Инструкция Аторвастатин-Дарница таблетки 20 мг №28

действующее вещество: аторвастатин;

1 таблетка содержит аторвастатина кальция, в пересчете на аторвастатин 10 мг или 20 мг;

вспомогательные вещества: кальция карбонат с повидоном, целлюлоза микрокристаллическая, лактоза моногидрат, натрия лаурилсульфат, кросповидон, магния стеарат, опадрай II 85F белый.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета.

Лекарственные средства, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Аторвастатин.

Код АТХ C10A A05.

Фармакодинамика

Аторвастатин представляет собой синтетическое гиполипидемическое лекарственное средство. Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A (ГМГ-КоА) редуктазы - фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат - начальный и лимитирующий этап биосинтеза холестерина.

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A в мевалонат, вещество-предшественник стеролов, в том числе холестерина.

В экспериментальных моделях у животных аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме крови путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина и путем увеличения количества печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; аторвастатин также уменьшает продуцирование ЛПНП и количество этих частиц.

Аторвастатин, как и его некоторые метаболиты, является фармакологически активным у человека. Главным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза лекарственного средства, в отличие от системной концентрации лекарственного средства, лучше коррелирует с уменьшением уровня холестерина ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы лекарственного средства следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Всасывание.

Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального применения, максимальная концентрация его в плазме крови (Cmax) достигается в течение 1-2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходное лекарственное средство) составляет примерно 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - составляет примерно 30 %. Низкую системную доступность лекарственного средства связывают с предсистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или предсистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища уменьшает скорость и степень абсорбции лекарственного средства примерно на 25 % и 9 % соответственно, исходя из показателей Cmax и AUC (площадь под кривой «концентрация-время»), снижение уровня холестерина ЛПНП является подобным независимо от того, применяется лекарственное средство с пищей или отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (примерно на 30 % для Cmax и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП является одинаковым независимо от времени применения лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение.

Средний объем распределения аторвастатина составляет примерно 381 литр. Более 98 % лекарственного средства связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма, что составляет примерно 0,25, указывает на плохое проникновение лекарственного средства в эритроциты. На основании наблюдений у животных считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Метаболизм.

Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. При исследованиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатином. Примерно 70% циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4, что согласуется с повышенной концентрацией лекарственного средства в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Экскреция.

Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако это лекарственное средство, очевидно, не подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения лекарственного средства из плазмы крови человека составляет примерно 14 часов, но период полууменьшения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов из-за вклада активных метаболитов. После перорального применения лекарственного средства с мочой выделяется менее 2 % дозы.

Популяции больных

Пациенты пожилого возраста. Концентрации аторвастатина в плазме крови выше (примерно 40 % для Cmax и 30 % для AUC) у здоровых добровольцев пожилого возраста (в возрасте от 65 лет), чем у молодых пациентов. Есть данные о большей степени снижения ЛПНП при применении любой дозы лекарственного средства у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Мнимый клиренс при пероральном применении аторвастатина у детей оказался подобным клиренсу у взрослых людей при масштабировании аллометрично по массе тела, поскольку масса тела была единственной значительной ковариатой в популяционной фармакокинетической модели аторвастатина по данным открытого 8-недельного исследования, которое включало результаты детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет, n=29).

Пол. Концентрации аторвастатина в плазме крови женщин отличаются от концентраций в плазме крови мужчин (примерно на 20 % выше для Cmax и на 10 % ниже для AUC). Однако нет клинически значимого различия в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении лекарственного средства у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), поэтому корректировка дозы лекарственного средства для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Гемодиализ. Несмотря на то, что у пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс аторвастатина, поскольку лекарственное средство интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме крови заметно повышена у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значения показателей Cmax и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеваниями печени класса А по шкале Чайлда-Пью. У пациентов с заболеваниями печени класса В по шкале Чайлда-Пью значения показателей Cmax и AUC повышаются примерно в 16 и 11 раз соответственно (см. раздел «Противопоказания»).

Исследование взаимодействия лекарственных средств. Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров, OATP1B1 и OATP1B3 транспортеров. Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат ефлюксного транспортера белка резистентности рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать кишечную абсорбцию и желчный клиренс аторвастатина.

