Амарил М 2 мг/500 мг таблетки покрытые оболочкой №30

действующие вещества: глимепирид и метформин;

1 таблетка содержит глимепирида микронизированного 2,0 мг и метформина гидрохлорида 500,0 мг;

вспомогательные вещества: лактозы, моногидрат; натрия амилопектина гликолят; повидон К-30; целлюлоза микрокристаллическая; кросповидон; магния стеарат;

оболочка: гидроксипропилметилцеллюлоза; полиэтиленгликоль 6000; титана диоксид (Е 171); воск карнаубский.

таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой «HD25» с одной стороны и насечкой с другой стороны.

Антидиабетические препараты. Комбинация пероральных гипогликемизирующих препаратов. Метформин и сульфонамиды и сульфонамиды. Код АТХ А10В D02.

Фармакодинамика.

Глимепирид-это вещество, обладающее гипогликемической активностью при пероральном применении и относится к группе производных сульфонилмочевины. Его можно применять при инсулинонезависимом сахарном диабете.

Влияние глимепирида реализуется путем стимуляции высвобождения инсулина из β-клеток поджелудочной железы. Как и другие производные сульфонилмочевины, он повышает чувствительность β-клеток поджелудочной железы к физиологической стимуляции глюкозой. Кроме того, глимепирид, как и другие производные сульфонилмочевины, вероятно, оказывает выраженное внепанкреатическое действие.

Высвобождение инсулина.

Сульфонилмочевина регулирует секрецию инсулина, закрывая АТФ-чувствительные калиевые каналы на мембране β-клетки. Такое закрытие приводит к деполяризации клеточной мембраны, в результате чего открываются кальциевые каналы и в клетку входит большое количество кальция.

Это стимулирует высвобождение инсулина путем экзоцитоза.

Глимепирид с высоким сродством присоединяется к белку на мембране β-клеток, связанного с АТФ-чувствительным калиевым каналом, но не в том месте, к которому обычно присоединяется сульфонилмочевина.

Внепанкреатическая активность.

Внепанкреатическое действие заключается, в частности, в повышении чувствительности периферических тканей к инсулину и уменьшении захвата инсулина печенью.

Перенос глюкозы из крови в периферические мышечной и жировой тканей происходит через специальные транспортные белки, локализованные на клеточной мембране. Именно транспорт глюкозы к этим тканям является этапом, который лимитирует скорость усвоения глюкозы. Глимепирид очень быстро увеличивает количество активных переносчиков глюкозы на плазматической мембране мышечных и жировых клеток, стимулируя тем самым захват глюкозы.

Глимепирид повышает активность фосфолипазы С, специфичной к гликозил-фосфатидилинозитолу, и с этим может быть связано усиление липогенеза и гликогенеза, которые наблюдаются в изолированных жировых и мышечных клетках под действием этого средства;

Глимепирид препятствует образованию глюкозы в печени, увеличивая внутриклеточную концентрацию фруктозо-2,6-дифосфата, который, в свою очередь, ингибирует глюконеогенез.

Метформин является бигуанидом с гипогликемическим действием, которое проявляется в снижении как базального уровня глюкозы в плазме, так и ее уровня в плазме после приема пищи. Он не стимулирует секрецию инсулина, следовательно, не приводит к развитию гипогликемии.

Действие метформина заключается в:

- уменьшении выработки глюкозы печенью путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;

- в мышцах - увеличении чувствительности к инсулину, улучшении периферического захвата и утилизации глюкозы;

- задержке абсорбции глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, влияя на гликогенсинтазу.

Метформин повышает транспортную способность специфических мембранных переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).

У людей, независимо от уровня глюкозы в крови, метформин влияет на метаболизм липидов. Это было показано при применении препарата в терапевтических дозах во время контролируемых средне- или долгосрочных клинических исследований: метформин снижает общий уровень холестерина, ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) и триглицеридов.

Фармакокинетика.

Глимепирид.

Абсорбция.

