Бринтелликс таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг блистер №28

действующее вещество: вортиоксетин;

1 покрытая пленочной оболочкой таблетка содержит 5 мг или 10 мг вортиоксетина в виде вортиоксетина гидробромида;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 400, титана диоксид (E 171); таблетки 5 мг: железа оксид красный (Е 172); таблетки 10 мг: железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 5 мг: розовые, каплевидной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с символами «TL» с одной стороны и «5» - с другой;

таблетки 10 мг: желтые, каплевидной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с символами «TL» с одной стороны и «10» - с другой.

Антидепрессанты. Код АТХ N06A X26.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Механизм действия вортиоксетина, как полагают, связан с его мультимодальной активностью, которая является сочетанием двух фармакологических механизмов: прямой модуляции активности рецепторов и ингибирования транспортера серотонина (5-НТ). Доклинические данные показывают, что вортиоксетин является антагонистом 5-НТ3, 5-HT7 и 5-HT1D рецепторов, частичным агонистом 5-HT1B рецепторов, агонистом 5-HT1A рецепторов и ингибитором 5-HT транспортера, вызывает модуляцию нейротрансмиссии в нескольких системах, в том числе серотонина, норадреналина, дофамина, гистамина, ацетилхолина, ГАМК и глутамата. Такая мультимодальная активность, как полагают, обеспечивает антидепрессивные и анксиолитические эффекты, а также улучшение когнитивной функции, обучения и памяти в условиях доклинических исследований вортиоксетина. Кроме того, доклинические исследования указывают, что вортиоксетин не вызывает сексуальной дисфункции. Точный вклад каждой составляющей этого механизма в наблюдаемый фармакодинамический профиль остается неясным, поэтому при экстраполяции доклинических данных особого внимания требует непосредственно пациент.

Были проведены два клинических исследования позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с использованием лигандов 5-НТ-рецепторов (11C-MADAM или 11C-DASB) для количественной оценки захвата 5-НТ-рецепторов в головном мозге при различных уровнях доз.

Установлено, что захват транспортера серотонина составлял примерно 50 % при суточной дозе вортиоксетина 5 мг, 65 % при суточной дозе вортиоксетина 10 мг и более 80 % при суточной дозе вортиоксетина 20 мг.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность применения вортиоксетина изучались в ряде клинических исследований, включавших более 6700 пациентов, из которых более 3700 пациентов участвовали в краткосрочных (≤12 недель) исследованиях при большом депрессивном расстройстве (БДР). Двенадцать вдвойне слепых плацебо-контролируемых 6/8-недельных исследований с применением фиксированных доз было проведено с целью определения краткосрочной эффективности вортиоксетина при ВДР у взрослых пациентов (включая пациентов пожилого возраста). Эффективность вортиоксетина была продемонстрирована по меньшей мере в группе применения одной дозы в 9 из 12 исследований, где было показано изменение как минимум на 2 балла от плацебо по шкалам оценки депрессии Монтгомери-Асберг (MADRS) и Гамильтона (HAM-D24). Это клинически подтверждалось количеством пациентов, которые ответили на терапию и достигли ремиссии, а также улучшением по шкале общего клинического впечатления (CGI-I). Эффективность вортиоксетина возрастала при повышении дозы.

Эффективность отдельных исследований подтверждена метаанализом (MMRM) средних изменений общего балла по шкале MADRS за 6/8 недель краткосрочных плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых. По результатам метаанализа этих исследований, отличия от плацебо были статистически значимыми: -2,3 балла (р = 0,007); -3,6 балла (р <0,001); -4,6 балла (р <0,001) при дозах 5, 10 и 20 мг/сут соответственно, при дозе 15 мг/сут статистически значимые различия с плацебо были достигнуты по данным метаанализа, но средние различия по сравнению с плацебо составили -2,6 балла. Эффективность вортиоксетина подтверждается и в сводном анализе, в котором процент респондеров составил от 46% до 49% при применении вортиоксетина по сравнению с 34% при применении плацебо (р<0,01; анализ NRI).

Кроме того, вортиоксетин в диапазоне доз 5-20 мг/сут продемонстрировал эффективность в отношении широкого спектра симптомов депрессии (оцененную по изменению баллов по всем отдельным подшкалам MADRS).

Эффективность вортиоксетина в дозах 10 или 20 мг/сут была также показана в 12-недельном двойном слепом с переменными дозами сравнительном исследовании с агомелатином в дозах 25 или 50 мг/сут у пациентов с ВСД. Вортиоксетин продемонстрировал статистически значимое преимущество над агомелатином по общему баллу шкалы MADRS, что было клинически значимо и по количеству пациентов, ответивших на терапию и достигших ремиссии и улучшения по шкале CGI-I.

Поддерживающая терапия

Устойчивость антидепрессивного эффекта при поддерживающей терапии показана в исследовании профилактики рецидивов. Пациенты, находившиеся в ремиссии после начальной терапии вортиоксетином в ходе 12-недельного открытого исследования, были рандомизированы в группы вортиоксетина 5 или 10 мг/сут или плацебо и наблюдались относительно возникновения рецидивов в течение вдвойне слепого наблюдения, продолжительностью не менее 24 недели (от 24 до 64 недель). Вортиоксетин превосходил плацебо (р = 0,004) по основному критерию оценки - времени, которое прошло до рецидива ВСД, с отношением рисков 2; это означает, что риск рецидива был в 2 раза выше в группе плацебо, чем в группе вортиоксетина.

