Инструкция Бортезомиб порошок лиофилизованный для приготовления раствора для инъекций 3,5 мг флакон №1

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

БОРТЕЗОМОБ

(BORTEZOMIB)

Состав:

действующее вещество: bortezomib

1 флакон содержит бортезомибу 3,5 мг;

другие составляющие: маннит (Е421); азот.

Лекарственная форма.

Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизат или порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Код ATX L01X X32.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм деяния. Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющим химотрипсиноподобное действие протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S представляет собой большой протеиновый комплекс, участвующий в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Угнетение протеасомы 26S приводит к торможению протеолиза и вызывает каскад реакций, что в конечном итоге приводит к гибели раковых клеток.

Бортезомиб высокоселективен к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не угнетает ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и более чем у
1500 раз селективнее к протеасоме, чем для последующих предпочтительных энзимов. Кинетика угнетения протеасомы была рассчитана in vitro; бортезомиб диссоциировал протеасому с t½ 20 минут и таким образом показал, что угнетение протеасомы бортезомибом является обратимым. Бортезомиб, вызывая угнетение протеасомы, влияет на раковые клетки многими путями, включая изменение регуляторного белка, контролирующего развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF-kB. Угнетение протеасомы приводит к остановке цикла клетки и апоптоза. NF-kB – это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживаемость клетки, ангиогенез, взаимодействие клетки и метастазирования. При миеломе бортезомиб оказывает влияние на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга.

Бортезомиб является цитотоксическим для многих типов раковых клеток, а раковые клетки более подвержены апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб приводит к замедлению роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Данные исследований влияния бортезомиба in vitro, ex vivo и моделей животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитической болезнью на поздней стадии и применяли бортезомиб.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После внутривенного болюсного введения доз 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой и значением клиренса креатинина более 50 мл/мин средний максимум концентрации первой дозы бортезомиба в плазме крови составил 57 и
112 нг/мл соответственно. После введения следующих доз средний максимум концентрации бортезомиба в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг/мл при дозе 1,0 мг/м2 и от 89 до 120 нг/мл при применении дозы 1,3 мг/м2.

Деление. Средний объем распределения (Vd) бортезомиба находится в пределах от 1659 до
3294 литров при одно- или многократном введении 1,0 мг/м2 или 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01-1,0 мкг/мкл связывание препарата с белками крови составляет 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависела от концентрации.

Метаболизм. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборирование до двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию. Деборированные метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S.

Вывод. Средний период полувыведения (Т1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составил 102 и 112 л/ч после первой дозы 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч после последующих доз. 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 соответственно.

Особые группы больных.

Нарушение печеночной функции. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в I фазе в течение первого цикла лечения, включая 60 пациентов преимущественно с солидными опухолями и разными степенями нарушения функции печени, дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг/м2.

По сравнению с пациентами без нарушения функции печени умеренная степень нарушения функции печени не изменяла AUC бортезомибу. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60% у пациентов со средним и тяжелым нарушением печени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг во время лечения.

Почечная недостаточность. Фармакокинетические исследования проводились среди пациентов с разной степенью почечной недостаточности, которые были распределены по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: нормальный (CrCL ≥ 60 мл/мин/1,73 м2, n = 12), средний (CrCL = 40− 59 мл/мин/1,73 м2, n = 10), умеренный (CrCL = 20-39 мл/мин/1,73 м2, n = 9) и тяжелый (CrCL < 20 мл/мин/1,73 м2, n=3). Пациенты, находившиеся на диализе и получавшие дозу после диализа, также были включены в исследование (n=8). Пациентам вводили дозу бортезомиба 0,7-1,3 мг/м2 дважды в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и Cmax) сравнима во всех группах.

Клинические свойства.

Показания.

Лечение множественной миеломы у пациентов, ранее не получавших лечение и которым нельзя проводить высокодозовую химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном (терапия первой линии).

Лечение прогрессирующей множественной миеломы у пациентов, получивших по меньшей мере одну линию терапии и перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или не являющихся кандидатами для проведения трансплантации – как монотерапия или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или декса.

Лечение множественной миеломы у пациентов, ранее не получавших лечение и кандидатов для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток – в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом (индукционная терапия).

Лечение мантийноклеточной лимфомы у пациентов, ранее не получавших лечение и не являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток – в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных веществ препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

При применении бортезомиба в комбинации с другими лекарственными средствами см. также инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний.

Особые меры безопасности.

Общие оговорки. Бортезомиб – это цитотоксический препарат. Поэтому следует соблюдать осторожность при его приготовлении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контактов с кожей.

