Бетмига таблетки пролонгированного действия 50 мг блистер №30

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

БЕТМИГА

(BETMIGA)

Состав:

действующее вещество: мирабегрон;

1 таблетка содержит 25 мг или 50 мг мирабегрона;

другие составляющие: макрогол 8000, макрогол 2000000, гидроксипропилцеллюлоза, бутилгидрокситолуол (Е 321), стеарат магния;

пленочное покрытие: для таблеток по 25 мг – Opadry 03F43159 (гипромеллоза, макрогол 8000, железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (E 172)); для таблеток по 50 мг – Opadry 03F42192 (гипромеллоза, макрогол 8000, оксид железа желтый (E 172)).

Лекарственная форма.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 25 мг – овальная, двояковыпуклая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, коричневого цвета, имеет гравировку «325» и графическое изображение логотипа компании «Астеллас» на одной стороне;

таблетки 50 мг – овальная, двояковыпуклая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, желтого цвета, имеет гравировку «355» и графическое изображение логотипа компании «Астеллас» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, применяемые в урологии. Средства для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи. Код ATX G04B D12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм деяния. Мирабегрон является мощным селективным агонистом бета-3-адренорецепторов. Под действием мирабегрона происходит расслабление гладких мышц мочевого пузыря у животных и изолированной ткани человека, повышение концентрации циклической аденозинмонофосфатазы (цАМФ) в тканях мочевого пузыря животных и отмечается расслабляющее влияние на мочевой пузырь на функционирующей модели мочевого пузыря у животных.

Мирабегрон повышает средний объем мочи при мочеиспускании и снижает частоту мочеиспускания без сокращения мышц мочевого пузыря вне мочеиспускания без влияния давления или остаточной мочи на полость мочевого пузыря на модели гиперактивного мочевого пузыря животных. В моделях на мочевом пузыре животных мирабегрон показывал понижение частоты мочеиспускания. Эти результаты показывают, что мирабегрон повышает функцию удержания мочи путем стимуляции бета-3-адренорецепторов в мышцах мочевого пузыря.

Симпатичная стимуляция нервных рецепторов преобладает на этапе содержания мочи, когда моча накапливается в мочевом пузыре. Норадреналин высвобождается из нервных окончаний, стимулируя преимущественно бета-адренорецепторы в мышечной ткани мочевого пузыря, и соответственно расслабляет гладкие мышцы мочевого пузыря. Во время фазы накопления мочи мочевой пузырь в основном находится под контролем парасимпатической нервной системы. Высвобождающийся в тазовых нервных окончаниях ацетилхолин стимулирует холинергические М2- и М3-рецепторы, вызывая сокращение мочевого пузыря. Активация M2-пути также угнетает бета-3-адренорецепторы, повышая цAMФ. Поэтому стимуляция бета-3-адренорецепторов не влияет на процесс скопления мочи. Это было подтверждено на моделях с частичной уретральной обструкцией, где мирабегрон снижал частоту сокращения мочевого пузыря без сокращения мышц мочевого пузыря вне мочеиспускания без влияния давления или остаточной мочи на полость мочевого пузыря.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

После перорального приема у здоровых добровольцев мирабегрон всасывается в кровяное русло и достигает максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) через 3–4 ч после приема. Абсолютная биодоступность увеличивается с 29 до 35% после повышения дозы с 25 до 50 мг. При этом средние значения Cmax и AUC увеличились более чем пропорционально указанному диапазону доз. В общей популяции мужчин и женщин при 2-кратном увеличении дозы мирабегрона с 50 мг до 100 мг наблюдалось увеличение Cmax и AUCtau примерно в 2,9- и 2,6 раза соответственно, тогда как 4-кратное увеличение дозы мирабегрона с 50 мг до 200 мг индуцирует увеличение Cmax и AUCtau примерно в 8,4- и 6,5-раза. Устойчивая концентрация достигается в течение 7 дней (прием мирабегрона один раз в сутки). После того, при введении один раз в день, плазменные уровни мирабегрона сохраняются в стабильном состоянии примерно в два раза выше, чем после однократной дозы.

Клинические свойства.

Показания.

Симптоматическое лечение срочных позывов к мочеиспусканию, увеличение частоты мочеиспускания и/или недержание мочи, которые могут возникнуть у взрослых пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря (СГСМ).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Данные исследования – in vitro.