Таблица 1

Влияние одновременно применяемых лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина

& Соотношение по методам лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с применением аторвастатина отдельно).

#Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения».

*Сообщалось о больших повышениях AUC (соотношение AUC до 2,5) и/или Cmax (соотношение Сmax до 1,71) при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (750 мл - 1,2 литра в сутки или более).

** Соотношение, основанное на единичной выборке, взятой через 8-16 часов после применения дозы.

 † Из-за механизма двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку было показано, что отсроченный прием аторвастатина после применения рифампина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

 ‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, что наблюдалось в этом исследовании. Поэтому применять препарат следует с осторожностью и в самой низкой необходимой дозе.

Таблица 2

Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

# Для получения информации о клинической значимости см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых.

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, аторвастатин показан для:

уменьшения риска возникновения инфаркта миокарда;

уменьшение риска возникновения инсульта;

уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, лекарственное средство показано для:

уменьшения риска возникновения инфаркта миокарда;

уменьшение риска возникновения инсульта.

Для пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца лекарственное средство показано для:

уменьшения риска возникновения нелетального инфаркта миокарда;

уменьшение риска возникновения летального и нелетального инсульта;

уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации;

уменьшение риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;

уменьшение риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия.

У взрослых пациентов.

Как дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенный уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона).

Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).

Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона), в случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно.

Для уменьшения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией дополнения к другим гиполипидемических методов лечения (например, аферез ЛПНП), или если такие методы лечения недоступны.

У детей.

Как дополнение к диете для уменьшения уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков и девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов таковы:

a) холестерин ЛПНП остается ³ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или;

б) холестерин ЛПНП ³ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и:

в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания;

два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний имеются у пациента детского возраста.

Активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.

Гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.

Беременность.

Период кормления грудью.

Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается в случае одновременного применения производных фиброевой кислоты, липидомодификационных доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4 (например, кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и вируса гепатита С и итраконазола) (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4. Одновременное применение лекарственного средства с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. Таблицу 3 и подробную информацию, приведенную ниже). Степень взаимодействия и усиление действия зависят от изменчивости влияния на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP 3A4 (например, с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом, некоторыми противовирусными препаратами для лечения НСѴ (например, елбасвіру/гразопревіру) и ингибиторами протеаз ВИЧ, в частности ритонавиром, лопінавіром, атазанавіром, індинавіром, дарунавіром). Если невозможно избежать одновременного применения этих лекарственных средств с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. Таблицу 3).

Умеренные ингибиторы CYP 3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флюконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. Таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных средств для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP 3A4, поэтому одновременное применение этих лекарственных средств с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина и проведения клинического мониторинга состояния пациента. Также клинический мониторинг состояния пациента рекомендуется проводить после начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы.

Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, ингибирующих CYP 3A4 и могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 литра в сутки).

Кларитромицин. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении лекарственного средства в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следовательно, пациентам, принимающим кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении лекарственного средства с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациентам, принимающим типранавир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир, следует избегать одновременного применения с аторвастатином. Пациентам, принимающим лопинавир + ритонавир или симепревир, лекарственное средство нужно применять в самой низкой необходимой дозе. Для пациентов, принимающих саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир или елбасвир + гразопревир, доза лекарственного средства не должна превышать 20 мг. При применении пациентам, принимающим нелфинавир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг, также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Итраконазол. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следовательно, пациентам, принимающим итраконазол, следует быть осторожными, если доза аторвастатина превышает 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин. Аторвастатин является субстратами печеночных транспортеров. Метаболиты аторвастатина являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следует избегать одновременного применения аторвастатина и циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»).

Летермовір. Одновременное применение аторвастатина в дозе 20 мг и летермовира в дозе 480 мг в сутки приводило к повышению уровня влияния аторвастатина (соотношение AUC: 3,29) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Летепмовір является ингибитором ефлюксних транспортеров P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 и печеночного транспортера OATP1B1/1B3, таким образом он повышает уровень влияния аторвастатина. Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы).

