактерии.

– Enterococcus faecalis.

- виды Nocardia.

- Neisseria meningitidis.

- штаммы Haemophilus influenzae (в местности, где часто встречается резистентность к антибиотикам).

In vitro наблюдалась перекрестная реакция между клиндамицином и линкомицином. Было продемонстрировано антагонистическое действие между клиндамицином, эритромицином и близкими по химическому составу макролидами. Антагонистического действия между клиндамицином и пенициллинами продемонстрировано не было.

Несмотря на то, что клиндамицин гидрохлорид активен in vivo и in vitro, клиндамицин фосфат и клиндамицин пальмитат неактивны in vitro. Однако оба соединения быстро гидролизуются in vivo к активному основанию.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Через 1-3 ч после внутримышечной инъекции 600 мг клиндамицина фосфата пиковые уровни клиндамицина в сыворотке крови составляли 9 мкг/мл. К концу внутривенной инфузии 300 мг в течение 10 мин и 600 мг в течение 20 мин соответственно были достигнуты следующие пиковые уровни в сыворотке крови: 7 мкг/мл и 10 мкг/мл соответственно. В таблице 1 приведены средние уровни фосфата клиндамицина в сыворотке крови после его применения. Уровни клиндамицина в сыворотке крови могут содержаться выше минимальных ингибирующих концентраций (МИК) in vitro для наиболее чувствительных организмов, когда клиндамицин фосфат применять каждые 8-12 часов у взрослых или каждые 6-8 часов у детей путем внутривенной инфузии. Концентрация равновесного состояния достигается после третьей дозы.

Таблица 1

Доза Клиндамицин Клиндамицин фосфат

мкг/мл мкг/мл

Взрослые (после достижения равновесного состояния)

300 мг в/в в течение 10 мин каждые 8 часов 7 15

600 мг в/в в течение 20 мин каждые 8 часов 10 23

600 мг в/в в течение 30 мин каждые 6 часов 10,9

600 мг в/в в течение 30 мин каждые 8 часов 10,8

900 мг в/в в течение 30 мин каждые 8 часов 14,1

900 мг в/в в течение 30 мин каждые 12 часов 11 29

1200 мг в/в в течение 45 мин каждые 12 часов 14 49

300 мг в/м каждые 8 часов 6 3

600 мг в/м каждые 12 часов 9 3

Доза Клиндамицин

мкг/мл

Дети (первая доза) (1)

5-7 мг/кг в/в через 1 час 10

3-6 мг/кг в/м 4

5-7 мг/кг в/м 8

(1) пациенты данной группы проходили лечение имеющейся инфекции.

Распределение

Связывание белков происходит от 40 до 90% применяемой дозы. При оральном применении не удалось продемонстрировать накопление.

Клиндамицин легко проникает в большинство жидкостей и тканей организма. В ткани концентрация препарата составляет примерно 40% (20-75%) от достигнутого уровня в сыворотке крови; в грудном молоке матери – 50-100%; в синовиальной жидкости – 50%; в мокроте – 30-75%; в перитонеальной жидкости – 50%; в крови плода – 40%; в навозе – 30 %; в плевральной жидкости – 50-90%. Однако клиндамицин не проникает в спинномозговую жидкость даже в случае менингита.

Биотрансформация

Период полувыведения клиндамицина составляет около 1½–3½ часа. Это время несколько больше у пациентов со значительными нарушениями функции печени или почек. Однако не следует корректировать дозировочный режим в случае нарушения функции печени или почек тяжелой степени.

Клиндамицин относительно интенсивно метаболизируется.

Вывод

Выведение происходит с мочой (10-20%) и с калом (приблизительно 4%) в микробиологически активной форме. Остальные выводятся в виде биологически неактивных метаболитов.

Выведение преимущественно происходит с желчью и калом.

Клинические свойства.

Показания.

Клиндамицин предназначен для лечения тяжелых инфекций, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами (в частности, Staphylococcus aureus), у пациентов с аллергией к пенициллинам. При аэробных инфекциях клиндамицин является альтернативой, если другие антимикробные препараты не действуют или противопоказаны. Клиндамицин считается препаратом первого выбора в случаях анаэробных инфекций.