Мирабегрон транспортируется и метаболизируется разными путями. Мирабегрон является субстратом для цитохрома Р450 (CYP) 3A4, CYP2D6, бутирилхолинэстеразы, уридин дифосфо-глюкуроносил-трансферазы (UGT), транспортера Р-гликопротеин (P-gp) и транспортеров органических катионов, OC. Исследования мирабегрона с использованием микросом печени человека и рекомбинантных ферментов CYP человека показали, что мирабегрон является умеренным и зависимым от времени ингибитором CYP2D6 и слабым ингибитором CYP3A. Мирабегрон в высоких концентрациях ингибировал транспортировку лекарственных средств, опосредованную Р-гликопротеином.

Данные исследования – in vivo.

Полиморфизм CYP2D6.

Генетический полиморфизм CYP2D6 оказывает минимальное влияние на среднюю концентрацию мирабегрона в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Не ожидается и не исследовалось взаимодействие мирабегрона с известным ингибитором CYP2D6. У пациентов, принимающих ингибиторы CYP2D6 или с медленным метаболизмом CYP2D6, необходимость в коррекции дозы мирабегрона отсутствует.

Взаимодействие с лекарственными средствами.

Воздействие одновременного применения лекарственных средств на фармакокинетику мирабегрона и влияние мирабегрона на фармакокинетику других препаратов исследовалось при приеме разовой и многократной дозы. Большинство лекарственных взаимодействий изучалось при назначении мирабегрона в дозе 100 мг, при применении в форме пероральных таблеток с контролируемым высвобождением (OCAS). В исследованиях взаимодействия мирабегрона с метопрололом и метформином использовали мирабегрон с немедленным высвобождением (IR) в дозе 160 мг. Не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия между мирабегроном и лекарственными средствами, которые ингибируют, индуцируют или являются субстратом или транспортером одного из ферментов CYP, за исключением ингибирующего влияния мирабегрона на метаболизм субстратов CYP2D6.

Воздействие на ингибиторы ферментов.

У здоровых добровольцев в присутствии кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A/P- гликопротеина показатели

экспозиции мирабегрона (AUC) увеличивались в 1,8 раза. При одновременном применении с ингибиторами CYP3A и/или Р-гликопротеина коррекцию дозы лекарственного средства проводить не нужно. Однако для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (СКФ от 30 до 89 мл/мин/1,73 м2) или умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью класс А) при одновременном применении с такими сильными ингибиторами CYP3A, как итраконазол, кетокона , ритонавир и кларитромицин, рекомендуемая доза составляет 25 мг один раз в сутки независимо от приема пищи (см. «Способ применения и дозы»). При одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A не рекомендуется применять лекарство Бетмига пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ

ид 15 до 29 мл/мин/1,73 м2) или пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью, класс B) (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Воздействие на индукторы ферментов.

Вещества, являющиеся индукторами CYP3A или P-гликопротеина, снижают концентрацию мирабегрона в плазме крови. При применении рифампицина или других индукторов CYP3A в терапевтических дозах или P-гликопротеинов не следует проводить коррекцию дозы мирабегрона.

Воздействие мирабегрона на субстраты CYP2D6.

У здоровых добровольцев мирабегрон умеренно ингибирует CYP2D6, активность которого восстанавливается через 15 дней после прекращения применения мирабегрона. Ежедневный разовый прием мірабегрона немедленного высвобождения приводил к увеличению Cmax на 90% и увеличению AUC на 229% при приеме разовой дозы метопролола. Ежедневный разовый прием мирабегрона приводил к увеличению Cmax на 79% и повышению AUC на 241% при приеме разовой дозы дезипрамина.

Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме мирабегрона с лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом и сильным влиянием на метаболизм CYP2D6, такими как тиоридазин, антиаритмическими средствами типа 1С (например с флекаинидом, пропафеноном) и трициклическими антидезинаминами. Также следует с осторожностью применять мирабегрон одновременно с субстратами CYP2D6, для которых необходимо индивидуально титровать дозу.

Воздействие мирабегрона на транспортеры ферментов.

Мирабегрон является слабым ингибитором Р-гликопротеина (P-GP). При приеме дигоксина у здоровых добровольцев мирабегрон может увеличить показатели Cmax и AUC на 29% и 27% соответственно. Для пациентов, одновременно начинающих принимать лекарственное средство Бетмига и дигоксин, следует назначать самую низкую дозу дигоксина. Для получения желаемого клинического эффекта следует контролировать концентрацию дигоксина в крови и титровать дозу дигоксина. Следует учитывать потенциал ингибирования Р-гликопротеина мирабегроном при применении препарата Бетмига одновременно с лекарственными средствами, чувствительными субстратами P-GP, например с дабигатраном.