Степень опосредованных лекарственных взаимодействий CYP3A и OATP1B1/1B3 на сопутствующие лекарственные средства может быть разной при одновременном применении летермовира с циклоспорином. Применение аторвастатина не рекомендуется пациентам, принимающим летермовір одновременно с циклоспорином.

Глекапревир и пибрентасвир, элбасвир и гразопревир. Сопутствующее применение глекапревира и пибрентавира или элбасвира и гразопревира может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и повышенному риску миопатии.

При одновременном применении глекапревира и пибрентавира с аторвастатином плазменная концентрация аторвастатина повышается до 8,3 раза частично через BCRP, OATP1B1/1B3 и CYP3A ингибирования, поэтому не рекомендуется одновременное применение аторвастатина пациентам, которые одновременно принимают лекарственные средства, содержащие глекапревир и пибрентасвир.

При одновременном применении елбасвира и гразопревира с аторвастатином плазменная концентрация аторвастатина повышается до 1,9 раза частично из-за BCRP, OATP1B1/1B3 и CYP3A ингибирования, поэтому доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки при применении пациентам, которые одновременно принимают лекарственные средства, содержащие елбасвир и гразопревир (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Медицинские рекомендации по применению лекарственных средств, которые взаимодействуют, суммированы в Таблице 3 (см. также разделы «Фармакологические свойства», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Таблица 3.

Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза.

* Применять в наименьшей необходимой дозе.

Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения аторвастатина с гемфиброзилом (см. раздел «Особенности применения»).

Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, аторвастатин следует с осторожностью применять при совместном назначении с другими фибратами (см. раздел «Особенности применения»).

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении лекарственного средства в комбинации с ниацином, поэтому следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина (см. раздел «Особенности применения»).

Рифампин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение лекарственного средства с индукторами цитохрома P450 3A4 (например, эфавиренз, рифампин) может приводить к неустойчивому уменьшению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение лекарственного средства с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение лекарственного средства после введения рифампина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазема гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного лекарственного средства, содержащего магний и алюминия гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменяется.

Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (соотношение концентрации аторвастатина 0,74) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, который дает прием каждого из этих лекарственных средств отдельно.

Азитромицин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин, летермовір) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. Таблицу 1). Влияние угнетения накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих лекарственных средств невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. Таблицу 1).

Эзетимиб. Применение эзетимиба в качестве монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота. При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим или фармакокинетическим, или обоих видов одновременно) до сих пор неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих лекарственных средств.

Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами повышало значение AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола (см. раздел «Фармакологические свойства»). Эти повышения необходимо принимать во внимание при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

Варфарин. Аторвастатин не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время у пациентов, которые проходили длительное лечение варфарином.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Другие лекарственные средства. Известно, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных лекарственных средств и его применение в процессе эстроген-заместительной терапии не сопровождается клинически значимыми побочными эффектами.

Исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.

Скелетные мышцы

Известны редкие случаи развития рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии при применении лекарственного средства с аторвастатином и других лекарственных средств этого класса. Наличие в анамнезе нарушений функции почек может быть фактором риска для развития рабдомиолиза. Такие пациенты нуждаются в более тщательном мониторинге для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие лекарственные средства группы статинов, иногда вызывает миопатию, что определяется как боль в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Одновременное применение высоких доз аторвастатина с определенными лекарственными средствами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP 3A4 (например, кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ и вируса гепатита C), повышает риск миопатии/рабдомиолиза.

Также известны редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) - аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется такими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы (КК) в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия выявляет некротизирующую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует порекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры, или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения применения аторвастатина. Применение лекарственного средства следует прекратить в случае значительного повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения на миопатию.

Риск миопатии при применении лекарственного средства этого класса повышается при одновременном применении лекарственных средств, указанных в Таблице 3. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии аторвастатина с любым из этих лекарственных средств, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно мониторить состояние пациентов относительно любых проявлений боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение начальных месяцев терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в направлении увеличения дозы любого из лекарственных средств. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме с вышеупомянутыми лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.