1. Инфекции верхних дыхательных путей: хронический синусит, вызванный анаэробными микроорганизмами, скарлатина. Клиндамицин можно применять для лечения некоторых случаев хронического среднего гнойного отита или как поддерживающее лечение в комбинации с антибиотиками, активными против грамотрицательных аэробных микроорганизмов.

Показания не распространяются на инфекции, вызванные H. influenzae (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Клиндамицин можно также применять для лечения рецидивов фаринготонзилита, если другие антибактериальные препараты не действуют или противопоказаны (пенициллины, эритромицин и близкие по химическому составу препараты группы макролидов, цефалоспорины).

2. Инфекции нижних дыхательных путей, а именно:

- бронхит, аспирационная пневмония, абсцесс легких, некротизирующая пневмония и эмпиема;

– бактериальная инфекция легких. Далацин Ц Фосфат можно также применять как адъювантное средство при лечении легочных инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами с целью угнетения грамположительных кокков и анаэробных микроорганизмов.

3. Тяжелые инфекции кожи и мягких тканей. Акне, фурункулез, флегмона, импетиго, абсцессы и инфекции раны. Специфические инфекции кожи и мягких тканей, например рожистое воспаление и паронихия (панариций), которые, на основе логических суждений, очень хорошо реагируют на лечение клиндамицином.

4. Инфекции костей и суставов, например остеомиелит и септический артрит.

5. Тяжелые гинекологические инфекции (воспалительные заболевания органов малого таза), такие как эндометрит, подкожные инфекции, перивагинальные инфекции, тубоовариальные абсцессы и сальпингит с одновременным назначением антибиотиков с достаточной активностью против грамотрицательных аэробных микроорганизмов. Монотерапия клиндамицином при цервицитах, вызванных Chlamydia trachomatis.

6. Препаратом выбора для лечения внутрибрюшных инфекций, включая перитониты и абдоминальные абсцессы, выступает клиндамицин в сочетании с антибиотиком с достаточной активностью против грамотрицательных аэробных микроорганизмов.

При одновременном назначении вместе с антибиотиком против грамотрицательных микроорганизмов, таким как аминозид, клиндамицин оказывается эффективным средством предотвращения перитонита или внутрибрюшных абсцессов, возникших после перфорации кишечника и бактериальной контаминации вследствие травмы.

7. Септицемия и эндокардит. Эффективность лечения клиндамицином отдельных случаев эндокардита была документально подтверждена (после продемонстрированного бактерицидного действия клиндамицина на патогенный микроорганизм в тестах in vitro с соответствующими и достижимыми уровнями в сыворотке крови).

8. Стоматологические инфекции, такие как периодонтальный абсцесс и пародонтит.

9. Ограниченные клинические исследования позволяют предположить, что клиндамицин можно применять для лечения энцефалита, вызванного Toxoplasma, у больных СПИДом. У пациентов с непереносимостью стандартного лечения применение клиндамицина в комбинации с пириметамином оказалось эффективным.

10. Ограниченные клинические исследования позволяют предположить, что клиндамицин можно применять для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, больным СПИДом. У пациентов с непереносимостью стандартного лечения (с сульфадиазином) или с недостаточным эффектом от такого лечения клиндамицин можно применять в комбинации с примахином.

11. Клинические исследования продемонстрировали, что клиндамицин можно применять в качестве альтернативной монотерапии или в комбинации с хинином или амодиахином для лечения малярии, вызванной резистентными к лекарственным средствам P. falciparum.

12. Профилактика эндокардита у пациентов с аллергией/гиперчувствительностью к пенициллину.

13. Профилактика раневой инфекции при оперативных вмешательствах в области головы и шеи. Клиндамицин фосфат, растворенный в физиологическом растворе, можно применять для интраоперационного орошения хирургического участка.

14. Предупреждение перитонита и интраабдоминальных абсцессов после перфорации и посттравматической контаминации при одновременном применении с аминогликозидными антибиотиками (гентамицином или тобрамицином).

Как и для всех антибиотиков, в случае тяжелых инфекций следует проводить тесты in vitro на чувствительность.

Противопоказания.

Клиндамицин противопоказан пациентам, у которых ранее наблюдалась чувствительность к клиндамицину, линкомицину или любому компоненту лекарственного средства.