Пациенты пожилого возраста

В вдвойне слепом плацебо-контролируемом 8-недельном с фиксированной дозой, исследовании у пожилых пациентов с депрессией (≥65 лет, n = 452, 156 из них получали лечение вортиоксетином) вортиоксетин в дозе 5 мг/сут превосходил плацебо при оценке общего балла по шкалам MADRS и HAM-D24. Разница между вортиоксетином и плацебо составляла 4,7 балла по шкале MADRS на 8-й неделе терапии (анализ MMRM).

Пациенты с тяжелой депрессией или высоким уровнем симптомов тревоги

Антидепрессантная эффективность была также продемонстрирована у больных с тяжелой депрессией (≥ 30 баллов MADRS) и у депрессивных пациентов с высоким уровнем тревожных симптомов (≥ 20 баллов HAM-А) в краткосрочных исследованиях с участием взрослых пациентов (средняя отмена от плацебо по шкале MADRS на неделях 6-й и 8-й варьировал от 2,8 до 7,3 балла и от 3,6 до 7,3 балла соответственно (анализ MMRM)). В отдельно проведенном исследовании с участием пожилых пациентов вортиоксетин показал свою эффективность и для этой группы пациентов. Устойчивость антидепрессивного эффекта у данной категории пациентов была также показана в долгосрочном исследовании профилактики рецидивов.

Влияние вортиоксетина на тест замены цифровых символов (Digit Symbol Substitution Test, DSST), оценку качества основных жизненных навыков по шкале Калифорнийского университета Сан-Диего (UPSA) (объективные показатели), а также количество баллов в опроснике для оценки субъективного дефицита (Perceived Deficits Questionnaire, PDQ) и количество баллов в опроснике для оценки когнитивного и физического функционирования (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ) (субъективные показатели).

Эффективность применения вортиоксетина (в дозе 5 - 20 мг/сут) больным с ВСД была изучена в двух краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых и в одном -с участием пожилых пациентов.

Вортиоксетин статистически значимо влиял на DSST по сравнению с плацебо, при Δ = от 1,75 (р = 0,019) до 4,26 (р <0,0001) в двух исследованиях с участием взрослых и Δ = 2,79 (р = 0,023) в исследовании с участием пожилых пациентов. В метаанализе (ANCOVA, LOCF) среднего изменения количества правильных символов DSST по сравнению с исходным значением во всех трех исследованиях вортиоксетин отличался от плацебо (р - 0,05) при стандартизированной величине эффекта 0,35. При поправке на изменение в MADRS общее количество баллов в метаанализе тех же исследований показала, что вортиоксетин отличался от плацебо (р

В одном исследовании оценивалось влияние вортиоксетина на функциональные возможности с помощью UPSA. Вортиоксетин статистически значимо отличался от плацебо с результатами 8 баллов для вортиоксетина против 5,1 балла для плацебо (р = 0,0003).

В одном исследовании вортиоксетин превосходил плацебо в отношении субъективных показателей, измеренных с помощью PDQ, с результатами -14,6 для вортиоксетина и -10,5 для плацебо (р = 0,002). Вортиоксетин не отличался от плацебо в отношении субъективных показателей, измеренных с помощью CPFQ, с результатами -8,1 для вортиоксетина против -6,9 для плацебо (р = 0,086).

Переносимость и безопасность

Безопасность и переносимость вортиоксетина в дозах 5-20 мг в сутки оценивались в кратко- и долгосрочных исследованиях.

Информация о нежелательных побочных реакциях представлена в разделе «Побочные реакции».

Вортиоксетин не увеличивал частоты бессонницы или сонливости по сравнению с плацебо.

В ходе краткосрочных и долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований последовательно оценивались возможные симптомы отмены после резкого прекращения лечения вортиоксетином. Не было выявлено клинически значимой разницы между вортиоксетином и плацебо по частоте и характеру симптомов отмены ни после краткосрочного (6-12 недель), ни после долгосрочного (24-64 недели) периода лечения.

Частота побочных реакций в виде сексуальных дисфункций, о которых сообщалось самостоятельно, была низкой и подобной плацебо как в ходе краткосрочных, так и в ходе долгосрочных исследований применения вортиоксетина. В исследованиях с использованием Аризонской шкалы сексуальной функции (ASEX) частота возникновения сексуальной дисфункции, вызванной терапией (TESD), и общий балл по шкале ASEX клинически значимо не отличались от плацебо при применении вортиоксетина в дозах 5-15 мг/сут. При применении вортиоксетина в дозе 20 мг/сут наблюдалось увеличение частоты возникновения сексуальных дисфункций по сравнению с плацебо (различие в частоте 14,2%, ДИ 95% (1,4; 27)).