Следует строго соблюдать соответствующие правила асептики при обращении с препаратом Бортезомиб, поскольку он не содержит консервантов.

Сообщалось о летальных случаях из-за ошибочного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб следует применять внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМИБ ИНТРАТЕКАЛЬНО!

Приготовление раствора. Приготовление раствора должно производиться только квалифицированным медицинским персоналом.

Для внутривенного введения содержимое флакона растворить в 3,5 мл.
0,9% раствора хлорида натрия для инъекций. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4-7. Перед применением приготовленный раствор нужно визуально проверить на отсутствие частиц и окраски. Если присутствуют дольки или изменился цвет, раствор не применять.

Для подкожного введения содержимое каждого флакона растворить в 1,4 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций. Растворение происходит менее чем через 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4-7. Перед применением приготовленный раствор нужно визуально проверить на отсутствие частиц и окраски. Если присутствуют дольки или изменился цвет, раствор не применять.

Утилизация. Препарат предназначен только для однократного применения. Неиспользованный препарат утилизируют в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450: 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм бортезомиба, медленные метаболизаторы этого фермента не ожидают изменения общего распределения препарата.

Исследование влияния кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).

В исследованиях влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после в/в) не выявлено значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

В исследованиях влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, было выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45%. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

В этом же исследовании взаимодействия оценка влияния дексаметазона, более слабого индуктора CYP3A4, не показала существенного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

Исследование взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба, которое не является клинически важным.

У больных сахарным диабетом, применявших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо- и гипергликемии. Пациенты, принимающие пероральные антидиабетические препараты, должны контролировать уровень глюкозы крови и корректировать дозу антидиабетических средств при лечении бортезомибом.

Особенности применения.

Если бортезомиб применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. Если применяют талидомид, то особое внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.

Интратекальное применение. Сообщалось о летальных случаях из-за ошибочного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМОБ ИНТРАТЕКАЛЬНО!

Желудочно-кишечные осложнения. Лечение бортезомибом очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как редко), поэтому пациенты с запором должны находиться под контролем.

Гематологические осложнения. Очень часто при терапии бортезомибом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применение бортезомиба пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применение бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP) пациентам с ранее не леченной мантийноклеточной лимфической мбоцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем самое низкое измеренное количество тромбоцитов составляло около 40% в начале лечения в исследованиях применения бортезомиба как монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50% - в исследованиях применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой. У пациентов с прогрессивной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при начальном уровне тромбоцитов < 75000/мкл у 90% с
21 пациента количество тромбоцитов было ≤ 25000/мкл в течение исследований, в том числе у
14 % < 10000/мкл, тогда как при начальном уровне тромбоцитов > 75000/мкл только у 14 % с
309 пациентов количество тромбоцитов составило ≤ 25000/мкл.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой тромбоцитопения ≥ 3-й степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфизон, докс) . Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений по меньшей мере 3-й степени тяжести была сходной в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5% пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед каждой дозой бортезомиба. Терапию следует приостановить бортезомибом, если количество тромбоцитов снижается до < 25000/мкл при монотерапии или до ≤ 30000/мкл при применении в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Следует оценить соотношение польза/риск от лечения бортезомибом, особенно при умеренной или тяжелой тромбоцитопении и наличии факторов риска кровотечений.

Во время терапии бортезомибом необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Во время исследования применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78% пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их относительно симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов.

Реактивация Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, лечащимся бортезомибом. В ходе ІІІ фазы исследований с участием пациентов с нелеченной множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон (14%) по сравнению с группой пациентов + преднизон (4%).

Среди пациентов с мантийноклеточной лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7% в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2% в группе лечения по схеме R-CHOP.

Реактивация и заражение вирусом гепатита В (ВГВ).

Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с бортезомибом следует провести анализ ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать по клиническим признакам и лабораторным показателям в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.

Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вируса Джона Каннингема, которая приводила к ПМЛ с летальным исходом у пациентов, лечившихся бортезомибом. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с бортезомибом. Большинство случаев ПМЛ диагностировались в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов по появлению новых или ухудшению уже имеющихся неврологических симптомов, которые могут являться признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Если возникает подозрение на ПМЛ, следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принять необходимые диагностические меры. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение бортезомибом следует отменить.

Периферическая нейропатия. Лечение бортезомибом очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии с сенсорной периферической нейропатией или без таковой. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума в 5 цикле лечения бортезомибом.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов относительно симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

В ходе ІІІ фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии ІІ степени тяжести составляла 24% в группе подкожного применения и 41% в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6% пациентов в группе подкожного применения и у 16% пациентов в группе внутривенного применения.