Биодоступность глимепирида после перорального приема является полной. Употребление пищи существенно не влияет на абсорбцию, лишь несколько снижается ее скорость. Cmax достигается примерно через 2,5 часа после перорального применения (в среднем 0,3 мкг/мл после многократного приема препарата в суточной дозе 4 мг). Между дозой и Cmax и AUC существует линейная зависимость.

Распределение.

Глимепирид имеет очень низкий объем распределения (около 8,8 литра), который примерно равен объему распределения альбумина, имеет высокую степень связывания с белками крови (>99 %) и низкий клиренс (примерно 48 мл/мин).

У животных глимепирид экскретируется в молоко. Глимепирид может проходить через плаценту. Проникновение через гематоэнцефалический барьер является незначительным.

Биотрансформация и элиминация.

Среднее время полувыведения, которое зависит от концентрации в сыворотке крови при условии многократного приема препарата, составляет 5-8 часов. После получения высоких доз наблюдались несколько более длинные периоды полувыведения.

После однократной дозы меченого радиоактивной меткой глимепирида 58 % обнаруживалось в моче, а 35 % - в фекалиях. В неизменном состоянии вещество в мочу не попадает. С мочой и фекалиями выводятся два метаболита, вероятнее всего - продукты метаболизма в печени (основной фермент, обеспечивающий биотрансформацию, - цитохром P2C9): гидроксипроизводная и карбоксипроизводная. После перорального приема глимепирида терминальные периоды полувыведения этих метаболитов составляли 3-6 часов и 5-6 часов соответственно.

Сравнение показало отсутствие существенных различий в фармакокинетике после применения однократной и многократных доз, вариабельность результатов для одного индивида была очень низкой. Значительной кумуляции не наблюдалось.

Фармакокинетика была сходной у мужчин и женщин, а также у молодых и пожилых (более 65 лет) пациентов. Для пациентов с низким клиренсом креатинина наблюдалась тенденция к росту клиренса и уменьшению средних сывороточных концентраций глимепирида, причиной чего является, скорее всего, более быстрая его элиминация вследствие худшего связывания с белками. Выведение двух метаболитов почками уменьшалось. Дополнительного риска кумуляции препарата у таких пациентов в целом не было.

У пяти пациентов, которые не имели диабета, после оперативного вмешательства на желчных протоках фармакокинетика была подобной таковой у здоровых добровольцев.

Метформин.

Абсорбция.

После перорального приема метформина время достижения максимальной плазменной концентрации (tmax) составляет 2,5 часа. Абсолютная биодоступность метформина при применении дозы 500 мг перорально у здоровых добровольцев составляет примерно 50-60%. После перорального применения неабсорбированная фракция, которая оказывалась в фекалиях, составляла 20-30%.

Абсорбция метформина после перорального применения является насыщаемой и неполной. Было сделано предположение, что фармакокинетика абсорбции метформина имеет линейный характер. При обычных дозах и схемах применения метформина равновесная плазменная концентрация достигается через 24-48 часов и обычно составляет не более 1 мкг/мл. Во время контролируемых клинических исследований Cmax метформина в плазме крови не превышала 4 мкг/мл, даже при применении самых высоких доз.

Прием пищи уменьшает степень и несколько удлиняет время абсорбции метформина. После приема дозы 850 мг вместе с пищей наблюдалось снижение Cmax в плазме крови на 40 %, уменьшение AUC на 25 % и удлинение tmax на 35 мин. Клиническая значимость таких изменений неизвестна.

Распределение.

Связывание с белками крови является незначительным. Метформин распределяется в эритроцитах. Cmax в крови меньше, чем Cmax в плазме, и достигается примерно за такое же время. Эритроциты являются, вероятно, вторичным депо распределения. Среднее значение Vd колеблется в пределах 63- 276 л .

Биотрансформация и элиминация.

Метформин выводится в неизмененном состоянии с мочой. Никаких метаболитов у людей обнаружено не было.

Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин, что свидетельствует о том, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема дозы внутрь терминальный период полувыведения составляет примерно 6,5 часа. Если функция почек ухудшена, почечный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, в результате чего период полувыведения удлиняется, что приводит к увеличению уровня метформина в плазме крови.

Как дополнение к диете и физическим упражнениям для больных инсулинонезависимым сахарным диабетом (II типа):

- если монотерапия глимепиридом или метформином не обеспечивает надлежащего уровня гликемического контроля;

- в случае замены комбинированной терапии глимепиридом и метформином.

- Инсулинозависимый сахарный диабет I типа (например, диабет с кетонемией в анамнезе), диабетическая кетонемия, диабетическая кома и прекома, острый или хронический метаболический ацидоз.

- Гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав этого препарата, или сульфонилмочевины, сульфаниламидов или бигуанидов.

- Пациенты с печеночной недостаточностью, тяжелыми нарушениями функции печени или пациенты, находящиеся на гемодиализе (пока нет опыта применения препарата таким пациентам). В случае тяжелых расстройств функции печени и почек для достижения надлежащего контроля над уровнем сахара в крови пациента необходимо перевести на инсулин.

- Беременность; вероятная беременность; период кормления грудью.

- Склонность к развитию лактатацидоза, случаи лактатацидоза в анамнезе, почечная недостаточность или нарушение функции почек (о чем свидетельствует, например, показатель креатинина в плазме крови 1,5 мг/дл у мужчин и 1,4 мг/дл у женщин или нарушение клиренса креатинина), которое также может быть вызвано такими состояниями, как сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда и септицемия.

- Рентгенологические исследования с внутрисосудистым введением контрастных средств, содержащих йод (такие как внутривенная урография, внутривенная холангиография, ангиография и компьютерная томография (КТ)): йодсодержащие контрастные средства, предназначенные для внутривенного введения во время проведения обследований, могут вызвать острое нарушение функции почек и молочнокислый ацидоз у пациентов, принимающих Амарил® М 2 мг/500 мг. Поэтому пациенты, для которых планируются такие исследования, должны временно прекратить применение препарата Амарил® М 2 мг/500 мг за 48 часов до проведения процедуры. При этом лечение не следует возобновлять до тех пор, пока не будет осуществлена повторная оценка функции почек и не установлено, что она является нормальной. Кроме этого, препарат противопоказан пациентам, имеющим острые симптомы, которые могут обусловливать нарушение функции почек (дегидратация, тяжелая инфекция, шок).

- Тяжелые инфекции, состояния до и после хирургических вмешательств, серьезная травма. При проведении любого хирургического вмешательства необходимо временно отложить лечение этим препаратом (за исключением небольших процедур, не требующих ограничений в приеме пищи и жидкости). Терапию нельзя возобновлять до тех пор, пока пациент не начнет самостоятельно принимать пищу, а показатели почечной функции не будут в пределах нормы.

- Недоедание, голодание или истощение пациента.

- Гипофункция гипофиза или надпочечников.

- Нарушение функции печени (поскольку наблюдались случаи возникновения лактатацидоза при нарушении функции печени, этот препарат, как правило, не следует назначать пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени), инфаркт легких, тяжелое нарушение легочной функции и другие состояния, которые могут сопровождаться гипоксемией (сердечная или легочная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок), чрезмерное употребление алкоголя, дегидратация, желудочно-кишечные расстройства, в том числе диарея и рвота.

- Застойная сердечная недостаточность, требующая медикаментозного лечения, и недавно перенесенный инфаркт миокарда, тяжелая сердечно-сосудистая недостаточность или нарушение дыхания.

Поскольку препарат Амарил® М 2 мг/500 мг содержит лактозу, его не следует назначать пациентам с такими генетическими заболеваниями, как непереносимость галактозы, недостаточность лактозы Лапа или синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы.

Особые меры безопасности.

