Инструкция Блазтер лиофилизированный порошок для раствора для инфузий 4 мг флакон №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

БЛАЗТЕР

(BLAZTERE)

Состав:

действующее вещество: кислота золедроновая;

1 флакон содержит золедроновую кислоту моногидрата эквивалентно золедроновой безводной кислоте 4 мг;

другие составляющие: маннит (E 421), натрия цитрат.

Лекарственная форма.

Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: от почти белого до белого цвета лиофилизата в виде агрегатов или свободного порошка.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТХ М05В А08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Золедроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, специфическим образом действующим на костную ткань. Она является одним из самых мощных среди известных ингибиторов остеокластической костной резорбции.

Селективное действие бисфосфонатов на кости базируется на их высоком родстве с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, приводящий к ингибированию остеокластической активности, в настоящее время не выяснен. Исследования на животных установили, что золедроновая кислота ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства костей.

Кроме ингибирования остеокластической костной резорбции, золедроновая кислота оказывает прямое противоопухолевое действие на культивируемые клетки миеломы и рака молочной железы человека благодаря ингибиции пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это указывает на то, что золедроновая кислота может обладать антиметастатическими свойствами.

In vivo – ингибиция остеобластной костной резорбции, которая действует на структуру микрокристаллического матрикса кости, что уменьшает рост опухоли, антиангиогенное действие (действие на сосуды, что приводит к уменьшению кровоснабжения опухоли), противоболевое действие.

In vitro – ингибирование остеобластной пролиферации, цитостатическое действие, проапоптостатическое действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми лекарствами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Фармакокинетика.

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические характеристики не зависят от дозы продукта.

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации препарата быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее происходит быстрое уменьшение концентрации на 10% от пикового значения после 4 часов и < 1% от пикового значения после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, что не превышают 0,1% от пика до второй инфузии на 28-й день. Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодом полужизни t½α = 0,24 часа и t½β = 1,87 часа и длительная фаза с конечным периодом полувыведения t½γ = 146 часов. Не отмечена кумуляция препарата в плазме крови при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не поддается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч в моче выявляется 39±16% введенной дозы. Остальные препараты в основном связываются с костной тканью. Затем постепенно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий клиренс в организме составляет 5,04±2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме крови (AUC).

Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты у разных пациентов была высокой, как и у других бисфосфонатов.

Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным, полученным in vitro, золедроновая| кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не подвергается биотрансформации; по данным экспериментальных исследований, проведенных на животных, с калом выводится менее 3% введенной дозы, что позволяет предполагать, что состояние функции печени не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 5±33% клиренса креатинина, достигающего в среднем 84±29 мл/мин (диапазон 22-143 мл/мин) у 64 онкологических пациентов, включенных у пациентов. Анализ группы пациентов показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (ОПН) и 50 мл/мин (средняя почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты – 37% и 72% соответственно. Однако данные по фармакокинетике у больных с ОПН (< 30 мл/мин) ограничены.

Выявлено низкое сродство золедроновой кислоты с клеточными компонентами крови. Связывание с белками плазмы крови низкое (около 56%) и не зависит от концентрации золедроновой кислоты.

Особые популяции.

Дети.

Ограниченные фармакокинетические данные относительно детей с тяжелой формой нарушения остеогенеза позволяют предположить, что фармакокинетика золедроновой кислоты у детей от 3 до 17 лет аналогична таковой у взрослых при применении в эквивалентных дозах (мг/кг). Возраст, масса, пол и клиренс креатинина, как оказалось, не влияют на системную экспозицию золедроновой кислоты.

Клинические свойства.

Показания.

– Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия позвоночного ствола, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.

– Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу (золедроновой кислоте), другим бисфосфонатам или любым вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Во время клинических исследований одновременно с золедроновой кислотой часто назначали другие лекарственные средства – противоопухолевые препараты, антибиотики, анальгетики. Каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечалось.