Влияние вортиоксетина на сексуальную функцию дополнительно оценивали в 8-недельном двойном слепом с гибким подбором дозы сравнительном исследовании (n = 424) с эсциталопрамом с участием пациентов, которые по крайней мере в течение 6 недель получали СИОЗС (циталопрам, пароксетин или сертралин) и имели низкий уровней депрессивных симптомов (базовый уровень CGI-S ≤ 3) и TESD, вызванных предыдущим лечением СИОЗС. Вортиоксетин в дозе 10-20 мг/сут имел статистически достоверно меньший показатель TESD, чем эсциталопрам в дозе 10-20 мг/сут, что измеряется изменением общей оценки CSFQ-14 (2,2 балла, р = 0,013) на 8 неделе. Количество пациентов, ответивших на терапию существенно не отличалась в группе виортоксетина (162 (74,7%)) по сравнению с группой эсциталопрама (137 (66,2%)) на 8-й неделе (OR 1,5 р = 0,057). Эффект антидепрессанта сохранялся в обеих группах лечения.

В ходе клинических кратко- и долговременных исследований подобно плацебо вортиоксетин не влиял на массу тела, частоту сердечных сокращений и артериальное давление.

Клинически значимых изменений в оценках функции печени и почек в ходе клинических исследований не было.

Вортиоксетин не проявлял какого-либо клинически значимого влияния на параметры ЭКГ, включая QT-, QTc-, PR- и QRS-интервалы, у пациентов с большим депрессивным расстройством. В тщательном исследовании QTc с участием здоровых добровольцев при применении доз до 40 мг в сутки потенциала к удлинению QTc интервала не наблюдали.

Педиатрическая популяция

С участием пациентов с ВСД в возрасте от 12 до 17 лет проведено одно рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое с активными препаратом сравнения с фиксированной дозой 8-недельное исследование. Это исследование включало 4-недельный слепой вводный период с применением плацебо со стандартизированной психосоциальной интервенцией (N = 777); к рандомизации были допущены только пациенты, у которых не был получен ответ на лечение во вводный период (N = 615). Вортиоксетин ни в дозе 10 мг в сутки, ни в дозе 20 мг в сутки не имел статистически достоверного преимущества над плацебо на основании общей суммы баллов по обновленной шкале оценки депрессии у детей (Children's Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R)). Активный препарат сравнения (флуоксетин, 20 мг в сутки) статистически достоверно отличался от плацебо по сумме баллов CDRS-R. Как правило, профиль побочных реакций вортиоксетина у подростков был подобен тому, что наблюдался у взрослых, за исключением более частых явлений, связанных с болью в животе, и суицидальных мыслей у подростков. Прекращение участия в исследовании из-за возникновения побочных явлений (преимущественно из-за суицидальных мыслей, тошноты и рвоты) чаще наблюдалось у пациентов, получавших вортиоксетин в дозе 20 мг в сутки (5,6 & nbsp; %), по сравнению с пациентами, получавшими вортиоксетин в дозе 10 мг в сутки (2,7 & nbsp; %), флуоксетин (3,3 & nbsp; %) и плацебо (1,3 & nbsp; %). В группах пациентов, получавших лечение вортиоксетином, чаще всего сообщалось о таких побочных явлениях: тошнота, рвота и головная боль. О суицидальные мысли и суицидальное поведение как нежелательные явления сообщалось как во время 4-недельного слепого вводного периода (плацебо, 13/777 [1,7 & nbsp; %]), так и во время 8-недельного периода лечения (вортиоксетин, 10 мг в сутки, 2/147 [1,4%], вортиоксетин, 20 мг в сутки, 6/161 [3,7 %], флуоксетин, 6/153 [3,9%], плацебо, 0/154 [0 %]). Суицидальные мысли и суицидальное поведение по шкале Колумбийского университета для оценки степени тяжести суицидальных проявлений (Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)) были сходными во всех группах лечения.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от выполнения обязательств по предоставлению результатов исследований вортиоксетина при лечении большого депрессивного расстройства у пациентов в возрасте менее 7 лет (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательства по предоставлению результатов исследований вортиоксетина при лечении большого депрессивного расстройства у детей или подростков в возрасте от 7 до 18 лет (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Вортиоксетин медленно, но хорошо всасывается после приема внутрь, и пик его концентрации в плазме крови достигается в течение 7-11 часов. После многократного приема 5, 10 или 20 мг в сутки наблюдалось среднее значение Cmax 9-33 нг/мл. Абсолютная биодоступность составляет 75%. Влияние приема пищи на фармакокинетику не наблюдалось.

Распределение

Средний объем распределения (Vss) составляет 2600 л, что указывает на объемное внесосудистое распределение.

Вортиоксетин сильно связывается с белками плазмы (98-99 %) и связывание, вероятно, не зависит от концентрации вортиоксетина в плазме.

Биотрансформация

Вортиоксетин широко метаболизируется в печени, главным образом за счет окисления с помощью изофермента CYP2D6 и в меньшей степени - изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9 и последующей конъюгации с глюкуроновой кислотой.

В исследованиях лекарственного взаимодействия не выявлено ингибирующего или индуцирующего влияния вортиоксетина на изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5 (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Вортиоксетин является слабым P-gp субстратом и ингибитором. Основной метаболит вортиоксетина является фармакологически неактивным.