Предостережение

При приеме препарата Амарил® М 2 мг/500 мг:

- возможно развитие гипогликемии или тяжелого лактат ацидоза, см. разделы «Особенности применения» и «Передозировка»;

- возрастает риск смерти от сердечно-сосудистых осложнений.

Рост риска смерти от сердечно-сосудистых осложнений

Как известно, назначение пероральных сахароснижающих средств по сравнению с лечением с помощью только контроля диеты пациентов или диеты с приемом инсулина приводит к росту смертности от сердечно-сосудистых осложнений. Это предостережение базируется на исследовании Диабетической программы университетской группы (UGDP), которое проводилось для оценки эффективности применения лекарственных средств, снижающих уровень сахара в крови, для предотвращения или задержания развития сердечно-сосудистых осложнений у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом. По данным этого исследования установлено, что у пациентов, которых в течение 5-8 лет лечили путем контроля диеты с приемом фиксированной дозы толбутамида (1,5 г/сут) или фенформина (100 мг/сут), наблюдался рост частоты смерти от сердечно-сосудистых осложнений в 2,5 раза по сравнению с таковой у пациентов, которые лечились только путем контроля диеты, что позволило отменить терапию толбутамидом или фенформином. Несмотря на различия в интерпретации этих результатов, находки исследования UGDP дают существенное основание для оговорок с точки зрения безопасности и учитывая сходство механизма действия и могут также касаться и других сахароснижающих средств этих классов.

Пациента необходимо проинформировать о потенциальной опасности и преимуществах применения глимепирида и альтернативных схем лечения.

Если пациент, принимающий Амарил® М 2 мг/500 мг, одновременно получает некоторые другие лекарственные средства или прекращает их прием, это может привести как к нежелательному усилению, так и к снижению сахароснижающего действия глимепирида. Исходя из опыта применения препарата Амарил® М 2 мг/500 мг и других производных сульфонилмочевины, следует учитывать возможность возникновения нижеприведенных взаимодействий препарата Амарил® М 2 мг/500 мг с другими лекарственными средствами.

Этот препарат метаболизируется под действием цитохрома Р450 2С9 (СУР2С9). Это явление необходимо учитывать в случае одновременного назначения индукторов (например рифампицина) или ингибиторов (например флуконазола) СУР2С9.

Лекарственные средства, усиливающие сахароснижающий эффект.

Инсулин и пероральные противодиабетические препараты, нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающий фермент), аллопуринол, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, антикоагулянты группы производных кумарина, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, изофосфамид, ингибиторы МАО, миконазол, флуконазол, парааминосалициловая кислота, пентоксифиллин (при парентеральном введении в высоких дозах), фенилбутазон, азапропазон, оксифенбутазон, пробенецид, хинолоновые антибиотики, салицилаты, сульфинпиразон, кларитромицин, сульфаниламиды, тетрациклины, тритоквалин, трофосфамид, симпатолитики.

Лекарственные средства, уменьшающие сахароснижающий эффект.

Ацетазоламид, барбитураты, кортикостероиды, диазоксид, диуретики, эпинефрин (адреналин) или симпатомиметики, глюкагон, слабительные средства (при длительном применении), никотиновая кислота (в высоких дозах), эстрогены, прогестагены, пероральные контрацептивы, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы, хлорпромазин, изониазид.

Лекарственные средства, способные как усиливать, так и уменьшать сахароснижающий эффект.

Антагонисты Н2-рецепторов, клонидин и резерпин.

Блокаторы β-адренорецепторов снижают толерантность к глюкозе. Это может приводить к нарушению метаболического контроля у больных диабетом. Блокаторы β-адренорецепторов могут усиливать риск возникновения гипогликемии (вследствие нарушения контррегуляции).

Лекарственные средства, под влиянием которых наблюдается ослабление или блокирование признаков адренергической контррегуляции гипогликемии: симпатолитические средства (например блокаторы β-адренорецепторов, клонидин, гуанетидин, резерпин).

Как разовое, так и регулярное употребление алкоголя может непредсказуемым образом усиливать или ослаблять сахароснижающее действие препарата Амарил® М 2 мг/500 мг.