По данным, полученным в ходе исследований in vitro, золедроновая кислота существенно не связывается с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450. Однако специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку они могут оказывать аддитивное воздействие, в результате чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем нужно. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и петлевых диуретиков, поскольку они могут оказывать аддитивное воздействие, в результате чего может возникнуть гипокальциемия. Следует соблюдать осторожность при назначении золедроновой кислоты и других потенциально нефротоксических препаратов. Следует также иметь в виду возможность развития гипомагниемии в течение лечения.

У пациентов с множественной миеломой при введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом клинически значимых взаимодействий не отмечено.

Сообщалось об остеонекрозе челюсти у пациентов, получающих одновременное лечение золедроновой кислотой и антиангиогенными (уменьшающими кровоснабжение опухоли) лекарственными средствами.

Особенности применения.

Общие.

Перед введением препарата Блазтер следует убедиться в достаточной гидратации всех пациентов, включая пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек.

Следует избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.

Стандартные метаболические показатели, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция, фосфатов и магния, следует тщательно проверить после начала терапии золедроновой кислотой. Если возникает гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, может потребоваться кратковременная корректирующая терапия.

Нелеченные пациенты с гиперкальциемией обычно имеют некоторые нарушения функции почек, поэтому требуется тщательный мониторинг показателей функции почек.

Пациентам, получающим терапию препаратом Блазтер, не следует одновременно принимать другие препараты, содержащие золендроновую кислоту.

Пациентам, получающим терапию препаратом Блазтер, также не следует одновременно применять какие-либо другие бисфосфонаты.

Нарушение функции почек.

При решении вопроса о применении золедроновой кислоты больным с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек следует оценить состояние больного и заключить, преобладает ли потенциальная польза от лечения над возможным риском.

При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в кости с целью предотвращения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, следует учитывать, что эффект от применения препарата начинает проявляться через 2-3 месяца.

Были сообщения о почечных дисфункциях, связанных с применением бисфосфонатов. Факторы, которые увеличивают возможность нарушения почечной функции, включают дегидратацию, ранее существующее нарушение функции почек, многократные циклы применения золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии в более короткие сроки, чем было рекомендовано. Хотя при введении золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение менее 15 мин риск уменьшается, ухудшение функции почек возможно.

Повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдается также у некоторых пациентов, постоянно принимающих препарат в рекомендованных дозах для предотвращения возникновения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, хотя это происходит довольно редко.

Перед приемом каждой дозы препарата Блазтер у пациентов следует оценивать уровни креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с метастазами в кости и женщинам с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальном периоде во время лечения ингибиторами ароматазы (AIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломов костей при незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются низшие дозы .таблицу в разделе «Способ применения и дозы»). Пациентам, у которых наблюдается ухудшение функции почек во время лечения, прием препарата можно восстанавливать только тогда, когда уровень креатинина вернется к начальному значению в пределах 10% начальной величины.

Из-за возможного влияния бисфосфонатов, в том числе золедроновой кислоты, на функцию почек, в связи с отсутствием развернутых данных по клинической безопасности пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин сыворотки > 400 мкмоль/л, или > 4,5 мг/дл, для пациентов с гиперкальциемией, индуцированной опухолью, и креатинин сыворотки > 265 мкмоль/л, или > 3 мг/дл, для пациентов с метастазами у кости и у женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальном периоде во время лечения ингибиторами ароматазы (AI ) для предотвращения потери массы костной ткани и переломов костей соответственно) и только ограниченными фармакокинетическими данными относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) применение золедроновой кислоты пациентами с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Нарушение функции печени.

Отсутствуют определенные рекомендации для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку доступны только ограниченные клинические данные.

Остеонекроз челюсти.

Об остеонекрозе челюсти сообщалось преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих схемы лечения, включающие бисфосфонаты, в том числе и Блазтер. Многие из этих пациентов также получали химиотерапию и кортикостероиды. Большинство зафиксированных случаев было связано со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Многие пациенты имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит.