Терапию лекарственным средством аторвастатин следует временно или полностью прекратить у любого пациента с острым, серьезным состоянием, указывающим на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).

Нарушение функции печени

Было показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, связанные с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше ВГН диапазона, которое возникло 2 раза или более) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших аторвастатин во время клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы составляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.

Известно о развитии желтухи при приеме аторвастатина, повышение показателей функциональных проб печени (ФПП), которые не связаны с желтухой или другими клиническими признаками и симптомами. После уменьшения дозы, перерыва в применении лекарственного средства или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращаются к уровням перед лечением или примерно к этим уровням без негативных последствий.

Перед тем как начинать терапию лекарственным средством, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдавать анализы повторно в случае клинической необходимости. Также известно о редких случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших лекарственные средства группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения лекарственного средства аторвастатин следует немедленно прекратить лечение. Если не определена альтернативная этиология, не следует повторно начинать применение лекарственного средства.

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют в анамнезе заболевания печени. Лекарственное средство противопоказано при активном заболевании печени или стойком повышении уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания»).

Эндокринная функция

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и аторвастатина.

Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечниковых и/или гонадных стероидов. Известно, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы крови и не повреждает адреналовый (надпочечниковый) резерв. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось. Неизвестно, каким образом аторвастатин влияет на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в предменопаузальный период. Следует быть осторожным при одновременном применении лекарственного средства группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение пациентами с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки

При post-hoc анализе исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Предотвращение инсульта путем внезапного уменьшения уровня холестерина), во время которого аторвастатин в дозе 80 мг в противовес плацебо применяли 4731 пациенту без ишемической болезни сердца, которые имели в анамнезе случаи инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предыдущих 6  месяцев, наблюдалась большая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с группой плацебо (55 случаев, 2,3 % в группе аторвастатина по сравнению с 33 случаями, 1,4 % в группе плацебо; СР: 1,68, 95 % ДИ: 1,09, 2,59; p=0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была сходной во всех группах лечения (17 и 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38; 1,6 %), по сравнению с группой плацебо (16; 0,7 %). Некоторые начальные характеристики, в том числе наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта при включении в исследование, ассоциировались с высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин (см. раздел «Побочные реакции»).

Среди 39828 пациентов, получавших аторвастатин в клинических исследованиях, 15813 (40 %) пациентов были в возрасте от 65 лет, а 2800 (7 %) пациентов были в возрасте от 75 лет. Не наблюдалось никакого общего различия относительно безопасности и эффективности применения препарата между этими пациентами и младшими пациентами, так же, как не было зарегистрировано никаких различий в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами согласно другим клиническим опытом, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых старших пациентов. Поскольку старший возраст (более 65 лет) является фактором склонности к миопатии, следует с осторожностью назначать аторвастатин пациентам пожилого возраста.

Печеночная недостаточность

Лекарственное средство противопоказано пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Противопоказания»).

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК при:

нарушении функции почек;

гипофункции щитовидной железы;

наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;

перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;

перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или злоупотреблении алкоголем.

Для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов склонности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня лекарственного средства в плазме крови возможно, в частности, в случае взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и применения особым популяциям пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»), в том числе пациентам с наследственными болезнями.

В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Измерение уровня КК

Уровень КК не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может усложнить интерпретацию результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение КК (превышение ВГН более чем в 5 раз), то через 5-7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной возможной дозы лекарственного средства и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или установление диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких лекарственных средств могут выступать мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в частности ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, боцепревиром, эритромицином, ниацином и эзетимибом, телапревиром или с комбинацией телапревир/ритонавир также возрастает риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные средства (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо упомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми лекарственными средствами, следует тщательно взвесить пользу и риски такого применения. Если пациенты принимают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Аторвастатин нельзя назначать одновременно с фузидовой кислотой, которую применяют системно, или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, которым системное применение фузидовой кислоты необходимо, лечение статинами следует приостановить на весь период лечения фузидовой кислотой.

У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Терапию статинами можно продолжить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных обстоятельствах, когда требуется долгосрочное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения аторвастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только индивидуально и осуществлять под тщательным наблюдением врача.