Далацин Ц Фосфат не следует применять недоношенным детям или новорожденным, поскольку он содержит бензиловый спирт (см. раздел «

Особенности применения»

).

Клиндамицин противопоказан при наличии инфекционного менингита.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Было продемонстрировано антагонистическое действие между клиндамицином, эритромицином и близкими по химическому составу макролидами.

Выявлено, что клиндамицин, вводимый путем инъекции, обладает свойством нейромускулярного блокатора, что может усиливать действие других нейромускулярных блокаторов в организме. Поэтому клиндамицин следует с осторожностью назначать пациентам, применяющим такие препараты, как векуроний, рокороний, гентамицин, рапакуроний (с магнием) или панкуроний. Было описано синергическое влияние других антибиотиков вместе с клиндамицином на нейромускулярные блокаторы. Поэтому применение антибиотиков вместе с мышечными релаксантами требует особого внимания, поскольку синергическое действие вследствие такой комбинации может вызывать более глубокую мышечную релаксацию и задержать выздоровление.

Антагонисты витамина К.

У пациентов, применявших клиндамицин в сочетании с антагонистами витамина К (например, варфарином, аценокумаролом и флуиндионом), наблюдался рост значений коагуляционных проб (протромбинового времени/МЧС) и/или продолжительности кровотечения. Таким образом, у пациентов, получающих лечение с применением антагонистов витамина К, часто необходимо контролировать результаты коагуляционных проб.

Особенности применения

.

Препарат Далацин Ц. Фосфат содержит бензиловый спирт (9,45 мг/мл). Сообщалось, что консервант бензиловый спирт связан с развитием тяжелых побочных реакций, включая летальный «гаспинг-синдром» (расстройство со стороны дыхательной системы, характеризующееся длительной попыткой вдохнуть воздух) у недоношенных младенцев и летальным исходом у детей.

И хотя обычные терапевтические дозы этого лекарственного средства содержат бензиловый спирт в количествах, значительно меньше количества, связанных с развитием «гаспинг-синдрома», минимальное количество бензилового спирта, при котором может появиться токсичность, неизвестно. Риск развития токсичности, связанной с бензиловым спиртом, зависит от введенного количества и способности печени нейтрализовать это химическое соединение. Недоношенные младенцы с низкой массой тела при рождении склонны иметь более высокий риск развития токсичности. Бензиловый спирт может вызывать токсические реакции и анафилактоидные реакции у младенцев и детей младше 3 лет (см. раздел «Противопоказания»).

Лечение антибактериальными средствами нарушает нормальный состав микрофлоры толстого кишечника, что приводит к чрезмерному росту Clostridium difficile. Об этом сообщалось при применении почти всех антибактериальных препаратов, в том числе клиндамицина. Степень тяжести такой реакции может варьировать от легкой диареи до летального колита. C. difficile продуцирует токсины A и B, что способствует развитию диареи, вызванной Clostridium difficile, и является главной причиной развития колита, связанного с применением антибиотиков. Штаммы C. difficile, продуцирующие гипертоксин, приводят к повышению заболеваемости и летальности, поскольку эти инфекции могут быть резистентными к антимикробной терапии и могут требовать проведения коллектомии. Следует рассматривать возможность возникновения диареи, вызванной C. difficile, у всех пациентов с диареей, возникшей после применения антибиотиков.

Эта форма колита характеризуется слабой водянистой диареей, которая может развиться до тяжелой хронической диареи, лейкоцитоза, лихорадки и тяжелых колик в животе, которые могут сопровождаться выделением крови или слизи. Без проведения дальнейшего лечения может развиться перитонит, шок и токсический мегаколон. Вызванный антибиотиками колит, связывающийся с клиндамицином, может возникать через 2-3 недели после завершения лечения. Необходимо тщательно собирать анамнез, поскольку сообщалось о случаях возникновения диареи, вызванной C. difficile через два месяца после применения антибактериальных средств.