Элиминация

Средний период полувыведения и пероральный клиренс составляют 66 ч и 33 л/ч соответственно. Примерно 2/3 неактивного метаболита вортиоксетина выводится с мочой и около 1/3 - с фекалиями. Только незначительное количество вортиоксетина выводится с калом. Устойчивая концентрация в плазме крови достигается примерно через 2 недели.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика линейна и не зависит от времени в диапазоне изученных доз (2,5-60 мг в сутки). В соответствии с периодом полураспада индекс накопления составляет от 5 до 6 на основе AUC0-24 после нескольких приемов доз от 5 до 20 мг в сутки.

Пациенты пожилого возраста

У пожилых здоровых добровольцев (в возрасте ≥ 65 лет, n=20) влияние вортиоксетина увеличивалось на 27% (Cmax и AUC) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами контрольной группы (в возрасте ≤45 лет) после нескольких приемов 10 мг в сутки. Минимальная эффективная доза вортиоксетина 5 мг/сут должна всегда использоваться как начальная для пациентов в возрасте ≥65 лет (см. «Способ применения и дозы»). Необходимо с осторожностью назначать пациентам пожилого возраста вортиоксетин в дозе выше 10 мг/сут (см. «Особенности применения»).

Почечная недостаточность

После однократного приема 10 мг вортиоксетина почечная недостаточность (по формуле Кокрофта-Голта легкая, средняя или тяжелая;n=8 в группе) вызвала незначительное увеличение экспозиции (до 30 %) по сравнению с таковой в контрольной группе здоровых добровольцев. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности лишь небольшая фракция вортиоксетина была потеряна во время процесса диализа (AUC и Cmax на 13 % и 27 % ниже; n=8) после однократного приема 10 мг вортиоксетина. Коррекция дозы не требуется для больных с нарушением функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика у лиц (N=6 в группе клинических исследований по тяжелой печеночной недостаточности и N=8 в группе клинических исследований по легкой и умеренной печеночной недостаточности) с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (по классификации Чайлда - Пью классы А, В или С соответственно) была сопоставима с фармакокинетикой у здоровых добровольцев. Изменения показателя AUC составляли менее 10% у лиц с легкой или умеренной печеночной недостаточностью и на 10% выше у лиц с тяжелой печеночной недостаточностью относительно этого показателя в контрольной группе здоровых добровольцев. Изменения в Cmax составляли менее 25% во всех группах по сравнению с показателем в контрольной группе здоровых добровольцев. Коррекция дозы не требуется для больных с нарушением функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Слабые метаболизаторы CYP2D6

У слабых метаболизаторов CYP2D6 концентрация вортиоксетина в плазме крови была примерно в два раза выше, чем у экстенсивных метаболизаторов. В присутствии мощных CYP3A4/2C9-ингибиторов влияние потенциально может быть выше.

У пациентов с чрезвычайно быстрым метаболизмом изофермента CYP2D6 плазменная концентрация вортиоксетина при приеме дозировки 10 мг/сут была в пределах значений, полученных у экстенсивных метаболизаторов после применения 5 и 10 мг/сут.

Коррекция дозы может потребоваться, как и для всех пациентов, в зависимости от индивидуальной реакции.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетику вортиоксетина у педиатрических пациентов с большим депрессивным расстройством после перорального приема дозы 5-20 мг один раз в сутки характеризовали с помощью популяционного моделирования анализов на основании данных фармакокинетического исследования (у детей 7-17 лет) и исследования эффективности и безопасности (у детей 12-17 лет). Фармакокинетика вортиоксетина у педиатрических пациентов была подобной той, что наблюдалась у взрослых пациентов.

Лечение большого депрессивного расстройства у взрослых.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любой составляющей препарата.

Одновременное применение с неселективными ингибиторами моноаминоксидазы (МАО)или селективными ингибиторами МАО-А.

Вортиоксетин широко метаболизируется в печени, прежде всего за счет окисления, катализируемого CYP2D6, и в незначительной степени CYP3A4/5 и CYP2C9.

Влияние других лекарственных средств на действие вортиоксетина

Необратимые неселективные ингибиторы МАО

В связи с риском серотонинового синдрома вортиоксетин противопоказан в любой комбинации с необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Лечение вортиоксетином не следует начинать ранее чем по крайней мере через 14 дней после прекращения лечения необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Прием вортиоксетина следует прекратить по крайней мере за 14 дней до начала лечения необратимыми неселективными ингибиторами МАО.

Обратимый селективный ингибитор МАО-А (моклобемид)

Комбинация вортиоксетина с обратимым селективным ингибитором МАО-А, таким как моклобемид, противопоказана. Если комбинация необходима, следует добавлять лекарственное средство, начиная с минимальных дозировок и обеспечив тщательный клинический мониторинг по серотонинового синдрома.

Обратимый неселективный ингибитор МАО (линезолид)

Комбинация вортиоксетина со слабым обратимым и неселективным ингибитором МАО, таким как антибиотик линезолид, противопоказана. Если комбинация необходима, следует добавлять лекарственное средство начиная с минимальных дозировок и обеспечив тщательный клинический мониторинг по серотонинового синдрома.