Интерстициальная болезнь легких

Во время лечения некоторыми статинами (особенно во время длительного лечения) были описаны случаи развития интерстициальной болезни легких. Проявлениями этой болезни можно считать одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Важная информация о вспомогательных веществах.

В состав лекарственного средства входит лактоза. Это лекарственное средство не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Терапия липидомодификационными лекарственными средствами должна быть одним из составляющих компонентов комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов из-за гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результата от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мероприятий было недостаточно. Пациентам с ишемической болезнью сердца или несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца прием лекарственного средства можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Это лекарственное средство содержит соединения натрия, поэтому пациентам, которые придерживаются диеты с контролируемым содержанием натрия, следует быть осторожными при применении данного лекарственного средства.

Ограничения применения

Аторвастатин не исследовали в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Беременность.

Оценка рисков

Аторвастатин противопоказан беременным женщинам, поскольку не установлена безопасность его применения беременным и нет явной пользы приема липидоснижающих лекарственных средств во время беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, которые являются производными холестерина, аторвастатин может вредно влиять на плод. Прием аторвастатина следует прекратить, как только установлена беременность (см. раздел «Противопоказания»).

Расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2-4 % и 15-20 % соответственно.

Контрацепция

Аторвастатин может наносить вред плоду при применении беременной женщиной. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости эффективной контрацепции во время лечения этим лекарственным средством.

Клинические данные

Ограниченные опубликованные данные обсервационных исследований, метаанализов и клинических случаев по применению аторвастатина кальция не показали повышенного риска возникновения серьезных врожденных мальформаций или выкидышей.

Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Проспективное наблюдение примерно 100 случаев беременностей у женщин, которые лечились симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Количество случаев является достаточным, чтобы исключить ≥ 3-4-кратное повышение врожденных аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. У 89 % беременных, за которыми вели проспективное наблюдение, применение лекарственного средства начиналось до беременности и прекращалось во время I триместра после выявления беременности.

Период кормления грудью.

Аторвастатин противопоказан во время кормления грудью. Отсутствует информация о влиянии лекарственного средства на ребенка, которого кормят грудью, или на лактацию. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако было обнаружено, что другое лекарственное средство этого класса попадает в грудное молоко; аторвастатин присутствует в молоке крыс. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьезные нежелательные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, нуждающимся в лечении аторвастатином, не следует кормить грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Осуществляет очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Гиперлипидемия и смешанная дислипидемия

Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, нуждающихся в значительном снижении уровня холестерина ЛПНП (более чем на 45 %), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон лекарственного средства находится в пределах от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки. Лекарственное средство можно применять разовой дозой в любые часы и независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающие дозы аторвастатина следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте 10-17 лет)

Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства составляет 10 мг/сут; обычный диапазон доз составляет от 10 мг до 20 мг перорально 1 раз в сутки. Дозы лекарственного средства следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендуемой целью лечения. Корректировку дозы следует проводить с интервалом 4 недели или более.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза аторвастатина для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 мг до 80 мг в сутки. Аторвастатин следует применять как дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП), или если гиполипидемические методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия

Аторвастатин можно применять с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует в целом применять с осторожностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дозировка для пациентов с нарушениями функции почек

Заболевание почек не влияет ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении лекарственного средства, поэтому корректировка дозы лекарственного средства для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Дозировка для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз

Следует избегать применения лекарственного средства пациентам, принимающим циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир, или ингибитор протеазы вируса гепатита C глекапревир + пибрентасвир, или летермовір при одновременном применении с циклоспорином. Пациентам с ВИЧ, принимающим лопинавир + ритонавир, аторвастатин следует применять в самой низкой необходимой дозе. У пациентов, принимающих кларитромицин, итраконазол, элбасвир + гразопревир, или пациентам с ВИЧ, принимающим в комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир +  ритонавир или летермовір, терапевтическую дозу лекарственного средства следует ограничить дозой в 20 мг, также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы аторвастатина. Пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир, лечение аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг. При одновременном назначении аторвастатина с другими ингибиторами протеаз рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы лекарственного средства (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дети.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства установлены для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией как дополнение к диете для снижения общего холестерина, уровня ЛПНП и уровня аполипопротеина B, когда после адекватной попытки диетотерапии отмечаются:

холестерин ЛПНП ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или

холестерин ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и:

в семейном анамнезе имеется семейная гиперхолестеринемия или ранние сердечно-сосудистые заболевания у родственников первой или второй степени;

имеются два или более других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Показания для применения аторвастатина подтверждено на основе исследований:

Плацебо-контролируемое клиническое исследование продолжительностью 6 месяцев с участием 187 мальчиков и девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет. Пациенты, получавшие лечение аторвастатином в дозе 10 мг или 20 мг ежедневно, имели в целом подобный профиль нежелательных реакций к такому, как у пациентов, получавших плацебо. В этом узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния лекарственного средства на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девушек.

Трехлетнее открытое неконтролируемое исследование с участием 163 детей в возрасте от 10 до 15 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, для которых подбирали дозу для достижения целевого уровня холестерина ЛПНП 130 мг/дл (3,36 ммоль/л). Безопасность и эффективность применения аторвастатина при снижении холестерина ЛПНП обычно соответствуют показателям, которые наблюдались у взрослых пациентов, несмотря на ограничения плана неконтролируемого исследования.

Необходима консультация девушек после начала менструаций по контрацепции, если это уместно для пациента.

Долгосрочной эффективности терапии аторвастатином, начатой в детстве для уменьшения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте, не установлено.

Безопасность и эффективность терапии аторвастатином не установлена для детей в возрасте до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Клиническая эффективность аторвастатина в дозах до 80 мг/сут в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которое было включено 8 детей.

Специфического лечения передозировки аторвастатином нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие меры. Из-за высокой степени связывания аторвастатина с белками плазмы крови не следует ожидать значительного усиления клиренса лекарственного средства с помощью гемодиализа.

В связи с тем, что клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту возникновения нежелательных реакций, наблюдаемых во время клинических исследований лекарственного средства, нельзя непосредственно сравнивать с показателями, полученными во время клинических исследований другого лекарственного средства, и они могут не соответствовать показателям частоты, наблюдаемых в клинической практике.

Согласно данным клинических исследований аторвастатина среди 16066 пациентов (8755 получали аторвастатин и 7311 получали плацебо; возрастной диапазон 10-93 года, 39 % женщин, 91 % европеоидной расы, 3 % негроидной расы, 2 % монголоидной расы, 4  % другие) с медианой лечения, которая составляла 53 недели, 9,7 % пациентов, получавших аторвастатин, и 9,5 % пациентов, получавших плацебо, прекратили применение препарата из-за нежелательных реакций, независимо от причинной связи с препаратом.

Пять самых распространенных нежелательных реакций у пациентов, получавших лечение аторвастатином, которые приводили к прекращению применения аторвастатина и случались с частотой, выше, чем в группе плацебо: миалгия (0,7 %), диарея (0,5 %), тошнота (0,4 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (0,4 %) и печеночных ферментов (0,4 %).

У пациентов, получавших лечение аторвастатином в плацебо-контролируемых исследованиях (n = 8755), чаще всего наблюдались следующие нежелательные реакции (частота случаев 2 % или более и выше, чем в группе плацебо), независимо от причинной связи: назофарингит (8,3 %), артралгия (6,9 %), диарея (6,8 %), боль в конечностях (6,0 %) и инфекция мочевыводящих путей (5,7 %).

В Таблице 4 суммируется частота клинических нежелательных реакций, независимо от причинной связи, зарегистрированных у 2 % пациентов или более и с частотой, выше, чем в группе плацебо, у пациентов, получавших лечение аторвастатином (n=8755), по данным 17 плацебо-контролируемых исследований.

Таблица 4.

Клинические нежелательные реакции, возникавшие у 2 % пациентов и более, которые получали лечение любой дозой аторвастатина, и с частотой, выше чем плацебо, независимо от причинной связи (% пациентов).

К другим нежелательным реакциям, о которых сообщалось во время исследований, относятся:

Со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: шум в ушах.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: носовое кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: лейкоцитоурия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: повышение трансаминаз, отклонение от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности КФК, гипергликемия.