Амарил® М 2 мг/500 мг может как усиливать, так и ослаблять эффекты антикоагулянтов, являющихся производными кумарина.

Секвестранты желчных кислот. Колесевелам связывается с глимепиридом и уменьшает всасывание глимепирида из желудочно-кишечного тракта. Не наблюдалось никакого взаимодействия, когда глимепирид применялся по крайней мере за 4 часа до колесевелама. Поэтому глимепирид следует применять по крайней мере за 4 часа до колесевелама.

При одновременном применении с некоторыми средствами может развиться лактатацидоз. Состояние пациента необходимо тщательно контролировать в случае одновременного применения с такими препаратами: водосодержащие рентгеноконтрастные средства, антибиотики, оказывающие сильное нефротоксическое действие (гентамицин и др.).

При одновременном применении с некоторыми лекарственными средствами сахароснижающий эффект может как усиливаться, так и уменьшаться. Тщательное наблюдение за пациентом и контроль уровня сахара в крови необходимы в случае одновременного применения с:

- препаратами, усиливающими сахароснижающий эффект: инсулин, сульфаниламиды, препараты сульфонилмочевины, меглитиниды (репаглинид и др.), ингибиторы α-гликозидазы (акарбоза и др. ), анаболические стероиды, гуанетидин, салицилаты (аспирин и др.), блокаторы β-адренорецепторов (пропранолол и др.), ингибиторы МАО, ингибиторы АПФ;

- препаратами, уменьшающими сахароснижающий эффект: адреналин, симпатомиметические средства, кортикостероиды, гормоны щитовидной железы, эстрадиол, эстрогены, пероральные контрацептивы, тиазиды и другие диуретики, пиразинамид, изониазид, никотиновая кислота, фенотиазины, фенитоин, блокаторы кальциевых каналов, β-2-агонисты (сальбутамол, формотерол и др. ).

Глибурид. Во время исследования взаимодействий с однократным введением дозы препарата больным сахарным диабетом II типа одновременное назначение метформина и глибурида не привело ни к каким изменениям ни в фармакокинетике, ни в фармакодинамике метформина. Наблюдалось уменьшение площади под фармакокинетической кривой «концентрация/время» (АUС) и максимальной концентрации в сыворотке крови (Смах) глибурида, которое было достаточно вариабельным. В связи с тем, что во время исследования препарат вводился однократно, а также из-за отсутствия корреляции между уровнями метформина в крови и его фармакодинамическими эффектами, нет уверенности в том, что это взаимодействие имеет клиническое значение.

Фуросемид. Во время исследования взаимодействий между метформином и фуросемидом с однократным введением дозы препарата здоровым добровольцам было продемонстрировано, что одновременное назначение этих лекарственных средств влияет на их фармакокинетические параметры. Фуросемид увеличил Смах метформина в плазме крови на 22 %, а АUС крови - на 15 % без каких-либо существенных изменений почечного клиренса метформина. При применении с метформином показатели Смах и АUС фуросемида снизились на 31 % и 12 % соответственно по сравнению с этими показателями на фоне монотерапии фуросемидом, а терминальный период полувыведения снизился на 32% без каких-либо существенных изменений в почечном клиренсе фуросемида. Информация о взаимодействии между метформином и фуросемидом при длительном применении отсутствует.

Нифедипин. Во время исследования взаимодействий между метформином и нифедипином с однократным введением дозы препарата здоровым добровольцам было продемонстрировано, что одновременное назначение нифедипина повышает показатели Смах и АUС метформина в плазме крови на 20 % и 9 % соответственно, а также увеличивает количество препарата, выводимого с мочой. Отсутствует влияние на время до достижения максимальной концентрации (Тмах) и на период полувыведения метформина. Установлено, что нифедипин усиливал абсорбцию метформина, а метформин почти не влиял на фармакокинетику нифедипина.