Необратимые селективные ингибиторы МАО-В (селегилин, разагилин)

Несмотря на более низкий (чем с ингибиторами МАО-А) ожидаемый риск серотонинового синдрома, сочетание вортиоксетина с необратимыми ингибиторами МАО-В, такими как селегилин или разагилин, нужно осуществлять с осторожностью. Тщательный мониторинг серотонинового синдрома при одновременном применении является необходимым.

Серотонинергические лекарственные средства

Одновременное назначение с серотонинергическими лекарственными средствами (например опиоидов (включая трамадол) и триптанов (включая суматриптан)) может привести к серотониновому синдрому.

Зверобой

Одновременное применение антидепрессантов серотонинергического действия и растительных средств, содержащих зверобой обыкновенный, может привести к повышению частоты побочных реакций, включая серотониновый синдром.

Лекарственные средства, которые снижают судорожный порог

Антидепрессанты серотонинергического действия могут снизить порог судорожной готовности. Рекомендуется осторожность при одновременном применении других лекарственных средств, способных снизить порог судорожной готовности (таких как антидепрессанты (ТЦА, СИОЗС, СИОЗС), нейролептики (фенотиазины, тиоксантены, бутирофеноны), мефлохин, бупропион и трамадол).

ECT (электросудорожная терапия)

Клинического опыта одновременного применения вортиоксетина с ЭСТ нет, поэтому осторожность является целесообразной.

Ингибиторы CYP2D6

При введении вместе со 150 мг бупропиона (сильный ингибитор CYP2D6) дважды в день в течение 14 дней у здоровых добровольцев влияние вортиоксетина увеличилось в 2,3 раза для AUC. Совместное введение чаще приводило к увеличению частоты побочных эффектов при добавлении бупропиона к вортиоксетину, чем при добавлении вортиоксетина к бупропиона. В зависимости от индивидуальной чувствительности пациента при добавлении к терапии сильных ингибиторов CYP2D6 (например бупропиона, хинидина, флуоксетина, пароксетина) можно рассмотреть применение более низких доз вортиоксетина.

Ингибиторы CYP3A4, CYP2C9 и ингибиторы CYP2C19

При совместном назначении вортиоксетина после 6 дней применения кетоконазола 400 мг в сутки (ингибитор CYP3A4/5 и Р-гликопротеина) или флуконазола 200 мг в сутки (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5) у здоровых добровольцев наблюдалось соответственно 1,3- и 1,5-кратное увеличение AUC вортиоксетина. Коррекция дозы не требуется.

Влияние однократного приема 40 мг омепразола (ингибитор CYP2C19) на фармакокинетику длительно применяемого вортиоксетина у здоровых добровольцев не наблюдалось.

Взаимодействие с низкими метаболизаторами CYP2D6

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (таких как итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, кониваптан и многие ингибиторы протеазы ВИЧ) и ингибиторов CYP2C9 (таких как флуконазол и амиодарон) с низкими метаболизаторами CYP2D6 специально не исследовалось, но предполагается, что это приведет к более выраженному увеличению влияния вортиоксетина у этих пациентов по сравнению с описанным выше умеренным эффектом. В зависимости от индивидуальной реакции пациента, может быть рассмотрено более низкую дозу вортиоксетина, если сильный ингибитор CYP3A4 или CYP2C9 одновременно назначается с низкими метаболизаторами CYP2D6.

Индукторы цитохрома Р450

При однократном введении 20 мг вортиоксетина через 10 дней после начала приема рифампицина 600 мг в сутки (широкий индуктор CYP изоферментов) у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC вортиоксетина на 72 %. В зависимости от индивидуальной реакции пациента, может потребоваться коррекция дозы, если к лечению вортиоксетином добавляется широкий индуктор цитохрома Р450 (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин).

Алкоголь

Влияния на фармакокинетику вортиоксетина или этанола, а также существенного нарушения когнитивной функции по сравнению с плацебо после применения вортиоксетина в дозах 20 мг или 40 мг с одновременным однократным введением этанола 0,6 г/кг у здоровых добровольцев не выявлено. Однако, как и другие средства, действующие на ЦНС, применять вортиоксетин в комбинации с алкоголем не рекомендуется.

Ацетилсалициловая кислота

Влияние повторного приема ацетилсалициловой кислоты в дозе 150 мг в сутки на фармакокинетику вортиоксетина у здоровых добровольцев не наблюдалось.

Влияние вортиоксетина на действие других лекарственных средств

Антикоагулянты и антиагреганты

Существенного влияния на показатели международного нормализованного соотношения, протромбина или R-/S-варфарина плазмы по сравнению с плацебо при совместном введении вортиоксетина с фиксированной дозой варфарина у здоровых добровольцев не наблюдалось. Кроме того, существенного ингибирующего влияния по сравнению с плацебо на агрегацию тромбоцитов при совместном введении аспирина в дозе 150 мг в сутки после приема вортиоксетина у здоровых добровольцев не наблюдалось. Однако следует проявлять осторожность при применении вортиоксетина в сочетании с пероральными антикоагулянтами или антиагрегантами в связи с потенциальным повышением риска кровотечения из-за фармакодинамических взаимодействий.

Субстраты цитохрома P450

In vitro вортиоксетин не выявил никакого соответствующего потенциала для угнетения или индукции изозимов цитохрома P450.