При появлении или ухудшении периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может быть необходима коррекция дозы, режима применения или изменение пути введения в подкожный. Нейропатию лечили поддерживающими мерами.

Необходим регулярное наблюдение за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологический осмотр пациентов, которым применяют бортезомиб в сочетании с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения.

Кроме периферической нейропатии возможно воздействие вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти побочные реакции ограничена.

Судороги. У пациентов с судорогами или эпилепсией в анамнезе наблюдались редкие случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, необходима особая осторожность.

Гипотензия. Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной тяжестью и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением бортезомибом. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего количества пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией бортезомиба, механизм ее развития неизвестен. Может быть, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может усугублять основное состояние, в т. ч. диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и применяющих лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочного состояния или потери сознания.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ). Сообщалось о случаях СОЗЭ у пациентов, лечившихся бортезомибом. СОЗЭ является редким обратимым неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головные боли, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения органов зрения. Для подтверждения диагноза производят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении СОЗЕ лечение бортезомибом следует отменить.

Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшении течения застойной сердечной недостаточности и/или уменьшения объема выброса левого желудочка. Развитию симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под наблюдением.

Исследование ЭКГ. Наблюдались частные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена.

Нарушение функции лёгких. У пациентов, применявших бортезомиб, редко отмечали случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СГДН). Некоторые из этих случаев имели летальные исходы. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации о исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением.

В случае появления новых или ухудшения имеющихся легочных симптомов (таких как кашель, диспноэ) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные мероприятия. Необходимо учесть преимущества/риски дальнейшего лечения бортезомибом.

В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г/м2 в день) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и бортезомибом при рецидивирующей острой миеломной лейкемии, умерли от СГДН в начале. Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м2 в день) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушение функции почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функции почек. Рекомендован тщательный мониторинг состояния пациентов.

Нарушение функции печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательно наблюдать признаки токсичности.

Реакции со стороны печени. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, лечившихся бортезомибом одновременно с другими препаратами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые проходили после отмены бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро убивать плазматические опухолевые клетки, возникает риск развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска в первую очередь входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния таких пациентов и принятие необходимых мер.

Предостережение одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под наблюдением врача при применении комбинации бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при применении комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2C9.

Перед началом лечения следует откорректировать функцию печени в случае ее нарушения и соблюдать осторожность при применении препаратов пациентам, применяющим пероральные гипогликемические средства.

Потенциально иммунокомплексно-опосредованные реакции. Иммунокомплексно-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у женщин и мужчин

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и 3 месяца после окончания лечения.

Беременность

Клинических данных по применению бортезомиба беременным нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы.

Сообщалось, что бортезомиб не оказывал влияния на эмбриональное развитие крыс и кроликов в течение органогенеза в максимально переносимых дозах. Исследований пре- и постнатального развития у животных не проводили. Бортезомиб не рекомендуется применять в период беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортезомибом. Если бортезомиб необходимо применять в период беременности или беременность наступает во время лечения бортезомибом, пациенту следует проинформировать о потенциальном вредном влиянии на плод.

Талидомид – лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, вызывающее тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациенты, применяющие бортезомиб в комбинации с талидомидом, должны предотвращать беременность. См. раздел также инструкцию по медицинскому применению талидомида.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли бортезомибом в грудное молоко, но во избежание развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка не рекомендуется кормить грудью во время лечения бортезомибом.

Фертильность

Исследований по влиянию бортезомиба на фертильность не проводилось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение бортезомиба очень часто может быть связано с усталостью, часто с головокружением, нечасто с обмороком, ортостатической/постуральной гипотензией и часто с нарушением зрения. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должно производиться только квалифицированным медицинским персоналом.

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие по меньшей мере одну линию терапии)

Монотерапия.

Рекомендованная доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела в виде внутривенных или подкожных инъекций 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом (12-21-й день). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. При достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но не полной ремиссией, рекомендуется продолжение терапии бортезомибом, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановлению применения бортезомиба в качестве монотерапии.

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, лечение бортезомибом необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомибом можно восстановить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м2 снизить до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 снизить до 0,7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются снова при применении пониженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены бортезомиба, если только преимущества от его применения не превышают риск.

Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия.

При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить в соответствии с таблицей 1. Больным с тяжелой нейропатией в анамнезе бортезомиб следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии нейропатии, вызванной бортезомибом.