Катионные препараты. Катионные препараты (например амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм, ванкомицин), выводимые почками путем канальцевой секреции, теоретически способны к взаимодействию с метформином вследствие конкурирования за общую канальцевую транспортную систему почек. Такое взаимодействие между метформином и циметидином при пероральном применении наблюдалась во время исследований взаимодействий между метформином и циметидином с однократным и многократным введением препаратов здоровым добровольцам. Эти исследования продемонстрировали увеличение на 60 % Смах метформина в плазме крови и общих концентраций в крови, а также увеличение на 40 % АUС метформина в плазме и в крови. Во время исследования с однократным введением препарата не было выявлено изменений в продолжительности периода полувыведения. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. Несмотря на то, что такие взаимодействия теоретически возможны (за исключением циметидина), следует проводить тщательное наблюдение за пациентами и корректировать дозы метформина и/или лекарственного средства, которое с ним взаимодействует, в случае приема катионных препаратов, которые выводятся из организма путем секреции в проксимальных канальцах почек.

Другие. Во время исследования взаимодействия с однократным введением препаратов здоровым добровольцам фармакокинетика метформина и пропранолола, а также метформина и ибупрофена при одновременном применении этих препаратов не изменилась;

Степень связывания метформина с белками плазмы крови является незначительным, следовательно, его взаимодействие с препаратами, которые имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови, такими как салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол, пробенецид, менее вероятна по сравнению с производными сульфонилмочевины, которые имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови.

Особые меры предосторожности

В течение первой недели лечения требуется тщательный мониторинг состояния пациента из-за повышенного риска возникновения гипогликемии. Риск возникновения гипогликемии существует у таких пациентов или при таких состояниях:

- нежелание или неспособность пациента к сотрудничеству с врачом (чаще пациенты пожилого возраста);

- недоедание, нерегулярное питание, пропуск приемов пищи;

- дисбаланс между физической нагрузкой и потреблением углеводов, тяжелый миокинез;

- употребление алкоголя;

- нарушение функции почек (может привести к повышенной чувствительности к сахароснижающему эффекту глимепирида);

- тяжелое нарушение функции печени;

- передозировка препарата;

- некоторые декомпенсированные заболевания эндокринной системы (например нарушение функции щитовидной железы и аденогипофизарная или адренокортикальная недостаточность), которые могут влиять на углеводный обмен и контррегуляцию гипогликемии;

- одновременное применение некоторых других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При наличии таких факторов, повышающих риск развития гипогликемии, следует скорректировать дозу препарата Амарил® М 2 мг/500 мг или всю схему лечения. Это необходимо сделать также в случае любого заболевания или изменения образа жизни пациента. Симптомы гипогликемии, вызванные адренергической контррегуляцией (см. раздел «Общие меры предосторожности»), могут быть сглажены или вовсе отсутствуют тогда, когда гипогликемия развивается постепенно: у пожилых пациентов, у больных вегетативной нейропатией или у тех, кто одновременно получает лечение симпатолитиками.

Общие меры предосторожности

Гипогликемия

Из опыта применения других препаратов сульфонилмочевины известно, что, несмотря на начальный успех принятых мер предосторожности, возможны повторные эпизоды гипогликемии. В связи с этим пациент должен находиться под тщательным наблюдением.

К возможным симптомам гипогликемии относятся головная боль, сильное чувство голода («волчий» аппетит), тошнота, рвота, повышенная утомляемость, сонливость, апатия, бессонница, нарушение сна, беспокойство, агрессивность, нарушение концентрации внимания, снижение бдительности и скорости реакции, депрессия, спутанность сознания, нарушение речи, афазия, нарушение зрения, тремор, парезы, нарушение чувствительности, головокружение, потеря самоконтроля, делирий, судороги центрального генеза, потеря сознания, кома, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме того, возможны признаки адренергической контррегуляции: чрезмерное потоотделение, липкая кожа, тревожность, тахикардия, артериальная гипертензия, усиленное сердцебиение, приступ стенокардии и сердечные аритмии.