Важно рассматривать возможность возникновения диареи, вызванной C. difficile, у пациентов с диареей во время или после применения антибиотиков. Она может прогрессировать к колиту, включая псевдомембранозный колит (см. раздел «Побочные реакции») со степенью тяжести от легкого до летального. В случае подозрения или подтверждения диареи, связанной с применением антибиотиков, или колита, связанного с применением антибиотиков, лечение антибиотиками, в том числе клиндамицином, следует прекратить и немедленно принять соответствующие терапевтические меры. В случаях средней тяжести и в тяжелых случаях следует рассмотреть возможность применения жидкостей и электролитов, дополнительного введения белков и лечения антибактериальными средствами, имеющими клиническую эффективность лечения колита, вызванного Clostridium difficile. Средства, подавляющие перистальтику, противопоказаны в этой ситуации.

Диагностирование вызванного антибиотиками колита, как правило, основывается на клинических симптомах. Диагноз можно подтвердить эндоскопией на наличие псевдомембранозного колита или Clostridium difficile и токсинов в кале.

Следует избегать применения лекарственных средств, останавливающих перистальтику кишечника.

Клиндамицин следует с осторожностью назначать лицам с наличием в анамнезе желудочно-кишечных состояний, в частности колита. Вызванный антибиотиками колит и диарея возникают чаще и в более тяжелых формах у истощенных пациентов и пациентов пожилого возраста.

Поскольку клиндамицин не проникает должным образом в спинномозговую жидкость, препарат не следует применять для лечения менингита.

Было продемонстрировано in vitro, что клиндамицин и эритромицин оказывают антагонистическое действие. Из-за возможной клинической значимости оба препарата не следует применять одновременно.

В течение длительного лечения следует проводить печеночные и почечные функциональные пробы.

Применение клиндамицина фосфата может приводить к чрезмерному росту нечувствительных организмов, в частности дрожжевых грибов.

Клиндамицин фосфат нельзя вводить путем внутривенной болюсной инъекции в неразбавленной форме. Препарат следует применять путем инфузии в течение как минимум 10-60 минут (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клиндамицин способен обладать свойством нейромускулярного блокатора, что может усиливать действие других нейромускулярных блокаторов в организме. Поэтому клиндамицин следует с осторожностью назначать пациентам, применяющим такие препараты.

Клиндамицин фосфат следует с осторожностью применять пациентам с гиперчувствительностью.

Клиндамицин следует с осторожностью применять пациентам с почечной и/или печеночной недостаточностью тяжелой степени, связанной с тяжелыми метаболическими состояниями. При необходимости применения высоких доз следует следить за уровнем клиндамицина в сыворотке крови (д

ив. См. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Безопасность применения в период беременности не была продемонстрирована. Клиндамицин может проникать через плаценту у женщин. После многократного применения концентрации лекарственного средства в амниотической жидкости составляли примерно 30% концентраций в крови матери. В период беременности клиндамицин следует использовать только при острой необходимости.

Бензиловый спирт способен проникать через плаценту (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях с участием беременных женщин системное применение клиндамицина в период ІІ и ІІІ триместров беременности не было связано с повышенной частотой врожденных аномалий. Отсутствуют достаточные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин в течение I триместра беременности.

Кормление грудью.

Клиндамицин обнаруживали в грудном молоке матери в концентрации 0,7-3,8 мкг/мл при оральном и парентеральном применении.

Из-за потенциального развития серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, клиндамицин нельзя применять кормящим матерям.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Клиндамицин не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозы

Способ применения и дозы необходимо определять по степени тяжести инфекции, состоянию пациента и чувствительности микроорганизма, вызывающего заболевание.

Применение для лечения взрослых (внутривенно или внутримышечно).

Для лечения внутрибрюшных инфекций, инфекций органов малого таза у женщин и других тяжелых инфекций стандартная доза клиндамицина фосфата составляет 2400-2700 мг (равно разделены на 2, 3 или 4 применения) и, как правило, применяется в комбинации с приемлемым антибиотиком к грамотрицательным. .

Для менее осложненных инфекций, вызванных более чувствительными микроорганизмами, эффект от лечения может быть заметен с назначением низших доз: 1200-1800 мг в сутки (в сравнении разделены на 3 или 4 применения).

У взрослых успешно применяли дозы до 4800 мг.

Применение разовой дозы внутримышечно более 600 мг не рекомендуется.