Со стороны нервной системы: ужасные сновидения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, опухание суставов, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия).

Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез: гинекомастия.

Общие расстройства: ощущение недомогания, пирексия.

Все побочные реакции приведены по системе классов и органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100 - <1/10), нечасто (≥1/1 000 - <1/100), редко (≥1/10000 - <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не могут быть оценены по имеющимся данным).

Со стороны органов зрения: нечасто - затуманивание зрения.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - боль в горле и гортани.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - запор; нечасто - панкреатит, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - печеночная недостаточность.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: нечасто - гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко - периферическая нейропатия.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции; очень редко - анафилаксия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожные высыпания, зуд, алопеция; редко - ангионевротический отек, буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто - боль в суставах, боль в спине; редко - миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Общие расстройства: нечасто - астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.

Лабораторные показатели: часто - отклонения результатов функциональных проб печени, повышение активности КФК крови; нечасто - положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение ВГН более чем в 3 раза) наблюдалось у 0,8% пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов.

У 2,5% пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали рост активности КК сыворотки крови, которая более чем в 3 раза превышала ВГН. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в процессе клинических исследований. У 0,4% пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались уровни, превышающие ВГН более чем в 10 раз.

Побочные реакции, которые возникли во время исследований: инфекция мочевыводящих путей, сахарный диабет, инсульт.

В исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), которое включало 10305 участников (возрастной диапазон 40-80 лет, 19 % женщин; 94,6 % представителей европеоидной расы, 2,6 % представителей негроидной расы, 1,5 % южно-азиатского происхождения и 1,3  % смешанного происхождения/других), получавших лечение аторвастатином в дозе 10 мг ежедневно (n=5168) или плацебо (n=5137), профиль безопасности и переносимости у пациентов, получавших аторвастатин, был сравнимым с таковым в группе плацебо в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 3,3 года.

В исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), которое включало 2838 пациентов (в возрастном диапазоне 39-77 лет, 32 % женщин; 94,3 % представителей европеоидной расы, 2,4  % южно-азиатского происхождения, 2,3 % афро-карибского происхождения и 1 % других) с сахарным диабетом II типа, получавших лечение аторвастатином в дозе  10 мг в сутки (n = 1428) или плацебо (n = 1410), не наблюдалось никакой разницы в общей частоте нежелательных реакций или серьезных нежелательных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 3,9 года. Ни о каких случаях рабдомиолиза не сообщалось.

В исследовании TNT (Treating to New Targets Study), которое включало 10001 пациента (возрастной диапазон 29-78 лет, 19 % женщин; 94,1 % представителей европеоидной расы, 2,9 % представителей негроидной расы, 1,0  % представителей монголоидной расы и 2,0 % других) с клинически выраженной ишемической болезнью сердца, получавших аторвастатин в дозе 10 мг в сутки (n=5006) или аторвастатин в дозе 80  мг в сутки (n = 4995), наблюдались более серьезные нежелательные реакции и случаи прекращения применения аторвастатина из-за нежелательных реакций в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (92, 1,8 & nbsp; %; 497, 9,9 % соответственно), по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы аторвастатина (69, 1,4 %; 404, 8,1 % соответственно), в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,9 года. Стойкие повышения уровня трансаминаз (в 3 раза или более выше ВГН, дважды в течение 4-10 дней) наблюдались у 62 (1,3 %) лиц, получавших аторвастатин в дозе 80 мг и у 9 (0,2 %) лиц, получавших аторвастатин в дозе 10 мг. Повышение уровня КК (в 10 раз или более выше ВГН) были в целом низкими, но были выше в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (13, 0,3 %), по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы аторвастатина (6, 0,1 %).

В исследовании IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), которое включало 8888 пациентов (в возрастном диапазоне 26-80 лет, 19 % женщин; 99,3  % представителей европеоидной расы, 0,4 % представителей монголоидной расы, 0,3 % представителей негроидной расы и 0,04 % других), которые получали аторвастатин в дозе 80  мг/сут (n=4439) или симвастатин в дозе 20-40 мг в сутки (n=4449), не наблюдалось никакого различия в общей частоте нежелательных реакций или серьезных нежелательных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,8 года.