Клиническая картина тяжелого эпизода гипогликемии может напоминать инсульт. Тяжелая гипогликемия требует немедленного лечения под наблюдением врача, а при определенных обстоятельствах - и госпитализации пациента. Почти всегда гипогликемию можно быстро устранить, немедленно приняв углеводы (глюкозу или сахар, например, в виде кусочка сахара, фруктового сока с сахаром или подслащенного чая). Для этого больной должен всегда иметь при себе не менее 20 г сахара. Пациенты и их семьи должны быть проинформированы об опасности, симптомах, способах лечения и факторах риска развития гипогликемии. Во избежание осложнений пациенту может потребоваться помощь посторонних лиц. Искусственные подсластители не оказывают никакого эффекта на контроль уровня сахара в крови.

Лактатацидоз

Лактатацидоз - редкое, но серьезное метаболическое осложнение, развивающееся вследствие кумуляции метформина во время лечения этим препаратом. Если это состояние возникает, то почти в 50% случаев оно заканчивается летально. Лактатацидоз также может возникать при некоторых патофизиологических состояниях, в том числе при сахарном диабете, а также на фоне значительной гипоперфузии тканей и гипоксемии.

Для лактатацидоза характерно повышение уровня лактата в крови (> 5 ммоль/л), снижение рН крови, нарушение электролитного баланса с увеличением анионного интервала и увеличение соотношения лактат/пируват. В случае, когда лактатацидоз вызван метформином, уровень метформина в плазме крови, как правило, превышает 5 мкг/мл.

Частота зарегистрированных случаев лактатацидоза у пациентов, принимавших метформина гидрохлорид, очень низкая (примерно 0,03 случаев/1000 пациентов в год с приблизительным количеством летальных случаев 0,015/1000 пациентов в год). Зарегистрированные случаи возникали преимущественно у больных диабетом с выраженной почечной недостаточностью, вызванной как собственно поражением почек, так и гипоперфузией почек, часто - при многочисленной сопутствующей терапевтической / хирургической патологии и приеме большого количества лекарственных средств;

Риск возникновения лактатацидоза возрастает пропорционально степени тяжести почечной дисфункции и возраста пациента. Однако риск возникновения лактатацидоза у пациентов, принимающих метформин, можно значительно снизить путем постоянного наблюдения за функционированием почек и применения минимальных эффективных доз метформина. Кроме того, при возникновении любых состояний, которые сопровождаются гипоксемией, дегидратацией или септицемией, прием препарата следует немедленно прекратить.

В связи с тем, что при нарушении печеночной функции способность к выведению лактата может уменьшиться, препарат не следует принимать пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Пациентов следует предостеречь от чрезмерного употребления алкоголя (как разового, так и хронического) во время лечения этим препаратом, поскольку алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата. Также прием препарата следует временно прекратить перед проведением любых исследований с внутрисосудистым введением рентгеноконтрастных средств и перед любым хирургическим вмешательством.

Довольно часто лактатацидоз начинается почти незаметно и сопровождается только неспецифическими симптомами, такими как общее недомогание, миалгия, респираторный дистресс-синдром, усиление сонливости и неспецифический абдоминальный дискомфорт. При более выраженном ацидозе могут наблюдаться гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. И пациент, и врач должны осознавать, насколько важными могут быть такие симптомы. Поэтому следует проинструктировать пациента, чтобы он немедленно сообщал врачу о появлении подобных симптомов.

Для выявления лактатацидоза может быть полезным исследование таких показателей, как уровень электролитов и кетоновых тел в плазме крови, уровень сахара в крови, рН крови, концентрация лактата и метформина в крови. После достижения стабилизации при приеме любой дозы препарата Амарил® М 2 мг/500 мг желудочно-кишечная симптоматика, которая часто наблюдается в начале терапии метформином, скорее всего, не будет связана с применением препарата. Желудочно-кишечные симптомы, возникшие позже, могут быть вызваны лактатацидозом или другим серьезным заболеванием.

