Айлия раствор для инъекций 40 мг/мл флакон 0,278 мл №1

действующее вещество: aflibercept;

1 мл раствора для инъекций содержит 40 мг афлиберсепта;

вспомогательные вещества: полисорбат 20; натрия фосфат одноосновный, моногидрат; натрия фосфат двухосновный, гептагидрат; натрия хлорид; сахароза; вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: раствор без видимых частиц.

Средства, которые применяют при расстройствах сосудов глаза.

Код АТХ S01L A05.

Фармакодинамика.

Афлиберсепт является рекомбинантным гибридным белком, состоящим из частей внеклеточных доменов 1-го и 2-го рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (Vascular Endothelial Growth Factor - VEGF) человека, слитых с Fc-участком человеческого IgG1.

Афлиберсепт производится клетками К1 яичника китайского хомячка по технологии рекомбинантной ДНК.

Афлиберсепт действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывает сосудистый эндотелиальный фактор роста-А (VEGF-А) и плацентарный фактор роста (Placental Growth Factor - PlGF) со значительно более высоким сродством, чем при связывании с естественными рецепторами, и, таким образом, может ингибировать связывание и активацию этих родственных VEGF-рецепторов.

Механизм действия. VEGF-A и PlGF являются членами VEGF-семейства ангиогенных факторов, которые могут влиять на эндотелиальные клетки как сильнодействующие митогенные и хемотаксические факторы, а также факторы проницаемости сосудов. VEGF реализует свое действие через два тирозинкиназных рецептора VEGFR-1 и VEGFR-2, присутствующие на поверхности эндотелиальных клеток. PlGF связывается только с VEGFR-1, который также присутствует на поверхности лейкоцитов. Чрезмерная активация этих рецепторов со стороны VEGF-A может привести к патологической неоваскуляризации и чрезмерной проницаемости сосудов. PlGF может действовать синергично с VEGF-A в указанных процессах и способствовать лейкоцитарной инфильтрации и воспалению сосудов.

Фармакодинамические эффекты.

Влажная возрастная макулодистрофия (ВМД).

Влажная ВМД характеризуется патологической хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ).

Просачивание крови и жидкости, вызванное ХНВ, может вызвать утолщение сетчатки или отек и/или суб-/интраретинальное кровоизлияние, что приводит к потере остроты зрения.

У пациентов, получавших лечение препаратом Айлия® (по 1 инъекции 1 раз в месяц в течение 3 месяцев подряд с последующим применением препарата 1 раз в 2 месяца), вскоре после начала терапии наблюдали уменьшение толщины сетчатки и уменьшение среднего размера участка ХНО, что соответствует результатам, полученным для ранибизумаба при его применении в дозе 0,5 мг 1 раз в месяц.

В исследовании VIEW1 среднее снижение показателей толщины сетчатки по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) составило на 52-й неделе -130 микрон в группе, получавшей препарат Айлия® в дозе 2 мг 1 раз в 2 месяца, и -129 микрон в группе, получавшей лечение ранибизумабом в дозе 0,5 мг 1 раз в месяц. В исследовании VIEW2 на 52-й неделе средние показатели уменьшения толщины сетчатки по данным ОКТ составляли, соответственно -149 и -139 микрон в группе, получавшей лечение препаратом Айлия® (2 мг через месяц), и в группе, получавшей ранибизумаб (0,5 мг ежемесячно).

Уменьшение размера участка ХНО и толщины сетчатки обычно сохранялось в течение второго года исследований.

Исследование ALTAIR проводилось в Японии с участием пациентов, которые ранее не получали терапию влажной ВМД. Результаты ALTAIR подобны таковым в исследованиях VIEW, но были получены с применением 3 начальных ежемесячных инъекций препарата Айлия® 2 мг со следующей инъекцией через 2 месяца, а затем - с использованием режима терапии «лечение и удлинение» («treat-and-extend») с увеличением интервалов между введением доз лекарственного средства на 2 или 4 недели до максимального интервала 16 недель согласно предварительно установленным критериям. На 52 неделе средние показатели снижения толщины сетчатки по данным ОКТ составляли соответственно -134,4 и -126,1 микрон в группе с интервалом удлинения на 2 недели и в группе с интервалом удлинения на 4 недели. Процент пациентов с отсутствием жидкости по данным ОКТ на 52 неделе составил соответственно 68,3% и 69,1% в группе с интервалом удлинения на 2 недели и в группе с интервалом удлинения на 4 недели. Уменьшение толщины центрального участка сетчатки в целом поддерживалось в обеих группах терапии на втором году исследования ALTAIR.

Исследование ARIES было спланировано для оценки не меньшей эффективности терапии препаратом Айлия® в дозе 2 мг в режиме «лечение и удлинение» («treat-and-extend»), что начинается сразу после введения 3 начальных ежемесячных инъекций и одной дополнительной инъекции через 2 месяца, по сравнению с терапией в режиме «лечение и удлинение» («treat-and-extend») после первого года лечения. У пациентов, которые по крайней мере один раз в течение исследования требовали введения инъекций чаще, чем каждые 8 недель (Q8), толщина центрального участка сетчатки (central retinal thickness - CRT) оставалась выше, однако среднее уменьшение CRT от начала лечения до 104 недели составило -160,4 мкм, что соответствовало таковому у пациентов, получавших терапию в режиме Q8 или реже.

Отек макулы, развившийся вследствие тромбоза центральной вены сетчатки (ТЦВС) и тромбоза ветви центральной вены сетчатки (ТГЦВС).

При ТЦВС и ТГЦВС развивается ишемия сетчатки, что вызывает высвобождение VEGF, которое приводит к нарушению устойчивости тесных связей и способствует пролиферации эндотелиальных клеток. Активация VEGF ассоциируется с разрушением гемато-ретинального барьера, а повышенная проницаемость сосудов вызывает отек сетчатки, стимулирует рост эндотелиальных клеток и неоваскуляризацию.

У пациентов, получавших лечение препаратом Айлия® (1 инъекция 1 раз в месяц в течение 6 месяцев), наблюдался стойкий, быстрый и мощный ответ по данным морфологических показателей CRT. По состоянию на 24 неделю среднее уменьшение толщины сетчатки (CRT) в центральном участке было в среднем значительно более существенным по сравнению с исходными значениями во всех трех исследованиях (COPERNICUS (ТЦВС): (-457 микрон и -145 микрон; GALILEO (ТЦВС): -449 микрон и -169 микрон; VIBRANT (ТГЦВС): -280 микрон и -128 микрон). Уменьшение толщины сетчатки по сравнению с исходными показателями сохранялось до конца исследования: 100-я неделя - в исследовании COPERNICUS, 76-я неделя - в исследовании GALILEO и 52-я неделя - в исследовании VIBRANT.

Диабетический отек макулы (ДНМ).

Диабетический макулярный отек характеризуется увеличением проницаемости сосудов и повреждением капилляров сетчатки, что может привести к потере остроты зрения.

У пациентов, большинство из которых имела диабет 2-го типа, вскоре после начала лечения препаратом Айлия® наблюдали быстрый и мощный ответ со стороны морфологических показателей (CRT, DRSS).

В ходе исследований VIVIDDME и VISTADME среднее уменьшение толщины сетчатки в центральной области (CRT) было в среднем значительно более существенным по сравнению с исходными значениями до 52 недели у пациентов, которые лечились препаратом Айлия®, по сравнению с группой, проходившей лазерную терапию: -192,4 и -183,1 микрона для групп 2Q8 Айлия® и -66,2 и -73,3 микрона для контрольных групп соответственно. По состоянию на 100 неделю уменьшение поддерживалось на уровне -195,8 и -191,1 микрона для групп 2Q8 Айлия® и -85,7 и -83,9 микрона для контрольных групп в ходе исследований VIVIDDME и VISTADME соответственно.

Одной из предварительно определенных оценок эффективности лечения в исследованиях VIVIDDME и VISTADME было улучшение суммарного показателя шкалы оценки тяжести диабетической ретинопатии (Diabetic Retinopathy Severity Scale - DRSS) на ≥2 шага. Данные по оценке этого показателя имелись у 73,7% пациентов в исследовании VIVIDDME и у 98,3% пациентов в исследовании VISTADME. Через 52 недели лечения улучшение суммарного показателя DRSS на ≥2 шага отмечалось у 27,7 и 29,1% пациентов, получавших препарат Айлия® по 2 мг каждые 8 недель (группы Eylea 2Q8), и у 7,5 и 14,3% пациентов контрольных групп. Через 100 недель лечения - у 32,6 и 37,1% пациентов в группах Eylea 2Q8 и у 8,2 и 15,6% пациентов контрольных групп.

В исследовании VIOLET сравнивали три различных режима терапии с применением препарата Айлия® в дозе 2 мг пациентам с ДНМ после по крайней мере одного года лечения с фиксированными интервалами между инъекциями, когда лечение начинали с 5 последовательных ежемесячных инъекций с последующим введением препарата каждые 2 месяца. На 52-й и 100-й неделях исследования, то есть на втором и третьем годах лечения, средние изменения CRT были клинически сопоставимыми при применении режимов терапии «treat-and-extend» (2T&E), «pro renata» (2PRN) и 2Q8, что составило соответственно -2,1; 2,2 и -18,8 микрон на 52 неделе и 2,3; -13,9 и -15,5 микрон на 100 неделе лечения.

Миопическая хориоидальная неоваскуляризация  (мХНВ).

Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (мХНВ) - частая причина потери зрения у взрослых с патологической миопией. Она развивается в процессе заживления ран после разрыва мембраны Бруха и является наиболее опасным для качества зрения явлением при патологической миопии.

У пациентов, получавших лечение препаратом Айлия® в ходе исследования MYRROR (1 инъекция в начале терапии и дополнительные инъекции в случае сохранения или рецидивов заболевания), толщина сетчатки снизилась вскоре после начала лечения до 24 недели ( - 79 микрон и - 4 микрон в группе, получавшей терапию препаратом Айлия® в дозе 2 мг, и в контрольной группе соответственно) и сохранялась до 48-й недели. Также уменьшился средний размер поражений, вызванных ХНО.

Клиническая эффективность и безопасность.

Влажная ВМД.

Безопасность и эффективность препарата Айлия® оценивали в ходе двух рандомизированных, многоцентровых, двойных маскированных исследований с активным контролем у пациентов с влажной формой ВМД. Всего в двух исследованиях по оценке эффективности терапии (VIEW 1 и VIEW 2) принимали участие 2412 пациентов (из них 1817 пациентов получали препарат Айлия®). Возраст пациентов был в диапазоне от 49 до 99 лет, средний возраст - 76 лет. В ходе клинических исследований около 89% (1616 из 1817) пациентов, которые методом рандомизации были распределены для получения препарата Айлия®, имели возраст от 65 лет, а почти 63% (1139 из 1817) - от 75 лет. В каждом из этих исследований рандомизацию пациентов осуществляли в соотношении 1:1:1:1 до 4 групп по режимам лечения:

1) введение препарата Айлия® в дозе 2 мг каждые 8 недель (после 3 первичных инъекций) (Eylea 2Q8);

2) введение препарата Айлия® в дозе 2 мг каждые 4 недели (Eylea 2Q4);

3) введение препарата Айлия® в дозе 0,5 мг каждые 4 недели (Eylea 0,5Q4);

4) введение ранибизумаба в дозе 0,5 мг каждые 4 недели (ranibizumab 0,5Q4).

В течение второго года исследований пациенты продолжали получать те же дозы, которые были назначены им при рандомизации, однако с измененным режимом дозирования в зависимости от результатов исследования функции зрения и объективного исследования, в котором максимальный протокольный интервал между применением доз составлял 12 недель.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности была часть пациентов в популяции пациентов «по протоколу», у которых отмечалось сохранение уровня зрения (потеря остроты зрения менее 15 букв на 52-ю неделю по сравнению с исходным уровнем).

В исследовании VIEW 1 на 52-ю неделю сохранение уровня зрения отмечалось у 95,1% пациентов из группы «Eylea 2Q8» и у 94,4% пациентов группы «ranibizumab 0,5Q4». Установлено, что терапия препаратом Айлия® не уступает и является клинически эквивалентной терапии, которая применялась в группе «ranibizumab 0,5Q4».

В исследовании VIEW 2 на 52-ю неделю сохранение уровня зрения наблюдалось у 95,6% пациентов в группе «Eylea 2Q8» и у 94,4% пациентов группы «ranibizumab 0,5Q4». Установлено, что терапия препаратом Айлия® не уступает и является клинически эквивалентной терапии, которая применялась в группе «ranibizumab 0,5Q4».

В сводном анализе данных исследований VIEW 1 и VIEW 2 препарат Айлия® имел существенную статистическую значимость в предварительно заданной вторичной конечной точке согласно анкете NEI VPQ-25 (National Eye Institute Visual Punction Questionnaire) без клинически значимых различий с ранибизумабом. Величина этих изменений была подобной тем, что наблюдались в опубликованных исследованиях, что в свою очередь соответствует улучшению показателя ГЗММК (острота зрения с максимально возможной коррекцией) на 15 букв.

В течение второго года исследований, как правило, отмечалось сохранение эффективности до момента последней оценки, которая проводилась во время 96 недели. Ежемесячного введения инъекций нуждались 2-4% пациентов, а треть пациентов нуждалась в введении по крайней мере 1 инъекции через 1 месяц.

Наблюдали уменьшение среднего размера поражения ХНО во всех группах обоих исследований.

Результаты эффективности во всех субгруппах (например по возрасту, полу, расовой принадлежности, начальной остротой зрения, типом повреждения, размером повреждения) в каждом исследовании и в сводном анализе были сопоставимыми с таковыми в общей популяции.

ALTAIR - это многоцентровое, 96-недельное, рандомизированное, открытое исследование с участием 247 японских пациентов, которые ранее не получали терапию влажной ВМД, разработанное с целью оценки эффективности и безопасности применения препарата Айлия® с использованием режима терапии «лечение и удлинение» («treat-and-extend») с увеличением интервалов между введением доз лекарственного средства на 2 недели и на 4 недели.

Все пациенты получали ежемесячные дозы препарата Айлия® 2 мг в течение трех месяцев, а затем - одну инъекцией через 2 месяца. На 16 неделе пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 на две группы:

1) режим терапии с удлинением (коррекцией) интервалов между введением доз лекарственного средства Айлия® на 2 недели;

2) режим терапии с удлинением (коррекцией) интервалов между введением доз лекарственного средства Айлия® на 4 недели.

Решение о продлении или сокращении интервалов принималось на основе визуальных и/или анатомических критериев, определенных протоколом, с максимальным интервалом между введением доз 16 недель для обеих групп.

Первичной конечной точкой эффективности было изменение ГЗММК от исходных показателей до 52 недели. Вторичными конечными точками эффективности были процент пациентов, которые не потеряли ≥15 букв шкалы оценки остроты зрения, и процент пациентов, острота зрения которых улучшилась по крайней мере на 15 букв от исходных показателей до 52 недели.

На 52 неделе у пациентов с режимом терапии с удлинением интервалов между введением доз лекарственного средства на 2 недели острота зрения улучшилась на 9,0 букв от исходных показателей по сравнению с 8,4 буквы у пациентов группы удлинения интервала на 4 недели [средняя разница в буквах, вычисленная по методу наименьших квадратов (95% доверительный интервал (ДИ)): -0,4 (-3,8; 3,0), ANCOVA]. Процент пациентов, которые не потеряли ≥15 букв шкалы оценки остроты зрения, был подобен при двух режимах (96,7% в группе удлинения интервала на 2 недели и 95,9% в группе удлинения интервала на 4 недели). Процент пациентов, острота зрения которых улучшилась по крайней мере на 15 букв на 52 недели, составил 32,5% в группе удлинения интервала на 2 недели и 30,9% в группе удлинения интервала на 4 недели. Процент пациентов, у которых интервал был продлен до 12 недель или более, составил 42,3% в группе удлинения интервала на 2 недели и 49,6% в группе удлинения интервала на 4 недели. Кроме того, в группе удлинения интервала на 4 недели у 40,7% пациентов интервал был продлен до 16 недель. В последний визит до 52 недели для 56,8% и 57,8% пациентов соответственно из групп удлинения интервала на 2 и на 4 недели следующая инъекция была назначена через 12 недель или более. На втором году исследования эффективность, как правило, поддерживалась, включая последнюю оценку на 96-й неделе, причем средний прирост от базового уровня составлял 7,6 буквы для 2-недельной группы коррекции и 6,1 буквы - для 4-недельной группы коррекции. Доля пациентов, которые продлили интервал лечения до 12 недель или более, составила 56,9 % в группе 2-недельной коррекции и 60,2 % - в группе 4-недельной коррекции. При последнем посещении до 96-й недели 64,9 % и 61,2 % пациентов в 2-недельных и 4-недельных группах коррекции соответственно имели назначение следующей инъекции с интервалом 12 недель или более. В течение второго года лечения пациенты как в 2-недельных, так и в 4-недельных группах коррекции получали в среднем 3,6 и 3,7 инъекций соответственно. За 2 года лечения пациенты получали в среднем 10,4 инъекции. Офтальмологический и системный профиль безопасности были подобны данным безопасности исследований VIEW 1 и VIEW 2.

ARIES - это 104-недельное многоцентровое, рандомизированное, открытое исследование с активным контролем с участием 269 пациентов с ВМД, которые ранее не получали лечения, проведенное с целью оценки не меньшей эффективности и безопасности режима терапии «лечение и продление» («treat-and-extend»), что начинается сразу после 3 последовательных ежемесячных инъекций и одной дополнительной инъекции через 2 месяца, по сравнению с использованием режима терапии «лечение и продление» («treat-and-extend»), что начинается после первого года лечения.

В исследовании ARIES также оценивали процент пациентов, которые нуждались в более частом лечении, чем каждые 8 недель, согласно решению исследователя. Из 269 участников исследования 62 пациента получали более частые инъекции по крайней мере один раз в течение исследования. Такие пациенты оставались в исследовании и получали лечение с той частотой, которую, по мнению исследователя, требовала клиническая картина заболевания, но не чаще чем каждые 4 недели и с возможностью удлинения интервалов в дальнейшем. Средняя продолжительность интервала между инъекциями после принятия решения о более частом лечении составляла 6,1 недели. На 104 неделе исследования острота зрения с максимально возможной коррекцией (ГЗММК) была ниже у пациентов, которые нуждались в более интенсивном лечении по крайней мере один раз в течение исследования, по сравнению с пациентами, которые в этом не нуждались, среднее изменение ГЗММК от начала лечения и до конца исследования у этих пациентов составила +2,3 ± 15,6 буквы. 85,5% пациентов, получавших инъекции чаще, сохранили свой уровень зрения, то есть потеряли менее 15 букв, а 19,4% улучшили остроту зрения на 15 и более букв. Профиль безопасности у пациентов, получавших инъекции чаще, чем каждые 8 недель, был подобным данным безопасности в исследованиях VIEW1 и VIEW2.

Отек макулы, развившийся вследствие ТЦВС.

Безопасность и эффективность препарата Айлия® изучали в двух рандомизированных многоцентровых двойных маскированных контролируемых исследованиях у пациентов с отеком макулы, связанным с тромбозом центральной вены сетчатки (ТЦВС). Всего в обоих исследованиях (COPERNICUS и GALILEO) прошли лечение и оценку его эффективности 358 пациентов (217 - получали препарат Айлия®). Возраст пациентов составлял от 22 до 89 лет, средний - 64 года. В исследованиях ТЦВС около 52% пациентов (112 из 217), получавших лечение препаратом Айлия®, были в возрасте от 65 лет, а почти 18% (38 из 217) - от 75 лет. В обоих исследованиях пациентов распределили в соотношении 3:2 (введение препарата Айлия® в дозе 2 мг каждые 4 недели (2Q4) или имитирование инъекции в контрольной группе, общее количество инъекций - 6).

После 6 ежемесячных инъекций пациенты получали лечение, только если они соответствовали предварительно установленным критериям для повторного лечения, кроме лиц из контрольной группы в исследовании GALILEO, которым продолжали проводить имитацию инъекции (от контроля до контроля) до 52-й недели. Всем пациентам, которые соответствовали предварительно установленным критериям, было предложено лечение.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности был процент пациентов, у которых на 24 неделю отмечено улучшение показателя ГЗММК по крайней мере на 15 букв по сравнению с исходными значениями.

Статистически значимые различия между терапевтическими группами были в пользу препарата Айлия® в ходе двух исследований. В обоих базовых исследованиях максимальное улучшение остроты зрения достигалось в течение 3-го месяца с последующей стабилизацией влияния на остроту зрения и толщину центрального участка сетчатки до 6-го месяца. Статистически значимое различие сохранялось до 52-й недели.

Благоприятное влияние лечения препаратом Айлия® на зрительные функции был аналогичным в подгруппах пациентов независимо от состояния перфузии сетчатки на исходном уровне. Результаты эффективности в других субгруппах (например по возрасту, полу, расовой принадлежности, начальной остротой зрения, продолжительностью ТЦВС) в каждом исследовании были сопоставимы с результатами в общей популяции.

В сводном анализе данных исследований GALILEO и COPERNICUS препарат Айлия® имел существенную статистическую значимость от исходного значения в предварительно заданной вторичной конечной точке согласно анкете NEI VPQ-25 (National Eye Institute Visual Punction Questionnaire). Величина этих изменений была подобной тем, что наблюдались в опубликованных исследованиях, что в свою очередь соответствует улучшению показателя ГЗММК на 15 букв.

Отек макулы, развившийся вследствие ТГЦВС.

Безопасность и эффективность препарата Айлия® оценивали в ходе рандомизированного многоцентрового двойного маскированного исследования с активным контролем у пациентов с отеком макулы, развившимся на фоне ТГЦВС, включая гемиретинальную окклюзию вен сетчатки. Эффективность препарата изучали у 181 пациента, получавших терапию (91 - препаратом Айлия®) в рамках исследования VIBRANT. Возраст пациентов составлял от 42 до 94 лет, средний - 65 лет. В исследованиях ТГЦВС около 58% пациентов (53 из 91), получавших лечение препаратом Айлия®, были в возрасте от 65 лет, а почти 23% (21 из 91) - от 75 лет. В ходе исследования пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 в группу введения 2 мг препарата Айлия® в течение каждых 8 недель после 6 инициальных инъекций с частотой 1 раз в месяц или в группу лазерной фотокоагуляции в начале исследования (контрольная группа лазерной терапии). Пациенты контрольной группы лазерной терапии могли получать дополнительную лазерную фотокоагуляцию (так называемую «экстренную лазерную терапию») с 12-й недели в случае необходимости. Минимальный интервал между курсами лазерной фотокоагуляции составлял 12 недель. Начиная с 24 недели, пациенты группы лазерной терапии могли в случае необходимости на основе предварительно определенных критериев получать экстренную терапию препаратом Айлия® в дозе 2 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев с последующим проведением интравитреальных инъекций каждые 8 недель.

В исследовании VIBRANT первичной конечной точкой эффективности был процент пациентов, у которых на 24-й неделе отмечено улучшение показателя ГЗММК по крайней мере на 15 букв по сравнению с исходными значениями.

Изменение остроты зрения на 24-й неделе по сравнению с исходным значением было вторичной переменной эффективности в исследовании VIBRANT. Разница эффективности терапии между группами была статистически значимой и свидетельствовала в пользу препарата Айлия®. Улучшение зрения наступало быстро и достигало максимума на 3-м месяце, эффективность сохранялась до 12-го месяца.

В группе проведения лазерной терапии 67 пациентов получали экстренную терапию препаратом Айлия®, начиная с 24-й недели (активный контроль/группа приема препарата Айлия® в дозе 2 мг). В этой группе лечения наблюдалось улучшение остроты зрения примерно на 5 букв с 24-й до 52-й недели.

На исходном уровне соотношение пациентов с перфузией в группе введения препарата Айлия® и в группе лазерной терапии составляло 60% и 68% соответственно. По состоянию на 24 неделю соотношение составляло 80% и 67% соответственно. В группе введения препарата Айлия® соотношение пациентов с перфузией сохранялось до 52 недели. В группе лазерной терапии, где пациентам могли быть назначены инъекции препарата Айлия® с 24 недели, соотношение пациентов с перфузией увеличилось до 78% на 52 неделе.

Диабетический отек макулы.

Безопасность и эффективность препарата Айлия® оценивали в ходе двух рандомизированных, многоцентровых, двойных маскированных исследованиях с активным контролем у пациентов с ДНМ. Эффективность лечения оценивали на основе данных для 862 рандомизированных пациентов, получивших лечение. Из них 576 пациентам вводили препарат Айлия® в двух исследованиях (VIVIDDME и VISTADME). Возраст пациентов составлял от 23 до 87 лет, средний возраст - 63 года. В исследованиях фазы III ДМН около 47% (268 из 576) пациентов, получавших лечение препаратом Айлия®, были в возрасте от 65 лет, а почти 9% (52 из 576) - от 75 лет. Большинство пациентов в обоих исследованиях были больны сахарным диабетом 2-го типа. В каждом исследовании методом рандомизации пациенты были распределены в соотношении 1:1:1 в одну из 3 групп лечения:

1) введение препарата Айлия® в дозе 2 мг каждые 8 недель после 5 первичных ежемесячных инъекций (Eylea 2Q8);

2) введение препарата Айлия® в дозе 2 мг каждые 4 недели (Eylea 2Q4);

3) проведение макулярной лазерной фотокоагуляции (активный контроль).

Начиная с 24 недели пациенты, которые соответствовали предварительно установленным граничным параметрам по потере зрения, могли получать дополнительное лечение: пациенты группы применения препарата Айлия® могли проходить лазерную терапию, а пациенты группы лазерной терапии - получать препарат Айлия®.

В этих двух исследованиях первичной конечной точкой эффективности было среднее изменение показателя ГЗММК на 52-й неделе по сравнению с исходным уровнем согласно данным шкалы ETDRS (шкала для проверки остроты зрения, которая применялась в исследовании лечения диабетической ретинопатии на ранних стадиях). Показатели эффективности, зафиксированные как в группе «Eylea 2Q8», так и в группе «Eylea 2Q4», имели существенную статистическую значимость и преобладали аналогичные показатели, полученные в контрольной группе лазерной терапии. Это влияние сохранялось до 100 недели.

Результаты эффективности в субгруппах (например, по возрасту, полу, расовой принадлежности, начальным HbA1c, начальной остротой зрения до анти-VEGF терапии) в каждом исследовании и в сводном анализе были сопоставимы с результатами в общей популяции.

В исследованиях VIVIDDME и VISTADME первичную анти-VEGF-терапию получили соответственно 36 (9 %) и 197 (43 %) пациентов с периодом отмывания от предыдущего периода исследования, который составлял 3 месяца или более. Результаты лечения в подгруппе пациентов, получавших ингибитор VEGF до участия в исследовании, были аналогичны результатам, которые отмечались у пациентов, которые до участия в исследовании не получали ингибиторы VEGF.

Пациенты с двусторонней формой заболевания могли получать анти-VEGF-терапию второго глаза, если по мнению врача это было необходимо. В исследовании VISTADME 217 (70,7%) пациентов из группы лечения препаратом Айлия® получали инъекции препарата Айлия® в оба глаза; в исследовании VIVIDDME у 97 (38,5%) пациентов группы лечения препаратом Айлия® анти-VEGF-терапия двух глаз была разной.

В независимом сравнительном исследовании (DRCR.net Protocol T) использовался гибкий режим введения, который опирался на четкие критерии для повторного лечения по результатам ОКТ и исследования остроты зрения. Вследствие применения такого режима в группе лечения препаратом Айлия® (n = 224) до 52-й недели пациенты получили в среднем 9,2 инъекции. Это количество подобно таковой в группе, которая получала препарат Айлия® в дозе 2 мг каждые 8 недель (Eylea 2Q8) в исследованиях VIVIDDME и VISTADME. В целом эффективность лечения препаратом Айлия® в исследовании Protocol T была сопоставимой с таковой в группе Eylea 2Q8 в исследованиях VIVIDDME и VISTADME. Наблюдалось улучшение остроты зрения в среднем на 13,3 буквы, а также улучшение остроты зрения минимум на 15 букв от начала у 42% пациентов в исследовании Protocol T. Результаты по безопасности продемонстрировали, что общая частота внутриглазных и системных побочных явлений (включая артериальные тромбоэмболические осложнения) была сопоставимой во всех группах лечения в каждом из исследований и между исследованиями.

В ходе 100-недельного многоцентрового рандомизированного открытого исследования с активным контролем VIOLET сравнивали три различных режима терапии с применением препарата Айлия® в дозе 2 мг пациентам с ДНМ после по крайней мере одного года лечения с фиксированными интервалами между инъекциями, когда лечение начинали с 5 последовательных ежемесячных инъекций с последующим введением препарата каждые 2 месяца. В исследовании VIOLET оценивали не меньшую эффективность терапии препаратом Айлия® в дозе 2 мг в режиме «лечение и удлинение» («treat-and-extend») (2T& E, где интервалы между инъекциями составляли не менее 8 недель и постепенно удлинялись на основе клинических и анатомических результатов) и Айлия® в дозе 2 мг в режиме «prorenata» (2PRN, где пациенты наблюдались каждые 4 недели и получали инъекции при необходимости на основе клинических и анатомических результатов) по сравнению с применением препарата Айлия® в дозе 2 мг каждые 8 недель (2Q8) в течение второго и третьего лет лечения.

Первичная конечная точка эффективности (изменение показателя ГЗММК от начала лечения до 52 недели) составила 0,5 ± 6,7 буквы в группе 2T & amp; E и 1,7 ± 6,8 буквы в группе 2PRN по сравнению с 0,4 ± 6,7 буквы в группе 2Q8 с достоверно не меньшей эффективностью (p & nbsp;< 0,0001 для обеих групп сравнений; предел NI 4 буквы). Изменения ГЗММК от начала лечения до 100 недели были сопоставимы с результатами 52 недель: -0,1 ± 9,1 буквы в группе 2T & amp; E и 1,8 ± 9,0 буквы в группе 2PRN по сравнению с 0,1 ± 7,2 буквы в группе 2Q8. Среднее количество инъекций за 100 недель лечения составила 12,3; 10,0 и 11,5 для фиксированного режима 2Q8, 2T & amp; E и 2PRN соответственно.

Внутриглазный и системный профили безопасности во всех трех группах лечения не отличались от тех, что наблюдались в ключевых исследованиях VIVID и VISTA.

В группе 2T&E интервалы между инъекциями удлинялись и сокращались на усмотрение исследователя; в исследовании было рекомендовано удлинение на 2 недели.

Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (мХНВ).

Безопасность и эффективность препарата Айлия® оценивали в ходе рандомизированного, многоцентрового, двойного маскированного исследования с имитацией инъекции в контрольной группе, которое проводилось с участием пациентов из стран Азии, больных мХНВ, которые ранее не получали лечения. В целом 121 пациент получил лечение с возможностью оценить его эффективность (90 пациентов получали терапию препаратом Айлия®). Все пациенты были в возрасте от 27 до 83 лет; средний возраст составлял 58 лет. В исследовании мХНВ, около 36% (33 из 91) пациентов, получавших препарат Айлия®, были в возрасте от 65 лет, а почти 10% (9 из 91) - в возрасте от 75 лет.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 3:1 в группы, где им выполняли інтравітреальну инъекцию препарата Айлия® в дозе 2 мг или имитацию инъекции; вмешательство проводили однократно в начале исследования и дополнительно 1 раз в месяц в случае сохранения или рецидивов заболевания в течение периода до 24 недели, когда осуществлялась оценка первичной конечной точки исследования. На 24-й неделе пациенты, которые сначала были рандомизированы в группу имитации инъекции, могли получить первую дозу препарата Айлия®. После этого пациентам в обеих группах могли быть назначены дополнительные инъекции в случае сохранения заболевания или его рецидива.

По состоянию на 24 неделю по сравнению с исходным уровнем в терапевтических группах наблюдались статистически значимые различия в пользу препарата Айлія® относительно первичной конечной точки (ГЗММК) и подтвержденной вторичной конечной точки эффективности (часть пациентов с улучшением ГЗММК на 15 букв). Такие различия в отношении обеих конечных точек сохранялись до 48-й недели.

Доклинические исследования.

В ходе доклинических исследований токсичности многократных доз нежелательные эффекты отмечали только при системной экспозиции, которая считается существенно больше максимальной экспозиции у человека после интравитреального введения препарата в клинически рекомендуемой дозе, что указывает на небольшое значение для клинического применения.

Исследования мутагенного или канцерогенного потенциала афлиберсепта не проводились.

Фармакокинетика.

Препарат Айлия® вводят непосредственно в стекловидное тело для реализации местного действия в глазу.

Всасывание/распределение.

Афлиберсепт после его интравитреального введения всасывается из глаза в системный кровоток медленно, основное его количество находится в системном кровотоке в виде неактивного стабильного комплекса с VEGF; однако только свободный афлиберсепт способен связывать эндогенный VEGF.

Во время дополнительного исследования фармакокинетических свойств у 6 пациентов с неоваскулярной (влажной) ВМД с частым забором анализа крови отмечено низкую максимальную концентрацию свободного афлиберсепта в плазме крови (системные Смах), составляла в среднем около 0,02 мкг/мл (диапазон от 0 до 0,054) в течение 1-3 суток после интравитреальной инъекции 2 мг афлиберсепта и совсем не обнаруживалась почти у всех пациентов через две недели после инъекции. Таким образом, афлиберсепт не накапливается в плазме крови при интравитреальном введении 1 раз в 4 недели.

Средняя максимальная концентрация в плазме крови свободного афлиберсепта в 50-500 раз ниже концентрации афлиберсепта, необходимой для ингибирования 50% биологической активности системного VEGF на моделях животных. У животных наблюдали изменения артериального давления после достижения уровня циркулирующего свободного афлиберсепта около 10 мкг/мл. Показатели артериального давления возвращались к исходным значениям, когда концентрация уменьшалась примерно до уровня ниже 1 мкг/мл. В исследовании с участием здоровых добровольцев было установлено, что после интравитреального введения 2 мг афлиберсепта пациентам, средняя максимальная концентрация в плазме крови свободного афлиберсепта более чем в 100 раз ниже концентрации, необходимой для половины максимального связывания системного VEGF (2,91 мкг/мл). Поэтому системные фармакодинамические эффекты, такие как изменение артериального давления, маловероятны.

В фармакокинетических исследованиях у пациентов с ТЦВС, ТГЦВС или ДНМ среднее значение Cmax свободного афлиберсепта в плазме крови составляло 0,03-0,05 мкг/мл, а отдельные значения не превышали 0,14 мкг/мл. Таким образом, плазменная концентрация свободного афлиберсепта снижалась до указанных величин или была близкой к нижней границе количественного определения в течение одной недели; концентрация, которая не поддается выявлению, достигалась у всех пациентов перед следующим введением препарата (через 4 недели).

Выведение.

Исследований метаболизма лекарственного средства Айлия® не проводили в связи с тем, что этот препарат является протеиносодержащим (препаратом на основе протеина). Свободный афлиберсепт связывается с VEGF с образованием стабильного инертного комплекса. Как и другие крупные молекулы белка и свободный и связанный афлиберсепт, как ожидается, выводится путем протеолитического катаболизма.

Нарушение функции почек.

Не было проведено специальных исследований препарата Айлия® с участием пациентов с почечной недостаточностью.

Фармакокинетический анализ пациентов в исследовании VIEW 2, среди которых 40 % имели почечную недостаточность (легкой степени - 24 %, средней - 15 % и тяжелого - 1 %), не выявил разницы в концентрации действующего вещества в плазме крови после інтравітреального применения с частотой 1 раз в 4 недели или 1 раз в 8 недель.

Похожие результаты наблюдались в рамках исследования GALILEO при назначении препарата Айлия® по показаниям ТЦВС, в исследовании VIVIDDME при назначении препарата Айлия® по показаниям диабетический отек макулы (ДНМ) и в исследовании MYRROR при назначении препарата Айлия® по показаниям миопическая ХНВ.

Препарат Айлия® показан взрослым пациентам для лечения:

неоваскулярной (влажной) возрастной макулодистрофии (ВМД) (см. раздел «Фармакодинамика»);

нарушений зрения из-за отека макулы, развившегося вследствие тромбоза вен сетчатки (тромбоза ветви центральной вены сетчатки (ТГЦВС) или тромбоза центральной вены сетчатки (ТЦВС)) (см. раздел «Фармакодинамика») (см. раздел «Фармакодинамика»);

нарушений зрения вследствие диабетического отека макулы (ДНМ) (см. раздел «Фармакодинамика»);

нарушений зрения вследствие миопической хориоидальной неоваскуляризации (мХНВ) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Повышенная чувствительность к афлиберсепту или к любому из вспомогательных веществ.

Активная или подозреваемая окулярная или периокулярная инфекция.

Активное тяжелое воспаление интраокулярных структур.

Не проводили исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами. Сопутствующее применение фотодинамической терапии с использованием вертепорфина вместе с введением препарата Айлия® не изучалось, следовательно нет данных о профиле безопасности сопутствующего применения указанных методов лечения.

Возможность отслеживания

Чтобы улучшить отслеживание биологических лекарственных средств, название и номер серии введенного препарата нужно четко зафиксировать в карточке пациента.

Реакции, связанные с интравитреальными инъекциями.

Интравитреальные инъекции, в том числе с применением препарата Айлия®, ассоциируются с развитием эндофтальмита, внутриглазным воспалением, регматогенным отслоением сетчатки, разрывом сетчатки и ятрогенной травматической катарактой (см. раздел «Побочные реакции). Инъекцию препарата Айлия® следует всегда проводить в надлежащих асептических условиях. Кроме того, нужно наблюдать за состоянием пациента в течение 1 недели после инъекции для своевременного лечения возможного инфекционного осложнения. Пациентов нужно предупредить, что в случае возникновения у них каких-либо симптомов, предполагающих наличие эндофтальмита или других вышеупомянутых состояний, они должны немедленно сообщить об этом врачу.

Предварительно заполненный шприц содержит больше рекомендуемой дозы 2 мг афлиберсепта (эквивалентно 0,05 мл). Перед введением избыток препарата необходимо удалить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Повышение внутриглазного давления возможно в течение 60 минут после интравитреальной инъекции, в том числе при применении препарата Айлия® (см. Раздел «Побочные реакции»). Следует с особой осторожностью применять препарат пациентам с глаукомой, которая тяжело контролируется (не вводить препарат Айлия® при внутриглазном давлении ≥ 30 мм рт. ст). Во всех случаях необходимо тщательно следить как за внутриглазным давлением, так и за кровоснабжением диска зрительного нерва и принимать соответствующие меры при выявлении патологий.

Иммуногенность.

Поскольку препарат является лечебным протеином, при применении препарата Айлия® возможны проявления иммуногенности (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует предупредить о необходимости сообщать обо всех симптомах внутриглазного воспаления, таких как боль, фотофобия или покраснение, которые могут быть клиническими проявлениями повышенной чувствительности.

Системные эффекты.

После интравитреальной инъекции ингибиторов VEGF отмечались системные нежелательные явления, в том числе внеглазные кровоизлияния и артериальные тромбоэмболические осложнения. Учитывая теоретические предположения, существует риск, что такие явления могут быть связаны с угнетением VEGF. Данные о безопасности лечения больных с ТЦВС, ТГЦВС, ДНМ или миопической ХНВ с инсультом, транзиторными ишемическими атаками или инфарктом миокарда в анамнезе в течение последних 6 месяцев ограничены. Следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.

Другие воздействия.

Как и при применении других интравитреальных ингибиторов VEGF для лечения ВМД, ТЦВС, ТГЦВС, ДНМ и миопической ХНВ, следует учитывать нижеследующее.

Системное изучение безопасности и эффективности применения препарата Айлия® одновременно на обоих глазах не проводилось (см. раздел «Фармакокинетика»). При проведении одновременного лечения обоих глаз возможно увеличение системного воздействия, что повышает риск системных побочных эффектов.

Одновременное применение с другими анти-VEGF-препаратами. Отсутствуют данные по одновременному применению препарата Айлия® с другими анти-VEGF-препаратами (системными или офтальмологическими).

Факторы риска, связанные с образованием разрыва пигментного эпителия сетчатки после применения ингибиторов VEGF для лечения влажной ВМД, включают большое по площади и/или высокое отслоение пигментного эпителия сетчатки. Пациентам с упомянутыми факторами риска разрыва пигментного эпителия сетчатки терапию препаратом Айлия® следует начинать с осторожностью

Пациентам с регматогенным отслоением сетчатки или разрывами сетчатки 3 или 4 степени лечение препаратом следует прекратить.

При разрыве сетчатки необходимо отложить введение препарата и продолжить лечение только после заживления повреждения.

Применение препарата откладывают, а его восстановление возможно не ранее установленного по графику следующего срока в случае:

снижение остроты зрения с максимальной коррекцией на ≥30 букв по сравнению с последними показателями проверки остроты зрения;

субретинального кровоизлияния, распространяющегося на центральную ямку сетчатки, или если участок кровоизлияния ≥50% общей зоны поражения.

В случае внутриглазной операции применение препарата прекращают за 28 дней до операции, а возобновляют терапию через 28 дней после проведенной операции.

Препарат Айлия® не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для беременной превышает потенциальный риск для плода (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции в ходе терапии препаратом и в течение не менее 3 месяцев после последней интравитреальной инъекции афлиберсепта (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Существует ограниченный опыт лечения пациентов с ишемическим ТЦВС и ТГЦВС. Пациентам с клиническими признаками необратимой ишемической потери функции зрения лечение не рекомендуется.

Популяционные группы с ограниченным количеством данных.

Существует ограниченный опыт лечения пациентов с ДНМ вследствие сахарного диабета 1-го типа; пациентов, больных диабетом с HbA1c более 12 % или с пролиферативной диабетической ретинопатией.

Препарат Айлия® не исследовали с участием пациентов с активными системными инфекциями или пациентов с такими заболеваниями обоих глаз, как отслойка или разрыв сетчатки. Также отсутствует опыт лечения препаратом Айлия® больных сахарным диабетом с сопутствующей неконтролируемой артериальной гипертензией. При лечении таких больных врач должен учитывать указанную выше информацию.

Для показания мХНВ отсутствует опыт применения препарата Айлия® для лечения пациентов, не принадлежащих к монголоидной расе, пациентов, которые предварительно лечили мХНВ и пациентов с экстрафовеальным повреждением.

Информация о вспомогательных веществах.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в дозе, то есть почти не содержит натрия.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции в ходе терапии препаратом и в течение не менее 3 месяцев после

последней интравитреальной инъекции афлиберсепта (см. раздел «особенности применения»).

Беременность. Данные о применении афлиберсепта беременным женщинам отсутствуют.

Исследования на животных показали эмбриофетальную токсичность (см. раздел «фармакологические свойства»).

Несмотря на то, что системное влияние после внутриглазного введения является чрезвычайно низким, не рекомендуется применение препарата Айлия® в период беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для женщины превышает риск для плода.

Грудное вскармливание. Имеются очень ограниченные данные о том, что афлиберсепт в низких концентрациях может выделяться с грудным молоком женщины. Афлиберсепт является большой белковой молекулой. Ожидается, что количество действующего вещества, которое попадает в организм младенца, будет минимальным. Влияние афлиберсепта на новорожденного/младенца, находящегося на грудном вскармливании, неизвестно. В качестве меры предосторожности не рекомендуется грудное вскармливание во время применения лекарственного средства Айлия®.

Фертильность. Результаты исследований на животных при системном применении высоких доз препарата показали, что афлиберсепт может иметь вредное влияние на фертильность мужчин и женщин (см. раздел «фармакологические свойства»). Не следует ожидать указанный эффект после внутриглазного введения, поскольку в этом случае системное влияние является чрезвычайно низким.

Инъекции препарата Айлия® вызывают незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами из-за возможных временных зрительных расстройств, ассоциированных с инъекцией или офтальмологическим исследованием. Не рекомендуется управлять автотранспортным средством или работать с другими механизмами, пока зрительные функции не восстановятся.

Препарат Айлия® применяют только в виде интравитреальных инъекций (инъекции в стекловидное тело), которые выполняет квалифицированный врач с опытом проведения интравитреальных инъекций.

Дозировка.

Влажная возрастная макулодистрофия (ВМД).

Рекомендуемая доза препарата Айлия® составляет 2 мг, что эквивалентно 0,05 мл. Лечение препаратом Айлия® следует начинать с 1 инъекции 1 раз в месяц в течение первых 3 месяцев. Затем интервал между инъекциями удлиняется до двух месяцев.

На основании оценки врачом результатов исследования функции зрения и/или объективного исследования интервал между инъекциями, что составляет 2 месяца, можно поддерживать или продлить с использованием режима терапии «лечение и удлинение» («treat-and-extend») с увеличением интервалов между введением доз лекарственного средства на 2 или 4 недели для поддержания стабильных показателей функции зрения и/или соответствующих результатов объективного исследования. При ухудшении функции зрения и/или соответствующих результатов объективного исследования интервал между применением препарата следует соответствующим образом уменьшить.

Нет необходимости в мониторинге в период между проведением инъекций. На основании оценки врача график офтальмологических обследований может быть более частым, чем введение инъекций.

Интервалы между введением инъекций более 4 месяцев и менее 4 недель не исследовались (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Отек макулы, развившийся вследствие тромбоза вен сетчатки (ТЦВС или ТГЦВС).

Рекомендуемая доза препарата Айлия® составляет 2 мг афлиберсепта, что эквивалентно 0,05 мл. После первой инъекции лечение проводить 1 раз в месяц. Интервал между применением 2 доз должен составлять не менее 1 месяца.

Терапию препаратом Айлия® следует прекратить, если в ходе лечения отсутствуют улучшения функции зрения и получены соответствующие результаты объективного исследования.

Терапия в режиме 1 раз в месяц продолжается до достижения максимальной остроты зрения и/или исчезновения признаков активности заболевания. Может возникнуть необходимость во введении 3 или более последовательных инъекций с частотой 1 раз в месяц.

При необходимости можно продолжить лечение с увеличением интервала между введением доз лекарственного средства («treat-and-extend» - «лечение и удлинение») для поддержания стабильных показателей функции зрения и соответствующих результатов объективного исследования, однако имеющихся данных недостаточно для установления продолжительности этих интервалов.

При ухудшении функции зрения и соответствующих результатов объективного исследования интервал между применением препарата следует соответствующим образом уменьшить.

Врач должен определять схему мониторинга и лечения, основываясь на данных клинического ответа каждого отдельного пациента.

Мониторинг активности заболевания может включать клиническое обследование, функциональные тесты или контроль с помощью методов визуализации (например ОКТ или флуоресцентной ангиографии).

Диабетический отек макулы.

Рекомендуемая доза препарата Айлия® составляет 2 мг афлиберсепта, что эквивалентно 0,05 мл. Лечение препаратом Айлия® начинают с введения по 1 инъекции 1 раз в месяц в течение 5 месяцев подряд, после чего применяют по 1 инъекции 1 раз в 2 месяца.

На основании оценки врачом зрительных и/или анатомических показателей интервал между инъекциями можно поддерживать с частотой 1 раз в 2 месяца или индивидуализировать, например, с применением режима терапии с удлинением интервалов между инъекциями «treat-and-extend» (лечение и удлинение), где интервал обычно удлиняют на 2 недели для поддержания стабильных зрительных и/или анатомических показателей. На сегодня ограниченные данные по опыту введения препарата с интервалами между инъекциями более чем 4 месяца. При ухудшении зрительных и/или анатомических показателей интервал между инъекциями препарата следует соответствующим образом уменьшить. Интервалы между введением препарата менее 4 недель не изучались (см. «Фармакодинамика»).

График офтальмологических обследований определяет врач.

Если зрительные и анатомические показатели свидетельствуют об отсутствии пользы для пациента от продолжения лечения, препарат Айлия® следует отменить.

Миопическая хориоидальная неоваскуляризация.

Рекомендуемая доза препарата Айлия® - однократная интравитреальная инъекция 2 мг афлиберсепта, что эквивалентно 0,05 мл.

Если показатели функции зрения и/или соответствующие результаты объективного исследования свидетельствуют, что заболевание сохраняется, может быть введена дополнительная доза. Рецидивы лечатся как новые проявления заболевания.

График проведения мониторинга определяет врач.

Интервал между введением двух доз должен составлять не менее одного месяца.

Особые категории пациентов.

Пациенты с печеночной/почечной недостаточностью.

Не было проведено специальных клинических исследований по применению препарата Айлия® пациентам с печеночной/почечной недостаточностью. Согласно имеющимся данным, нет необходимости изменять дозировку препарата Айлия® таким пациентам (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Применение пациентам пожилого возраста.

Применение препарата пациентам пожилого возраста не требует особых мер безопасности. Опыт применения препарата пациентам старше 75 лет с ДНМ ограничен.

Инструкция по использованию.

Интравитреальные инъекции выполняются квалифицированным врачом, имеющим опыт проведения интравитреальных инъекций, согласно медицинским стандартам и соответствующим рекомендациям. В целом должны быть обеспечены соответствующее обезболивание и асептическая обработка места инъекции с применением антисептических веществ широкого спектра действия для местного применения (например, обработка повидон-йодом кожи вокруг глаз, век и поверхности глаза).

Рекомендуется также осуществлять предоперационную дезинфекцию рук, использовать стерильные перчатки, салфетки и расширитель век (или эквивалентное устройство).

Иглу для инъекций вводить в полость стекловидного тела на расстоянии 3,5-4,0 мм от лимба, избегая горизонтальной меридианы и направляя ее к центру глазного яблока. После этого вводить препарат Айлия® в объеме 0,05 мл. Следующие инъекции следует проводить в другие участки склеры.

Сразу после проведения интравитреальной инъекции следует наблюдать за уровнем внутриглазного давления пациента с целью диагностики его повышения. Соответствующие мониторинговые мероприятия могут включать проверку кровоснабжения диска зрительного нерва или глазную тонометрию. При необходимости возможен стерильный парацентез.

После проведения интравитреальной инъекции пациентов следует предупредить, что при возникновении любых симптомов возможного эндофтальмита (боль в глазах, покраснение глаз, светобоязнь, снижение остроты зрения) они должны немедленно сообщить об этом врачу.

Содержимое каждого предварительно заполненного шприца или флакона используют для лечения только одного глаза. Изъятие нескольких доз из одного предварительно заполненного шприца или флакона может повысить риск контаминации и инфекции вследствие контаминации.

Предварительно заполненные шприцы/флаконы содержат больший объем, чем рекомендуемая доза 2 мг афлиберсепта (что эквивалентно 0,05 мл раствора для инъекций). Объем, экстрагируется из предварительно заполненного шприца / флакона, - это количество, которое можно изъять из шприца / флакона, но которое не должно использоваться полностью. Для предварительно заполненного шприца объем, который экстрагируется, составляет не менее 0,09 мл. Для флакона экстрагируемый объем составляет не менее 0,1 мл. Перед введением рекомендуемой дозы необходимо изъять избыточный объем.

При введении всего объема предварительно заполненного шприца возможна передозировка. Удаление пузырьков воздуха и излишков препарата проводят путем медленного нажатия на поршень, чтобы выровнять основание купола поршня (не кончик купола) с отметкой шкалы дозирования на корпусе шприца (соответствует 0,05 мл, то есть 2 мг афлиберсепта) (см. раздел «Передозировка»).

При введении всего объема флакона возможна передозировка. Удаление пузырьков воздуха и излишков препарата проводят путем медленного нажатия на поршень, чтобы плоский край поршня выровнялся с линией, обозначающей 0,05 мл на корпусе шприца (эквивалентно 0,05 мл, то есть 2 мг афлиберсепта) (см. раздел «Передозировка»).

После инъекции любые неиспользованные остатки препарата следует утилизировать.

Предварительно заполненные шприцы/флаконы предназначены только для одноразового использования в один глаз.

Запрещено открывать стерильный блистер предварительно заполненного шприца вне медицинского учреждения.

Предварительно заполненный шприц/флакон содержит больший объем, чем рекомендуемая доза 2 мг афлиберсепта (эквивалентно 0,05 мл). Избыточный объем нужно изъять перед применением.

Перед введением препарата нужно провести визуальную проверку раствора на наличие любых посторонних частиц и/или изменений цвета или любых изменений внешнего вида. При обнаружении в растворе упомянутых отклонений такой раствор не применять.

Фильтровальная игла BD Blunt не предназначена для инъекций через кожу.

Не автоклавируйте фильтровальную иглу BD Blunt. Фильтровальная игла не пирогенна. Не используйте фильтровальную иглу, если ее индивидуальная упаковка повреждена.

Утилизируйте использованную фильтровальную иглу BD Blunt в сборнике для острых предметов.

Внимание: повторное использование фильтровальной иглы может привести к инфекции или дополнительному заболеванию/травме.

Для выполнения интравитреальных инъекций используют иглу 30 G х ½ дюйма.

Предварительно заполненные шприцы

Флаконы

10. Флакон предназначен для одноразового использования. Изъятие нескольких доз из одного флакона может повысить риск контаминации и инфекции вследствие контаминации. Любые неиспользованные остатки препарата или материалы подлежат утилизации согласно местным требованиям.

Дети.

Данных о безопасности и эффективности применения препарата Айлия® детям нет, поэтому препарат Айлия® не назначают детям по показаниям влажная ВМД, ТЦВС, ТГЦВС, ДНМ и миопическая ХНВ.

В клинических исследованиях применяли дозы до 4 мг с месячными интервалами. Наблюдались отдельные случаи передозировки при применении дозы 8 мг.

Передозировка при применении большего объема инъекции может привести к повышению внутриглазного давления. Таким образом, в случае передозировки необходимо следить за уровнем внутриглазного давления и в случае необходимости начать соответствующее лечение, решение о котором принимает врач (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В ходе 8 исследований фазы III в выборку по оценке безопасности было включено всего 3102 пациента. Из них 2501 пациент получал лечение в рекомендованной дозе 2 мг.

Серьезные побочные реакции, связанные с процедурой проведения инъекции препарата Айлия®, наблюдались с частотой менее 1 случая на 1900 інтравітреальних инъекций и проявлялись в виде слепоты, эндофтальмита, отслойки сетчатки, травматической катаракты, катаракты, кровоизлияния в стекловидное тело, отслойки стекловидного тела и повышения внутриглазного давления (см. раздел «Особенности применения»).

Самыми распространенными побочными реакциями (наблюдались по крайней мере у 5% пациентов, которые применяли препарат Айлия®) были кровоизлияния в конъюнктиву (25 %), кровоизлияния в сетчатку глаза (11 %), снижение остроты зрения (11 %), боль в глазах (10 %), катаракта (8 %), повышение внутриглазного давления (8 %), отслойка стекловидного тела (7 %) и деструкция стекловидного тела (7 %).

Данные по безопасности, приведенные ниже, включают все побочные реакции, отмеченные в ходе 8 исследований фазы III при применении препарата по таким показаниям, как влажная ВМД, ТЦВС, ТГЦВС, ДНМ и миопическая хориоидальная неоваскуляризация (мХНВ), с предполагаемой вероятностью наличия причинно-следственной связи с процедурой инъекции или лекарственным средством.

Побочные реакции приведены по системам органов и частоте возникновения. По частоте выделяют следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1 000 до <1/100) и редкие (³ 1/10 000 до < 1/1 000). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести.

Все побочные реакции отмечены на фоне лечения препаратом в ходе исследований фазы III (обобщенные данные исследований фазы III при применении препарата по показаниям влажная ВМД, ТЦВС, ТГЦВС, ДНМ и мХВН) или в послерегистрационный период

*Расстройства, которые связывают с влажной ВМД. Наблюдались только в ходе исследований с применением препарата по показаниям влажная ВМД.

**Эндофтальмит с положительной и отрицательной культурой.

***В течение послерегистрационного периода проявления гиперчувствительности включали сыпь, зуд, крапивницу и отдельные случаи тяжелой анафилактической/анафилактоидной реакции.

Описание отдельных побочных реакций.

В ходе исследований фазы III при применении препарата по показаниям влажная ВМД у пациентов, получавших антитромботические препараты, наблюдали увеличение частоты кровоизлияний в конъюнктиву. Такое увеличение частоты было аналогичным у больных, получавших лечение как ранібізумабом, так и препаратом Айлия®.

Артериальные тромбоэмболические осложнения-это нежелательные явления, потенциально связанные с системным угнетением VEGF. Несмотря на теоретические предположения, существует риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений, включая инсульт и инфаркт миокарда, после интравитреального применения ингибиторов VEGF.

Низкая частота артериальных тромбоэмболических явлений при применении препарата Айлия® наблюдалась в ходе клинических исследований у пациентов с ВМД, ДМН, ТЦВС и миопической ХНВ. Для указанных показаний отсутствуют значительные различия между группами пациентов, которые лечились афлиберсептом, и соответствующими группами сравнения.

Как и все препараты белкового происхождения, которые применяют с терапевтической целью, препарат Айлия® может вызвать иммуногенные реакции.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 года.

Предварительно заполненные шприцы.

Хранить в холодильнике (при температуре от 2°С до 8 °С). Не замораживать.

Для защиты от света хранить в блистере и в картонной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Флаконы.

Хранить в холодильнике (при температуре от 2 °С до 8 °С). Не замораживать.

Для защиты от света хранить флакон в картонной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Непосредственно перед применением закрытый флакон/запаянный блистер с препаратом Айлия® может храниться при комнатной температуре (ниже 25 °C) не более 24 часов. После вскрытия флакона/блистера необходимо соблюдать асептические условия.

Несовместимость

Учитывая отсутствие исследований совместимости, препарат Айлия® не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Предварительно заполненные шприцы.

Предварительно заполненный стеклянный шприц, плотно закрытый с помощью эластичного ограничителя хода поршня и эластичного винтового колпачка, входящий в систему герметизации с адаптером Люэра, оснащенный штоком поршня и накладкой для пальца, объемом 0,165 мл, запаянный в блистер, в картонной упаковке.

Флаконы.

Стеклянный флакон объемом 0,278 мл, эластичная резиновая пробка и фильтровальная игла 18 G, в картонной упаковке.

По рецепту.

Ответственный за выпуск серии:

Байер АГ, Германия, Берлин (Bayer AG, Germany, Berlin).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Мюллерштрассе 178, 13353, Берлин, Германия (Mullerstrasse 178, 13353 Berlin, Germany).