Лечение тяжелых гинекологических инфекций (воспалительные заболевания органов малого таза): клиндамицин фосфат 900 мг внутривенно каждые 8 часов в комбинации с приемлемым антибиотиком к грамотрицательным микроорганизмам (например, гентамицином, 2 мг/кг первая доза и далее 1,5 мг/кг ) у пациентов с нормальной функцией почек. Данное лечение следует продолжать не менее 4 суток. С появлением клинических признаков улучшения следует продолжить лечение еще на 2 дня. Далее следует перейти к оральному применению клиндамицина гидрохлорида в дозе 1800 мг/сут (распределенные на несколько применений) до окончания полного курса лечения от 10 до 14 суток.

Применение для лечения детей от 1 месяца (внутривенно или внутримышечно).

Дозировка составляет 20-40 мг/кг в сутки, равномерно распределенная на 3 или 4 применения).

Дозировка для лечения больных с почечной и/или печеночной недостаточностью. Корректировать дозу для пациентов с нарушением функции почек не нужно. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны для выведения клиндамицина из сыворотки крови.

У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени наблюдался удлиненный период полувыведения клиндамицина. Если клиндамицин применять каждые 8 часов, накопление возникает в единичных случаях. Поэтому снижение дозы не считается необходимым.

Применение для лечения токсоплазменного энцефалита у больных СПИДом. Далацин Ц Фосфат, раствор для инъекций, в дозе 600-1200 мг каждые 6 часов в течение 2 недель, затем 300-600 мг перорально каждые 6 часов. Обычно полный курс лечения длится от 8 до 10 недель. В течение 8-10 недель необходимо оральное применение пириметамина в дозе 25-75 мг/сут. Наряду с высокими дозами пириметамина следует применять фолиевую кислоту в дозе 10-20 мг/сут.

Применение для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у больных СПИДом. Далацин Ц Фосфат, раствор для инъекций, путем внутривенной инфузии в дозе 600-900 мг каждые 6 часов или 900 мг каждые 8 часов в течение 21 суток в комбинации с примахином в дозе 15-30 мг в сутки перорально в течение 21 суток.

Малярия.

Применять парентерально по 20 мг/кг/сут в течение по крайней мере 5 суток.

Профилактика эндокардита у пациентов, чувствительных к пенициллину.

В качестве альтернативного лечения, если необходимо парентеральное применение: 600 мг фосфата клиндамицина вводить внутривенно за 1 час до процедуры.

Профилактика инфекций при хирургических вмешательствах в области головы и шеи.

900 мг клиндамицина фосфата, растворенного в 1000 мл физраствора, применять для промывания пораженного участка во время хирургического вмешательства в области головы и шеи перед закрытием раны.

Способ применения

Разведение и быстрота инфузии.

Концентрация клиндамицина в разведенном состоянии не должна превышать 18 мг/мл, а скорость инфузии не должна превышать 30 мг/мин. (см. раздел «Побочные реакции»). Стандартные значения скорости инфузии приведены ниже:

Доза Количество растворителя Время введения

300 мг, 50 мл, 10 мин.

600 мг 50 мл 20 мин.

900 мг 100 мл 30 мин.

1200 мг 100 мл 40 мин.

Не рекомендуется проводить внутривенные инфузии в дозах выше 1200 мг в час.

Неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

При применении препарата детям (от рождения до 16 лет) желательно вести надлежащее наблюдение за функциями системы организма.

Применение новорожденных и младенцев. Данный препарат содержит бензиловый спирт в качестве консерванта. Бензиловый спирт пов'

связывают с летальным «гаспинг-синдромом» у недоношенных младенцев (см. раздел «Особенности применения»).

Передозировка.

Токсичность клиндамицина не связана с дозировкой.

Передозировка не вызывает особых симптомов.

Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны для выведения клиндамицина из сыворотки крови.

Побочные реакции.

В таблице ниже приведены побочные реакции, определенные в ходе клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений, в соответствии с системой класс-

орган и частоты. Побочные реакции, определенные в ходе постмаркетингового опыта, отмечены курсивом. Частота определена следующим образом: очень часто (

≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), редко (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1 /10000) и неизвестна (не может быть оценена из доступных данных). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке понижения степени их тяжести.