Тормозящего действия вортиоксетина на изоферменты цитохрома Р450 CYP2C19 (омепразол, диазепам), CYP3A4/5 (этинилэстрадиол, мидазолам), CYP2B6 (бупропион), CYP2C9 (толбутамид, S-варфарин), CYP1A2 (кофеин) или CYP2D6 (декстрометорфан) у здоровых добровольцев не выявлено.

Фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Значительного нарушения когнитивной функции по сравнению с плацебо после применения вортиоксетина одновременно с приемом однократной дозы 10 мг диазепама не выявлено.

Существенного влияния на уровни половых гормонов по сравнению с плацебо после одновременного применения вортиоксетина с комбинированным пероральным контрацептивом (этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг) не выявлено.

Литий, триптофан

Клинически значимых изменений после одновременного применения стабильных концентраций лития с вортиоксетином у здоровых добровольцев не наблюдалось. Однако были сообщения об усилении эффектов при применении антидепрессантов серотонинергического действия вместе с литием или триптофаном, поэтому одновременное применение вортиоксетина с этими лекарственными средствами следует проводить с осторожностью.

Интерференция в результат анализа мочи на содержание наркотических веществ

Сообщалось об ошибочно положительных результатах иммуноферментных анализов мочевого фермента на наличие метадона у пациентов, принимавших вортиоксетин. Следует быть осторожными при интерпретации положительных результатов анализа мочи на содержание наркотических веществ, а также следует учитывать подтверждение альтернативным аналитическим методом (например, хроматографическими методами).

Применение педиатрической популяции пациентов

Вортиоксетин не рекомендуется для лечения депрессии у педиатрических пациентов в возрасте от 7 до 11 лет, поскольку безопасность и эффективность для этой возрастной группы не установлена. Бринтелликс не следует применять при лечении большого депрессивного расстройства у подростков в возрасте от 12 до 17 лет, поскольку эффективность не была продемонстрирована (см. раздел «Фармакологические свойства»). Как правило, профиль побочных реакций вортиоксетина у подростков был подобен тому, что наблюдался у взрослых, за исключением более частых явлений, связанных с болью в животе, и суицидальных мыслей у подростков (см. разделы «Побочные реакции», «Фармакологические свойства»). В ходе клинических исследований у детей, которым применяли антидепрессанты, суицидальное поведение (суицидальные попытки и суицидальные мысли) и враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение, гнев) наблюдали чаще, чем у пациентов, которым применяли плацебо.

Суицид/суицидальные мысли

Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждения и суицида (событий, связанных с самоубийством). Этот риск сохраняется до достижения значительной ремиссии. Поскольку улучшение может не произойти в течение первых нескольких недель лечения или более, следует тщательно контролировать состояние пациентов, пока происходит улучшение. Из общего клинического опыта известно, что риск суицида может увеличиваться на ранних стадиях выздоровления.

Пациенты с анамнезом событий, связанных с самоубийством, или с имеющимися значительными признаками суицидальных мыслей до начала лечения, как известно, подвергаются большему риску суицидальных мыслей или попыток самоубийства и нуждаются в тщательном наблюдении во время лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических испытаний антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск суицидального поведения по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет.

Строгое наблюдение за пациентами и, в частности, за лицами с высоким риском должно сопровождать лечение, особенно в начале терапии и после изменения дозы. Пациентов (и их опекунов) следует предупредить о необходимости мониторинга любого клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении, а также о необходимости обратиться к врачу немедленно, если имеются эти симптомы.

Судороги

Судороги являются потенциальным риском при применении антидепрессантов. Поэтому лечение вортиоксетином следует начинать с осторожностью у пациентов, имеющих судороги в анамнезе, или у пациентов с нестабильной эпилепсией. Лечение любого пациента следует прекратить, если развиваются приступы или увеличивается их частота.

Серотониновый синдром или нейролептический злокачественный синдром

Серотониновый синдром (СС) или нейролептический злокачественный синдром (НЗС), потенциально опасные для жизни состояния, могут развиться во время лечения вортиоксетином. Риск развития СС и НЗС увеличивается при одновременном применении серотонинергических средств (включая опиоиды и триптаны), средств, влияющих на метаболизм серотонина (в т.ч. ингибиторов МАО), антипсихотиков и других антагонистов допамина. Следует внимательно контролировать проявления симптомов СС или НЗС.

Симптомы СС включают изменения ментального состояния (такие как возбуждение, галлюцинации и кома), вегетативную нестабильность (например тахикардию, лабильное кровяное давление и гипертермию), нервно-мышечные аберрации (такие как гиперрефлексия, отсутствие координации) и/или желудочно-кишечные симптомы (например тошноту, рвоту и диарею). При появлении таких признаков следует немедленно прекратить применение вортиоксетина и начать симптоматическое лечение.

Мания/гипомания

Вортиоксетин следует назначать с осторожностью пациентам с анамнезом мании/гипомании и прекратить применение, если приобретает развитие маниакальная фаза.

Агрессия/ажитация

Пациенты, получавшие антидепрессанты, включая вортиоксетин, также могут испытывать чувство агрессии, гнева, возбуждения и раздражительности. Рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием пациента и болезни. Пациентов (и их опекунов) следует предупредить о необходимости обращения к врачу, если проявляется или усиливается агрессивное/возбужденное поведение.