Пациентам, имеющим сопутствующие факторы риска (такие как рак, химиотерапия, кортикостероидная терапия, недостаточная гигиена полости рта), до начала лечения бисфосфонатами необходимо проводить осмотр полости рта с соответствующей стоматологической профилактикой.

Во время терапии этим пациентам по возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур. Стоматологическая операция может усугубить состояние пациентов, у которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти. Отсутствуют данные относительно пациентов, нуждающихся в стоматологических процедурах, чтобы определить, снижает ли риск развития остеонекроза челюсти при прекращении лечения бисфосфонатами или нет. Врач, давая клиническую оценку, должен руководствоваться планом ведения каждого пациента, основанного на индивидуальной оценке пользы/риска.

Костно-мышечная боль.

Во время постмаркетинговых исследований сообщалось о сильной, иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, применяющих бисфосфонаты. Однако такие сообщения были единичными. Эта категория препаратов включает и бластер (золедроновую кислоту). Время до начала появления симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев от начала лечения. У большинства пациентов после прекращения лечения уменьшалась выраженность симптомов. У данной категории пациентов отмечали рецидив симптомов, если лечение восстанавливали тем же лекарственным средством или другим бисфосфонатом.

Атипичный перелом бедренной кости.

Атипичные подвертышные и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы во время терапии бисфосфонатами, в первую очередь, у пациентов, получающих длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или короткие косые переломы возможны в любом месте вдоль бедра от чуть ниже малой вертлюги до чуть выше надмыселков. Эти переломы возникают после минимальной травмы или без нее, и некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паху, часто ассоциирующуюся с рентгенологическими признаками стресс-перелома, за несколько недель или месяцев до возникновения полного перелома бедра. Переломы часто двусторонние, поэтому вторую бедренную кость необходимо обследовать у пациентов, получающих бисфосфонатную терапию и перенесших перелом бедренной кости. Также сообщалось о длительном заживлении таких переломов. На основании индивидуальной оценки риска и пользы следует решить вопрос о прекращении бисфосфонатной терапии пациентов с подозрением на атипичные переломы бедра.

Во время лечения бисфосфонатами пациентам необходимо сообщать врачу о любой боли в тазе, бедре или паху, а каждого пациента с такими симптомами следует обследовать наличие неполного перелома бедренной кости.

Применение в период беременности или кормления грудью. Препарат противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Но, учитывая побочные реакции препарата, следует воздержаться во время приема препарата от управления автотранспортом или работы со сложными механизмами.

Способ применения и дозы.

Блазтер вводить только врачам, имеющим опыт внутривенного введения бисфосфонатов. Раствор следует готовить в асептических условиях.

Перед введением содержимое флакона растворить в 5 мл воды для инъекций для получения раствора концентрацией 0,8 мг/мл. Восстановленный раствор развести в 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы. Готовый раствор для инфузий вводить в виде однократной внутривенной инфузии в течение не менее 15 мин.

Восстановленный раствор Блазтера нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводить в виде однократной внутривенной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.

Взрослые и пациенты пожилого возраста.

Рекомендуемая доза препарата Блазтер составляет 4 мг в виде инфузии каждые 3-4 недели.

Пациентам необходимо ежедневное назначение препаратов кальция перорально в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D в сутки.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Взрослые и пациенты пожилого возраста.

Рекомендуемая доза препарата Блазтер составляет 4 мг в виде однократной инфузии. Перед введением и при введении препарата необходимо обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Нарушение функции почек.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью.

Лечение гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек возможно после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения препарата пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови >400 мкмоль/л или >4,5 мг/дл отсутствует. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л или < 4,5 мг/дл, коррекция дозы не требуется.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.

В начале лечения препаратом пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта уровня креатинина в сыворотке крови. Блазтер не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек до начала терапии (клиренс креатинина <30 мл/мин). Клинические исследования по применению золедроновой кислоты пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови ≥ 265 мкмоль/л или ≥ 3 мг/дл не проводились.

Пациентам с метастатическим поражением костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести до начала терапии (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) рекомендуются следующие дозы: