Аторвастатин-Тева таблетки покрытые пленочной оболочкой 20 мг блистер №30

действующее вещество: аторвастатин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг или 20 мг или 40 мг или 80 мг аторвастатина (в виде аторвастатина кальция);

вспомогательные вещества:

ядро: целлюлоза микрокристаллическая, натрия карбонат, мальтоза, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;

оболочка: гипромеллоза (E 464), гидроксипропилцеллюлоза, триэтилцитрат (E 1505), полисорбат 80, титана диоксид (E 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые, эллиптические, двояковыпуклые, гладкие таблетки, размером примерно 
12,5 мм × 6,6 мм.

Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10А А05.

Фармакодинамика

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, который регулирует скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А в мевалонат - вещество-предшественник стеролов, в том числе холестерина. Холестерин и триглицериды циркулируют в кровотоке в комплексе с липопротеинами. Эти комплексы разделяются с помощью ультрацентрифугирования на фракции ЛПВП (липопротеины высокой плотности), ЛППП (липопротеины промежуточной плотности), ЛПНП (липопротеины низкой плотности) и ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности). Триглицериды (ТГ) и холестерин в печени включаются в состав ЛПОНП и высвобождаются в плазму крови для транспортировки в периферические ткани. ЛПНП формируются из ЛПОНП и катаболизируются путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП. Клинические и патологоанатомические исследования показывают, что повышенные уровни общего холестерина (ОХ), холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо B) в плазме крови способствуют развитию атеросклероза у человека и являются факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как повышенные уровни холестерина ЛПВП связаны с пониженным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина и путем увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; аторвастатин также уменьшает продуцирование ЛПНП и количество этих частиц. Аторвастатин уменьшает уровень холестерина ЛПНП у некоторых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, то есть группы людей, которые редко отвечают на лечение другими гиполипидемическими лекарственными средствами.

Многочисленные клинические исследования показали, что повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и апо B (мембранный комплекс для холестерина ЛПНП) провоцируют развитие атеросклероза. Подобным образом, сниженные уровни холестерина ЛПВП (и его транспортного комплекса - апо A) связаны с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность изменяются прямо пропорционально уровню общего холестерина и холестерина ЛПНП и обратно пропорционально уровню холестерина ЛПВП.

Аторвастатин снижает уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и апо В у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией. Аторвастатин также снижает уровни холестерина ЛПОНП и ТГ, а также вызывает неустойчивое повышение уровня холестерина ЛПВП и аполипопротеина A-1. Аторвастатин снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПОНП, апо В, триглицеридов и ХС-не-ЛПВП, а также повышает уровень холестерина ЛПВП у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией. Аторвастатин снижает ХС-ЛПВП у пациентов с дисбеталипопротеинемией.

Подобно ЛПНП липопротеины, обогащенные холестерином и триглицеридами, в том числе ЛПОНП, ЛППП и остатки, также могут способствовать развитию атеросклероза. Повышенные уровни триглицеридов в плазме крови часто оказываются в триаде с низкими уровнями ХС-ЛПВП и маленькими частицами ЛПНП, а также в сочетании с нелипидными метаболическими факторами риска развития ишемической болезни сердца. Не было последовательно доказано, что общий уровень триглицеридов плазмы как таковой является независимым фактором риска развития ишемической болезни сердца. Кроме того, не было установлено независимого влияния повышения уровня ЛПВП или снижения уровня триглицеридов на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности.

Аторвастатин, как и его некоторые метаболиты, являются фармакологически активными у человека. Главным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует с уменьшением уровня холестерина ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы препарата следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Абсорбция

Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема, максимальные его концентрации в плазме крови достигаются в течение 1-2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходное лекарственное средство) составляет примерно 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 30 %. Низкую системную доступность препарата связывают с предсистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или предсистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища уменьшает скорость и степень абсорбции лекарственного препарата примерно на 25 % и 9 % соответственно, исходя из показателей Cmax и AUC, снижение уровня холестерина ЛПНП является подобным независимо от того, принимается аторвастатин с пищей или отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (примерно на 30 % для Cmax и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП является одинаковым независимо от времени приема препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина составляет примерно 381 литр. Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма, что составляет примерно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности и кормления грудью» и «Особенности применения»).

Метаболизм

Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. Во время исследований in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами было эквивалентным ингибированию аторвастатином. Примерно 70% циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4, что согласуется с повышенными концентрациями аторвастатина в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

Экскреция

Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не испытывает кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет примерно 14 часов, но период полууменьшения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов из-за вклада активных метаболитов. После перорального приема препарата с мочой выделяется менее 2 % дозы.

Популяции больных

Пациенты пожилого возраста. Концентрации аторвастатина в плазме выше (Cmax - примерно на 40 %, AUC - на 30 %) у здоровых пациентов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет), чем у молодых взрослых людей. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми людьми (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Фармакокинетические данные по группе пациентов детского возраста отсутствуют.

Пол. Концентрации аторвастатина в плазме крови женщин отличаются от концентраций в плазме мужчин (Cmax - примерно на 20 % выше, AUC - на 10 % ниже). Однако нет клинически значимого различия в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении препарата аторвастатина у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не имеют влияния на концентрации аторвастатина в плазме крови или снижение ХС-ЛПНП, а следовательно, корректировка дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Гемодиализ. Несмотря на то, что у пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс аторвастатина, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрации аторвастатина в плазме заметно повышены у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значения показателей Cmax и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлда - Пью. У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлда - Пью значения показателей Cmax и AUC повышаются примерно 16-кратно и 11-кратно соответственно (см. раздел «Противопоказания»).

Предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний

Взрослым пациентам без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, аторвастатин показан для:

уменьшения риска возникновения инфаркта миокарда; уменьшения риска возникновения инсульта; уменьшения риска возникновения необходимости в проведении процедур реваскуляризации и стенокардии.

Пациентам с сахарным диабетом II типа без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат Аторвастатин-Тева показан для:

уменьшения риска возникновения инфаркта миокарда; уменьшения риска возникновения инсульта.

Пациентам с клинически выраженной ишемической болезнью сердца Аторвастатин-Тева показан для:

уменьшения риска возникновения нелетального инфаркта миокарда; уменьшения риска возникновения летального и нелетального инсульта; уменьшения риска возникновения необходимости в проведении процедур реваскуляризации; уменьшения риска необходимости в проведении госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью; уменьшения риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

Как дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона). Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона). Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно. Для уменьшения уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемических методов лечения (например аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны. Как дополнение к диете для уменьшения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков и девочек (в постменархиальный период) в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов таковы:

a) холестерин ЛПНП остается ³ 190 мг/дл или

б) холестерин ЛПНП ³ 160 мг/дл и:

в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствуют у пациента детского возраста.

Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.

Активное заболевание печени или стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии, что втрое превышает норму.

Применение противовирусного лекарственного средства глекапревир / пибрентасвир для лечения гепатита С.

Беременность и период кормления грудью.

Противопоказано женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют контрацептивы.

Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается в случае одновременного применения производных фиброевой кислоты, липидомодифицирующих доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP3A4 (например кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Мощные ингибиторы CYP3A4. Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 и является субстратом для печеночных транспортеров, транспортного полипептида органических анионов 1B1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицирован как субстрат протеина множественной медикаментозной резистентности 1 (MDR1) и протеина резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать абсорбцию в кишечнике и билиарный клиренс аторвастатина.

Одновременное применение препарата Аторвастатин-Тева с мощными ингибиторами CYP3A4 или транспортных белков может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 2 и подробную информацию, приведенную ниже) и повышению риска развития миопатии. Этот риск может также повышаться при одновременном применении аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые могут вызывать миопатию, такие как производные фиброевой кислоты и эзетимиб (см. раздел «Особенности применения»). Степень взаимодействия и усиление действия зависят от изменчивости влияния на CYP3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом, некоторыми противовирусными средствами для лечения гепатита С (например, елбасвір/гразопревір) и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопінавіром, атазанавіром, індинавіром, дарунавіром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения более низкой начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 2);

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 2). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность назначения более низких максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут повышать концентрации аторвастатина в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 л в сутки).

Кларитромицин. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении препарата Аторвастатин-Тева в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг дважды в сутки) по сравнению с применением только препарата Аторвастатин-Тева. Следовательно, пациентам, принимающим кларитромицин, следует с осторожностью применять Аторвастатин-Тева в дозе выше 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении препарата Аторвастатин-Тева с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром по сравнению с применением только препарата Аторвастатин-Тева. Поэтому для пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного применения препарата Аторвастатин-Тева. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. Для пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза препарата Аторвастатин-Тева не должна превышать 20 мг, и эти препараты нужно применять с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Для пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза препарата Аторвастатин-Тева не должна превышать 40 мг, также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга состояния пациентов.

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении препарата Аторвастатин-Тева в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут по сравнению с применением только препарата Аторвастатин-Тева. Следует избегать одновременного применения препарата Аторвастатин-Тева и циклоспорина (см. Раздел «Особенности применения»).

Медицинские рекомендации по применению лекарственных препаратов, которые взаимодействуют, суммированы в таблице 1 (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Таблица 1.

Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза

*Применять с осторожностью и в самой низкой необходимой дозе.

Гемфиброзил. В связи с повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать одновременного применения препарата Аторвастатин-Тева с гемфиброзилом (см. раздел «Особенности применения»).

Другие фибраты. Монотерапия фибратами в некоторых случаях была связана с нарушениями со стороны мышц, в том числе с рабдомиолизом. Риск развития этих событий способен повышаться при одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, Аторвастатин-Тева следует применять с осторожностью одновременно с другими фибратами (см. раздел «Особенности применения»). Если невозможно избежать сопутствующего применения, следует применять самую низкую для достижения терапевтической цели дозу аторвастатина, а для пациентов следует установить надлежащий мониторинг.

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц увеличивается при применении препарата в комбинации с ниацином, а следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Аторвастатин-Тева (см. раздел «Особенности применения»).

Рифампин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4 (например эфавиренз, рифампин, препараты зверобоя) может приводить к неустойчивому уменьшению концентрации аторвастатина в плазме крови. Через механизм двойного взаимодействия рифампина (индукция цитохрома Р450 3А и ингибирование транспортера захвата OATP1B1 гепатоцитов) рекомендуется одновременное применение препарата Аторвастатин-Тева с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно, и в случае, если невозможно избежать сопутствующего применения этих лекарственных средств, следует тщательно контролировать их эффективность для пациентов.

Дилтиазема гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего магния и алюминия гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось.

Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (примерно на 25 %) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, который достигается при приеме каждого из этих препаратов отдельно.

Азитромицин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 2). Влияние угнетения накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. таблицу 2).

Эзетимиб. Применение эзетимиба в качестве монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота. Исследования взаимодействия аторвастатина и фузидовой кислоты не проводились. Как и в случае с другими статинами, в постмаркетинговый период при одновременном приеме аторвастатина и фузидовой кислоты наблюдались явления со стороны мышечной системы (в том числе рабдомиолиз). Механизм этого взаимодействия остается неизвестным. Получены сообщения о возникновении рабдомиолиза (включая несколько летальных случаев) у пациентов, которые применяли эту комбинацию. Если терапия фузидовой кислотой в лекарственной форме системного действия является крайне необходимой, лечение аторвастатином необходимо прекратить в течение всего периода лечения фузидовой кислотой. Пациенты нуждаются в пристальном наблюдении.

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз препарата Аторвастатин-Тева и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются примерно на 20 %. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение препарата Аторвастатин-Тева с пероральными контрацептивами повышало значение AUC норэтистерона и этинилэстрадиола. Это следует принимать во внимание при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей Аторвастатин-Тева.

Варфарин. Аторвастатин-Тева не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином. В клиническом исследовании у пациентов, получавших постоянную терапию варфарином, одновременное применение аторвастатина в дозе 80 мг в сутки с варфарином привело к небольшому уменьшению протромбинового времени примерно на 1,7 с в течение первых 4 дней приема лекарственного средства; это значение вернулось к норме через 15 дней лечения аторвастатином. Хотя сообщалось лишь об очень редких случаях возникновения клинически значимых антикоагулянтных взаимодействий, перед началом терапии аторвастатином у пациентов, применяющих кумариновые антикоагулянты, и достаточно часто в начале терапии нужно определить протромбиновое время во избежание значимых изменений протромбинового времени. Документально подтверждено, что после стабилизации протромбиновое время можно контролировать с интервалами, как обычно рекомендуют для пациентов, применяющих кумариновые антикоагулянты. Если доза аторвастатина изменяется или прекращается применение, эту процедуру следует повторить. Терапия аторвастатином не связана с кровотечением или с изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Другие лекарственные средства. Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и его применение в ходе эстрогензаместительной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось.

Таблица 2.

Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина

Сопутствующее применение с лекарственными средствами, содержащими глекапревир или пибрентасвир, противопоказано (см. раздел «противопоказания»).

   Данные, указанные как изменение в x раз, представляют собой простое соотношение между случаями одновременного применения препаратов и применения только аторвастатина (то есть 1-кратный = без изменения). Данные, указанные в % изменения, представляют собой процентную разницу относительно показателей при применении аторвастатина отдельно (то есть 0 % = без изменения);

 # о клинической значимости см. в разделах «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

* Сообщалось о больших повышениях AUC (до 2,5 раза) и/или Cmax (до 71%) при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (750 мл - 1,2 литра в сутки или более);

 ** Единичный образец, взятый через 8-16 часов после приема дозы препарата.

† Через механизм двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение аторвастатина после применения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.

‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, которое наблюдалось в этом исследовании. Поэтому следует с осторожностью применять препарат в самой низкой необходимой дозе.

Таблица 3.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

* При одновременном приеме многократных доз аторвастатина и феназона продемонстрировано незначительное влияние или его отсутствие на клиренс феназона.

# о клинической значимости см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Скелетные мышцы

Поступали редкие сообщения о случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска развития рабдомиолиза. Состояние таких пациентов требует более тщательного мониторинга для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, что определяется как боли в мышцах, миозит или слабость мышц в сочетании с повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Одновременное применение высоких доз аторвастатина с определенными лекарственными препаратами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4 (например кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ), повышает риск миопатии/рабдомиолиза.

Поступали редкие сообщения о случаях иммуно-опосредованной некротической миопатии (ИОНМ) - аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется такими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень КФК в плазме крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; при проведении биопсии мышц обнаруживают некротическую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры или если симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема аторвастатина. Лечение препаратом следует прекратить в случае значительного повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения на миопатию.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревира, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе комбинации саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавира и комбинации фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азолов. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии аторвастатином и производными фиброевой кислоты, эритромицином, кларитромицином, комбинациями саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавиром, комбинацией фосампренавир + ритонавир, антимикотиками группы азолов или липидомодификационными дозами ниацина, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно мониторировать состояние пациентов относительно любых симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение начальных месяцев терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в направлении повышения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме с вышеупомянутыми лекарственными препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.

Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Терапию аторвастатином следует временно или полностью прекратить у любого пациента с острым, серьезным состоянием, указывающим на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные расстройства, а также неконтролируемые судороги).

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КФК при:

нарушении функции почек; гипофункции щитовидной железы; наследственных расстройствах со стороны мышечной системы в семейном или личном анамнезе; перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы; перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или употреблении большого количества алкоголя.

Для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов склонности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, в случае взаимодействия и применения у особых популяций пациентов, в том числе у пациентов с наследственными болезнями.

В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КФК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Измерение уровня КФК

Уровень КФК не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КФК, поскольку это может затруднить интерпретацию результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение уровня КФК (превышение ВГН более чем в 5 раз), то через 5-7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КФК у этого пациента. Если уровень КФК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КФК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КФК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КФК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или в случае установления диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут выступать мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фиброевой кислоты, противовирусными средствами для лечения вирусного гепатита С (боцепревир, телапревир, елбасвир/гразопревир), эритромицином, ниацином и эзетимибом также возрастает риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски от одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Не рекомендуется одновременно применять аторвастатин и фузидовую кислоту в лекарственной форме системного действия и в течение 7 дней после прекращения терапии фузидовой кислотой. Пациентам, у которых есть насущная необходимость в применении фузидовой кислоты в лекарственной форме системного действия, рекомендуется прекращать терапию статинами на весь период лечения. Сообщалось о рабдомиолиз, в том числе с летальным исходом, у пациентов, которые одновременно получали фузидовую кислоту и статины. Пациентам следует немедленно обратиться к врачу при появлении таких симптомов как мышечная слабость, боль и чувствительность.

Терапию статинами можно возобновить через 7 дней после применения последней дозы фузидовой кислоты.

В отдельных случаях, когда есть необходимость длительного применения фузидовой кислоты в лекарственной форме системного действия, например для лечения тяжелых инфекций, возможность одновременного приема аторвастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать индивидуально для каждого пациента, и такое лечение требует тщательного медицинского наблюдения.

Нарушение функции печени

Было показано, что терапия статинами, как и некоторыми другими гиполипидемическими терапевтическими средствами, связана с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени.

Перед тем как начинать терапию аторвастатином, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и проводить исследования повторно в случае клинической необходимости.

Если возникают какие-либо симптомы повреждения печени, следует определить состояние ее функции. Пациенты, у которых наблюдается повышение уровня трансаминаз, должны находиться под наблюдением врача вплоть до нормализации показателей. В случае роста уровня трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с ВГН, рекомендуется снижение дозы или прекращение приема аторвастатина.

Поступали сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения аторвастатина следует немедленно прекратить лечение. Если не определено альтернативной этиологии, не следует повторно начинать лечение аторвастатином.

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, которые употребляют значительные количества алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевания печени. Аторвастатин противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

Эндокринная функция

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в плазме крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина.

Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечниковых и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы крови и не повреждает резерв надпочечников. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет, да и вообще влияет ли на систему «половые железы - гипофиз - гипоталамус» у женщин в предменопаузальный период. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными препаратами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение у пациентов, недавно перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку 

В ретроспективном анализе подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца (ИБС), которые недавно перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) наблюдалась повышенная частота возникновения геморрагического инсульта при начальном приеме аторвастатина 80 мг по сравнению с плацебо. В частности был замечен особенно повышенный риск у пациентов, перенесших геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт на момент их включения в исследование. Для таких пациентов баланс пользы/риска применения аторвастатина 80 мг неопределенный, и перед началом лечения следует тщательно оценить потенциальный риск возникновения геморрагического инсульта.

Интерстициальная болезнь легких

Во время лечения некоторыми статинами (особенно во время длительного лечения) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Сахарный диабет

Существуют доказательства того, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут привести к гипергликемии, что потребует лечения.

Однако этот риск не должен быть причиной для прекращения лечения статинами, поскольку уменьшение сосудистого риска при применении статинов преобладает такой риск. Пациенты из группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6-6,9 ммоль/л, ИМТ (индекс массы тела) >30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов, артериальная гипертензия) требуют как клинического, так и биохимического мониторинга.

Ограничения применения

Аторвастатин не исследовали в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Аторвастатин влияет незначительно на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения (см. раздел «Противопоказания»).

Беременность

Аторвастатин противопоказан беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть. Безопасность применения аторвастатина беременным женщинам не установлена. Статины могут наносить вред плоду при применении у беременных женщин. Исследование на животных продемонстрировало наличие эмбриотоксичности. Аторвастатин можно применять у женщин репродуктивного возраста, только если вероятность беременности очень низкая и они были проинформированы о факторах риска. Если женщина забеременела в период лечения аторвастатином, следует немедленно прекратить прием препарата и повторно проконсультировать пациентку относительно факторов риска для плода и отсутствия известной клинической пользы от продолжения приема препарата в период беременности.

При нормальном протекании беременности уровни сывороточного холестерина и триглицеридов повышаются. При лечении аторвастатином у беременной женщины могут уменьшиться фетальные уровни мевалоната, который является предшественником биосинтеза холестерина. Прием гиполипидемических лекарственных средств в период беременности не будет иметь полезного эффекта, поскольку холестерин и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз - это хронический процесс, а следовательно, перерыв в приеме гиполипидемических препаратов в период беременности не должен иметь значительного влияния на результаты долгосрочного лечения первичной гиперхолестеринемии. Поэтому аторвастатин не следует применять беременным женщинам, женщинам, планирующим беременность или подозревающим беременность. Лечение аторвастатином следует приостановить на период беременности или до времени, пока не будет исключена беременность (см. раздел «Противопоказания»).

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения аторвастатина в период беременности не проводилось. Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях вследствие внутриутробного воздействия статинов.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако известно, что небольшое количество другого лекарственного препарата этого класса проникает в грудное молоко. Поскольку статины способны вызвать серьезные нежелательные реакции у младенцев, которые находятся на грудном кормлении, женщинам, которые нуждаются в лечении аторвастатином, не следует кормить грудью своих младенцев (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

В исследованиях на животных не было выявлено влияния аторвастатина на фертильность у самцов или самок.

Аторвастатин предназначен для перорального применения. Дозу принимают полностью 1 раз в сутки ежедневно, в любое время дня, независимо от приема пищи.

Перед применением аторвастатина пациент должен начать стандартную диету для снижения холестерина и придерживаться ее в дальнейшем во время лечения аторвастатином.

Дозу подбирают индивидуально в соответствии с исходным уровнем ХС-ЛПНП, цели терапии и ответа пациента. Максимальная доза составляет 80 мг 1 раз в сутки.

Гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона)

Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, нуждающихся в значительном снижении уровня холестерина ЛПНП (более чем на 45%), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон аторвастатина находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать в виде однократной дозы в любые часы и независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающие дозы аторвастатина следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы аторвастатина следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте 10-17 лет)

Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг/сут; максимальная рекомендуемая доза - 20 мг/сут (дозы препарата, превышающие 20 мг, в этой группе пациентов не исследовались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с целью лечения. Корректировку дозы следует проводить с интервалом 4 недели или более.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза аторвастатина для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Аторвастатин следует применять как дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например аферез ЛПНП) или если гиполипидемические методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия

Аторвастатин можно применять с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует в целом применять с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дозировка для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз

Следует избегать лечения аторвастатином пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C (телапревир). Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. Для пациентов, принимающих кларитромицин, итраконазол, и для пациентов с ВИЧ, которые принимают комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или комбинацию фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу аторвастатина следует ограничить дозой в 20 мг, а также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения самой низкой необходимой дозы аторвастатина. У пациентов, принимающих противовирусное средство для лечения гепатита С елбасвір/гразопревір, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сутки. У пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечение аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения самой низкой необходимой дозы аторвастатина (см. раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с нарушением функции почек

Заболевание почек не влияет ни на концентрации в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина; следовательно, корректировка дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Аторвастатин следует с осторожностью применять у пациентов с печеночной недостаточностью. Аторвастатин противопоказан пациентам с активным заболеванием печени.

Пациенты пожилого возраста

Разницы в безопасности и эффективности у пациентов старше 70 лет при применении рекомендованных доз по сравнению с общей популяцией нет.

Дети

Назначение лекарственного средства детям должен осуществлять только специалист. Существуют данные по безопасности и эффективности препарата для пациентов в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией у мальчиков-подростков и девушек после начала менструаций. Пациенты, получавшие лечение препаратом, имели профиль нежелательных реакций в целом подобный таковому у пациентов, получавших плацебо. Инфекционные заболевания были теми нежелательными явлениями, которые чаще всего наблюдались в обеих группах независимо от оценки причинно-следственной связи. Рекомендуемая начальная доза в этой группе составляет 10 мг аторвастатина в сутки. В этой группе пациентов не исследовались дозы препарата выше 20 мг. В этом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девушек (см. разделы «Побочные реакции», «Способ применения и дозы»). Девушек-подростков следует проконсультировать относительно приемлемых методов контрацепции в течение периода лечения препаратом (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Исследований применения препарата Аторвастатин-Тева у пациентов в возрасте до 10 лет не проводилось.

Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сут в течение 1 года была оценена в исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которое было включено 8 пациентов детского возраста (см. раздел «Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия»).

Специфического лечения при передозировке аторвастатина нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически, и при необходимости применять поддерживающие меры. Необходимо провести анализ функции печени и контролировать уровень КФК в плазме крови. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатина с помощью гемодиализа.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями у пациентов, получавших лечение аторвастатином, которые приводили к прекращению применения препарата и случались с частотой выше, чем в группе плацебо, были: миалгия, диарея, тошнота, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) и печеночных ферментов.

К нежелательным реакциям, о которых сообщалось во время клинических и постмаркетинговых исследований, относятся:

общие нарушения: ощущение недомогания, пирексия, астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость;

со стороны пищеварительного тракта: желудочно-кишечный дискомфорт, боль в животе, отрыжка, метеоризм, запор, диарея, панкреатит, тошнота, рвота, диспепсия;

со стороны печени и желчного пузыря: гепатит, холестаз, печеночная недостаточность;

со стороны скелетно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, боль в конечностях, спазмы мышц, повышенная утомляемость мышц, боль в шее и спине, миопатия, миозит, рабдомиолиз, боль в суставах, отек суставов, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия), разрыв мышц, волчаночноподобный синдром, иммуно-опосредованная некротическая миопатия; 

со стороны метаболизма и питания: гипергликемия, гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия;

изменения результатов лабораторных анализов: повышение уровня трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности КФК.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось повышение активности трансаминаз плазмы крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не требовали вмешательства или прерывания лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз плазмы крови (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) наблюдалось у 0,8% пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов.

Повышение уровня КФК в плазме крови более чем в 3 раза от ВГН было выявлено у 2,5% пациентов группы аторвастатина, подобно другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы в клинических исследованиях. Уровни, превышающие ВГН в 10 раз, наблюдались у 0,4% пациентов группы аторвастатина.

Существуют сообщения о следующих нежелательных реакциях при применении некоторых статинов:

депрессия; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно в случае долгосрочной терапии.

Сахарный диабет: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (глюкоза крови натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; периферическая нейропатия, кошмарные сновидения, бессонница;

со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: носовое кровотечение, боль в горле и гортани, назофарингит;

со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница, кожная сыпь, зуд, алопеция; ангионевротический отек, буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз;

со стороны органа зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения; затуманивание зрения;

со стороны органа слуха и равновесия: шум в ушах, звон в ушах, потеря слуха;

со стороны мочеполовой системы: лейкоцитурия;

со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия;

со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения;

со стороны иммунной системы: аллергические реакции; анафилаксия (в том числе анафилактический шок).

Опыт пострегистрационного применения препарата.

В течение пострегистрационного применения аторвастатина были выявлены нижеприведенные нежелательные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается на добровольной основе, и они возникают в популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином, зарегистрированных после выхода препарата на рынок, независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания (в том числе экссудативная многоформная эритема, синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилий, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия и панкреатит.

Поступали редкие сообщения о случаях иммуно-опосредованной некротической миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»).

Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (например амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов. Эти расстройства в целом не относились к категории серьезных нежелательных реакций и были обратимыми после прекращения приема статинов, с разным временем до начала проявления симптома (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптома (медиана продолжительности составляла 3 недели).

При применении некоторых статинов были описаны такие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время долгосрочного лечения.

Дети (в возрасте 10-17 лет)

Во время 26-недельного контролируемого исследования у мальчиков и у девушек после начала менструаций (n = 140, 31% женского пола; 92% представителей европеоидной расы, 1,6% представителей негроидной расы, 1,6% представителей монголоидной расы и 4,8% представителей других этнических групп) профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе от 10 мг до 20 мг в сутки был в целом подобен профилю плацебо (см. разделы «Способ применения и дозы», «Дети»).

2 года.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

По 15 таблеток в блистере, по 2 блистера в коробке.

По рецепту.

Тева Фарма С.Л.У.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Полигоно Индастриал Мальпика c/C № 4, 50016, Сарагоса, Испания.