Кровотечение

Как и при применении любого другого антидепрессанта серотонинергического действия, включая вортиоксетин, возможны аномальные кровоизлияния, такие как синяки, пурпура и другие кровотечения, в частности желудочно-кишечное или гинекологическое кровотечение. СИОЗС/СИОЗССН могут увеличить риск возникновения послеродовых кровотечений, и этот риск потенциально может быть связан с вортиоксетином (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Рекомендуется осторожность в отношении пациентов, принимающих антикоагулянты и/или лекарственные средства, влияющие на функцию тромбоцитов (например атипичные антипсихотики и фенотиазины, большинство ТЦА, нестероидные противовоспалительные средства, ацетилсалициловая кислота), а также пациентов с известной тенденцией к кровотечению или нарушениями свертываемости крови.

Гипонатриемия

О гипонатриемии, вероятно, из-за неадекватной секреции антидиуретического гормона, при применении антидепрессантов групп СИОЗС, СИОЗС сообщалось редко. Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с риском развития гипонатриемии, таких как пациенты пожилого возраста, с циррозом, или при одновременном применении препаратов, вызывающих гипонатриемию. Пациентам с симптоматической гипонатриемией целесообразно прекратить применение вортиоксетина и начать соответствующее медицинское вмешательство.

Глаукома

Сообщалось о мидриаз в сочетании с применением антидепрессантов, включая вортиоксетин. Этот мидриатический эффект может потенцировать сужение угла глаза, что приводит к повышению внутриглазного давления и закрытоугольной глаукомы. С осторожностью рекомендуется назначать вортиоксетин пациентам с повышенным внутриглазным давлением или лицам, которые находятся в зоне риска по острой закрытоугольной глаукомы.

Пациенты пожилого возраста

Данные о применении Бринтелликса пациентам пожилого возраста с обширными депрессивными эпизодами ограничены. Поэтому следует проявлять осторожность при лечении пациентов старше 65 лет дозами, превышающими 10 мг вортиоксетина один раз в день (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» ).

Почечная или печеночная недостаточность

Несмотря на то, что пациенты с нарушениями функции почек или печени являются уязвимыми, и учитывая, что данные о применении лекарственного средства Бринтелликс этим подгруппам ограничены, следует проявлять осторожность при лечении пациентов с нарушением функции почек или печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Натрий

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в таблетке, покрытой пленочной оболочкой, то есть, по сути, без натрия.

Беременность

Опыт применения вортиоксетина беременным ограничен.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

После применения женщинам на поздних стадиях беременности серотонинергических лекарственных средств у новорожденных могут проявляться следующие симптомы: респираторный дистресс, цианоз, одышка, судороги, температурная нестабильность, трудности кормления, рвота, гипогликемия, гипертония, гипотония, гиперрефлексия, тремор, нервозность, раздражительность, вялость, постоянный плач, сонливость и трудности со сном. Эти симптомы могут быть связаны с эффектами отмены или чрезмерной серотонинергической активностью. В большинстве случаев такие осложнения начинаются немедленно или в ближайшее время (24 часа) после родов.

Эпидемиологические данные показали, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках, может привести к увеличению риска персистирующей легочной гипертензии у новорожденных (ПЛГН). Хотя связь ПЛГН с лечением вортиоксетином не исследовалась, этот потенциальный риск нельзя исключить, учитывая механизм действия (рост концентраций серотонина).

Бринтелликс следует применять, когда ожидаемая польза для матери будет превышать возможный риск для плода.

Результаты наблюдений свидетельствуют о повышенном риске (менее чем 2-кратный) послеродового кровотечения после применения СИОЗС или СИОЗССН в течение месяца до родов . Хотя ни в одних исследованиях связь между лечением вортиоксетином и послеродовыми кровотечениями не изучался, потенциальный риск существует, учитывая подобный механизм действия (см. раздел «Особенности применения»).

Грудное вскармливание

Имеющиеся доклинические данные показали экскрецию вортиоксетина и метаболитов в грудное молоко. Ожидается, что вортиоксетин выделяется в грудное молоко человека. Риск для грудного ребенка не может быть исключен. Решение о прекращении/продолжении кормления грудью или прекращении/воздержании от лечения Бринтелликсом следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Фертильность

Исследования фертильности у самцов и самок животных не показали влияния вортиоксетина на фертильность, качество спермы и продуктивность спаривания.

Отчеты о случаях у людей, принимавших лекарственные средства соответствующего фармакологического класса антидепрессантов (СИОЗС), выявили влияние на качество спермы, которое является обратимым. Влияние на фертильность до сих пор не наблюдалось.

Бринтелликс не влияет или не существенно влияет на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Однако, учитывая возможные побочные реакции, такие как головокружение, пациентам нужно проявлять осторожность при управлении автомобилем или эксплуатации опасных механизмов, особенно в начале лечения вортиоксетином или при изменении дозировки.

Способ применения

Бринтелликс применяют перорально, с пищей или без.

Начальная и поддерживающая дозы составляют 10 мг один раз в сутки для взрослых в возрасте до 65 лет.