Остальные взаимодействия. Не отмечалось никаких клинически значимых взаимодействий мирабегрона при одновременном применении в терапевтических дозах с солифенацином, тамсулозином, варфарином, метформином или с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этилэстрадиол и левоноргестрел. Не следует проводить коррекцию дозы.

Усиление влияния мирабегрона при одновременном применении с другими лекарственными средствами может выражаться в увеличении частоты пульса.

Особенности применения.

Почечная недостаточность.

Не исследовалось применение лекарственного средства Бетмига пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (СКФ <15 мл/мин/1,73 м2, или у пациентов, нуждающихся в проведении гемодиализа), поэтому данное лекарственное средство не рекомендуется применять данной категории пациентов. Существуют ограниченные данные по применению лекарственного средства Бетмига пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ от 15 до 29 мл/мин/1,73 м2); Учитывая исследование фармакокинетики (см. раздел «Фармакокинетические свойства»), данным пациентам рекомендуется снижение дозы до 25 мг. Лекарственное средство Бетмига не рекомендуется применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ от 15 до 29 мл/мин/1,73 м2) при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Печеночная недостаточность.

Не исследовалось применение лекарственного средства Бетмига пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью), поэтому не рекомендуется применять препарат данной категории пациентов. Бетмига не рекомендуется применять пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс по шкале Чайлд-Пью) при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A («Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Артериальная гипертензия.

Не оценивалось влияние лекарственного средства Бетмига на состояние пациентов с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией (систолическое АД 180 мм рт. ст. и/или диастолическое АД 110 мм рт. ст.), поэтому не рекомендуется применять препарат данной категории пациентов. Существуют ограниченные данные по применению препарата пациентам с артериальной гипертензией 2-й степени (систолическое АД 160 мм рт. ст. или диастолическое АД 100 мм рт . ст.).

Пациенты с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT.

При применении мирабегрона в терапевтических дозах в ходе клинических исследований не отмечалось клинически значимых удлинений интервала QT на кардиограмме. Поскольку не исследовалось применение мирабегрона пациентам, принимающим лекарственные средства, которые могут продлить интервал QT, или пациентам с наличием в анамнезе удлиненного интервала QT, влияние мирабегрона на состояние данных пациентов неизвестно. Следует соблюдать осторожность при применении мирабегрона данной категории пациентов.

Пациенты с обструкцией мочевого пузыря и пациенты, принимающие антимускариновые лекарственные средства для лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря.

При применении мирабегрона в постмаркетинговом периоде сообщалось о задержке мочи у пациентов с обструкцией мочевого пузыря и у пациентов, принимавших антимускариновые лекарственные средства для лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря. Контролируемые клинические исследования по безопасности для пациентов с обструкцией мочевого пузыря не показывают повышения количества случаев задержки мочи у пациентов, принимавших лекарственное средство Бетмига; хотя следует с осторожностью применять препарат Бетмига пациентам с клинически значимой обструкцией мочевого пузыря. Лекарственное средство Бетмига следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих антимускариновые лекарственные средства для лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Существуют ограниченные данные по применению мирабегрона во время беременности. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Не рекомендуется принимать лекарство Бетмига во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не пользуются противозачаточными средствами.

У грызунов мирабегрон выводится с грудным молоком, поэтому существует риск попадания препарата в грудное молоко человека. Не исследовалось влияние мирабегрона на выработку грудного молока в организме человека или его влияние на грудное вскармливание ребенка. Мирабегрон не следует назначать женщинам в период кормления грудью.

фертильность.

Исследования на животных не оказали влияния при применении мирабегрона не в терапевтических дозах. Не оценивалось влияние мирабегрона на фертильность человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Бетмига не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые, в т.ч. пациенты пожилого возраста.

Рекомендуемая доза составляет 50 мг один раз в сутки, независимо от приема пищи.

Почечная и печеночная недостаточность

Не исследовалось применение лекарственного средства Бетмига пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (СКФ <15 мл/мин/1,73 м2, или у пациентов, нуждающихся в проведении гемодиализа) или у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-П'

ю), поэтому лекарственное средство Бетмига не рекомендуется применять данным категориям пациентов (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетические свойства»).

В таблице 1 приведены рекомендации по ежедневной дозировке препарата для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью в присутствии или без сильных ингибиторов CYP3A (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетические свойства»).

Таблица 1