В исследовании SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), которое включало 4731 пациента (возрастной диапазон 21-92 года, 40 % женщин; 93,3 % представителей европеоидной расы, 3,0 % представителей негроидной расы, 0,6  % представителей монголоидной расы и 3,1 % других) без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предыдущих 6 месяцев, получавших аторвастатин в дозе 80  мг (n=2365) или плацебо (n=2366), в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,9 года наблюдалась более высокая частота случаев стойкого повышения уровня печеночных трансаминаз (в 3 раза или более выше ВГН дважды в течение 4-10 дней) в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,9 %), по сравнению с группой плацебо (0,1 %). Случаи повышения уровня КК (в 10 раз выше ВГН) были редкими, но наблюдались чаще в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,1%), чем в группе плацебо (0,0%). Сахарный диабет был зарегистрирован как нежелательная реакция у 144 пациентов (6,1 %) группы, получавшей аторвастатин, и у 89 пациентов (3,8 %) группы плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

При post-hoc анализе продемонстрировано, что аторвастатин в дозе 80 мг уменьшал частоту ишемического инсульта (218 из 2365, 9,2 %, против 274 из 2366, 11,6 %) и повышал частоту случаев геморрагического инсульта (55 из 2365, 2,3 %, против 33 из 2366, 1,4 %) по сравнению с плацебо. Частота случаев летального геморрагического инсульта была сходной между группами (17 случаев в группе аторвастатина по сравнению с 18 случаями в группе плацебо). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38 случаев нелетального геморрагического инсульта), по сравнению с группой плацебо (16 случаев нелетального геморрагического инсульта). Оказалось, что пациенты, которые вступили в исследование с геморрагическим инсультом в анамнезе, получили повышенный риск геморрагического инсульта (7 (16 %) в группе аторвастатина, против 2 (4 %) в группе плацебо).

Значимых различий между группами лечения по летальности по всем причинам не наблюдалось: 216 (9,1 %) в группе, получавшей аторвастатин в дозе 80 мг/сут, против 211 (8,9 %) в группе плацебо. Часть пациентов, умерших из-за сердечно-сосудистой патологии, была численно меньше в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (3,3 %), чем в группе плацебо (4,1 %). Часть пациентов, умерших не из-за сердечно-сосудистой патологии, была численно больше в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (5,0 %), чем в группе плацебо (4,0 %).

Побочные реакции во время клинических исследований применения аторвастатина у детей

Во время 26-недельного контролируемого исследования у мальчиков и у девушек после начала менструаций с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет) (n=140, 31 % - женского пола; 92 % - представители европеоидной расы, 1,6 % - представители негроидной расы, 1,6 %  - представители монголоидной расы и 4,8% - представители других этнических групп) профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе от 10 мг до 20 мг в сутки в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня холестерина ЛПНП и уровня аполипопротеина B был в целом подобным профилю плацебо.

Опыт пострегистрационного применения аторвастатина.

В течение пострегистрационного применения атрвастатина были выявлены нижеприведенные нежелательные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением лекарственного средства.

К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином, независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся реакции: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания (в частности экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилий, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальная болезнь легких.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»).

Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (например, потеря памяти, беспамятство, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов. Отчеты в целом не относились к категории серьезных нежелательных реакций и эти проявления были обратимыми после прекращения приема статинов, имели разное время до начала проявления симптома (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптома (медиана продолжительности составляла 3 недели).

При применении некоторых статинов были описаны такие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время долгосрочного лечения.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нижеприведенных побочных реакциях

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: шум в ушах.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине.

Общие расстройства: боль в груди, периферический отек, недомогание, усталость.

Лабораторные показатели: повышение активности АЛТ, повышение активности КФК крови.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке; по 3 контурные ячейковые упаковки в пачке; по 14 таблеток в контурной ячейковой упаковке; по 2 контурные ячейковые упаковки в пачке.

По рецепту.

ЧАО «Фармацевтическая фирма „Дарница“.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.