В зависимости от индивидуальной чувствительности пациента дозу можно увеличить максимально до 20 мг вортиоксетина однократно в сутки или снизить минимально до 5 мг вортиоксетина однократно в сутки.

После устранения симптомов депрессии рекомендуется продолжать лечение по крайней мере 6 месяцев для укрепления антидепрессивного эффекта.

Прекращение лечения

Лечение вортиоксетином нельзя прекратить резко, нет необходимости постепенного снижения дозы.

Специальные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Наименьшую эффективную дозу 5 мг вортиоксетина один раз в сутки всегда следует использовать в качестве начальной дозы для пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Рекомендуется осторожность при лечении пациентов в возрасте ≥ 65 лет дозами, превышающими 10 мг вортиоксетина один раз в сутки, данные по этому ограничены (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы цитохрома Р450

В зависимости от индивидуальной реакции пациента следует рассмотреть применение более низких доз вортиоксетина, если к терапии добавляются мощные ингибиторы CYP2D6 (например бупропион, хинидин, флуоксетин, пароксетин).

Индукторы цитохрома Р450

В зависимости от индивидуальной реакции пациента следует рассмотреть коррекцию дозы вортиоксетина, если к терапии добавляется индуктор цитохрома Р450 (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин).

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность применения вортиоксетина детям в возрасте от 7 до 11 лет не были установлены. Данные отсутствуют (см. раздел «особенности применения»). Бринтелликс не следует применять для лечения большого депрессивного расстройства у подростков в возрасте от 12 до 17 лет, поскольку эффективность не была продемонстрирована (см. раздел «Фармакологические свойства»). Данные по безопасности применения препарата Бринтелликс подросткам в возрасте от 12 до 17 лет описаны в разделах «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства».

Почечная или печеночная недостаточность

Коррекция дозы не требуется для больных с нарушениями функции почек или печени (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Прием вортиоксетина в клинических исследованиях в диапазоне доз от 40 мг до 75 мг вызывал обострение таких побочных эффектов: тошнота, постуральное головокружение, диарея, абдоминальный дискомфорт, генерализованный зуд, сонливость и гиперемия лица.

Послерегистрационный опыт в основном касается передозировки вортиоксетина до 80 мг. В большинстве случаев о симптомах не сообщалось. Наиболее часто в качестве побочных явлений наблюдаются тошнота и рвота.

Опыт передозировки вортиоксетином выше 80 мг ограничен. После приема доз, в несколько раз превышающих терапевтический диапазон, сообщалось о случаях судорог и серотонинового синдрома.

Лечение должно быть симптоматическим и включать соответствующий мониторинг.Рекомендуется медицинское наблюдение в специализированных условиях.

Наиболее частой побочной реакцией была тошнота. Побочные реакции, приведенные ниже, определяются как: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (≥ 1/1000 до < 1/100), редкие (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редкие (< 1/10 000) и неизвестной частоты (частоту нельзя установить по имеющимся данным). Перечень базируется на клинических и послерегистрационных данных.

* Известны из пострегистрационных данных.

Тошнота

Тошнота как побочная реакция была обычно легкой или умеренной и наблюдалась в течение первых двух недель лечения. Реакция, как правило, была преходящей и обычно не приводила к прекращению терапии. Реакции со стороны пищеварительной системы (в т.ч. тошнота) чаще наблюдались у женщин, чем у мужчин.

Пациенты пожилого возраста

При приеме доз ≥10 мг вортиоксетина один раз в день исследования показали, что скорость выведения была выше у пациентов в возрасте ≥65 лет.

В случае применения 20 мг вортиоксетина один раз в день частота возникновения тошноты и запоров была больше у пациентов в возрасте ≥65 лет (42% и 15% соответственно), чем у пациентов в возрасте <65 лет (27% и 4% соответственно) (см. раздел «Особенности применения»).

Сексуальная дисфункция

В клинических исследованиях сексуальную дисфункцию оценивали с помощью Аризонской шкалы оценки сексуального опыта (ASEX). Дозы от 5 до 15 мг не показали разницы с плацебо. Однако доза вортиоксетина 20 мг была связана с увеличением сексуальной дисфункции (половая дисфункция, возникающая при лечении) (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Классовый эффект

Эпидемиологические исследования, в основном проведенные с участием пациентов в возрасте от 50 лет, свидетельствуют о повышенном риске переломов костей у пациентов, получающих лекарственное средство, относящееся к антидепрессантам (СИОЗС или TЦА). Механизм, стоящий за этим риском, неизвестен, и неизвестно, имеет ли этот риск также отношение к вортиоксетину.

Педиатрическая популяция

В вдвойне слепом плацебо-контролируемом исследовании вортиоксетин получали 308 подростков с большим депрессивным расстройством (БДР) в возрасте от 12 до 17 лет. Как правило, профиль побочных реакций вортиоксетина у подростков был подобен тому, что наблюдался у взрослых, за исключением более частых явлений, связанных с болью в животе, и суицидальных мыслей у подростков.

48 месяцев.

Специальных условий хранения не требует. Хранить в недоступном для детей месте.

14 таблеток в блистере, 2 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Х. Лундбек А/С.

Адреса

Оттилиавей 9, 2500 Валби, Дания.