Уровень лактата в плазме венозной крови натощак, превышающий верхнюю границу нормы, но ниже 5 ммоль/л, у пациентов, принимающих этот препарат, не обязательно означает неизбежное появление лактатацидоза. Он может объясняться другими механизмами, такими как, например, неудовлетворительный контроль сахарного диабета или ожирения, интенсивная физическая нагрузка, или же проблемами технического характера при проведении анализа крови.

Возникновение лактатацидоза следует подозревать у любого больного диабетом, у которого имеется метаболический ацидоз, а признаки кетоацидоза (кетонурия и кетонемия) отсутствуют.

Лактатацидоз является неотложным состоянием, требующим стационарного лечения. Пациентам с лактатацидозом, которые получают этот препарат, его следует немедленно отменить и сразу принять необходимые общие поддерживающие меры. В связи с тем, что метформина гидрохлорид выводится путем диализа (при клиренсе до 170 мл/мин в условиях надлежащей гемодинамики), рекомендуется немедленно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и выведения накопленного метформина. Такие лечебные мероприятия часто приводят к быстрому исчезновению симптомов и устранению лактатацидоза.

- Оптимальный уровень сахара в крови следует поддерживать путем одновременного соблюдения диеты и достаточного уровня физической нагрузки, а также, при необходимости, путем снижения массы тела и с помощью регулярного приема препарата Амарил М 2 мг/500 мг. Клиническими симптомами неудовлетворительного контроля уровня сахара в крови являются олигурия, жажда, полидипсия, сухость кожи.

- В начале лечения пациентов следует проинформировать о пользе и потенциальном риске, связанном с применением препарата Амарил® М 2 мг/500 мг, а также о важности соблюдения диеты и регулярной физической нагрузки. Следует подчеркивать важность положительного сотрудничества пациента.

- Необходимо следить за реакцией пациента на все меры лечения диабета путем периодического измерения уровня сахара в крови натощак и гликозилированного гемоглобина с целью достижения нормального уровня этих показателей. Показатель гликозилированного гемоглобина может быть особенно полезным при оценке длительного контроля гликемии.

- Если пациент лечится у другого врача (например, во время госпитализации, в результате несчастного случая, при необходимости обратиться за медицинской помощью в выходные дни), он должен обязательно сообщить о действующей ситуации по контролю диабета и о лекарственных средствах, которые принимались пациентом ранее.

- В исключительных стрессовых ситуациях (например при травме, хирургическом вмешательстве, инфекционном заболевании с высокой температурой) регуляция уровня сахара в крови может ухудшаться и для обеспечения надлежащего метаболического контроля может возникнуть необходимость во временном переводе пациента на инсулин.

- Лечение препаратом Амарил® М 2 мг/500 мг следует начинать с минимальных доз. Во время лечения этим препаратом необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы в крови и моче. Кроме этого, рекомендуется определять уровень гликозилированного гемоглобина. Необходимо также оценивать эффективность лечения, и, если она недостаточна, следует сразу же перевести пациента на другую терапию.

- Возможно снижение внимания и скорости реакции, вызванное гипо- или гипергликемией, особенно в начале лечения, при переходе с одного лекарственного средства на другое или при нерегулярном приеме препарата Амарил® М 2 мг/500 мг. Это может негативно сказаться на способности управлять автомобилем или работать с механизмами.

- Контроль функции почек: известно, что метформин выводится преимущественно почками, поэтому риск его кумуляции и развития лактатацидоза возрастает пропорционально степени тяжести почечной патологии. Поэтому пациентам, у которых уровень креатинина в сыворотке крови превышает верхнюю возрастную границу нормы, нельзя принимать этот препарат. Для пациентов пожилого возраста требуется осторожное титрование дозы препарата Амарил® М 2 мг/500 мг для того, чтобы определить минимальную дозу, которая оказывает надлежащий гликемический эффект, поскольку с возрастом функция почек снижается. У пациентов пожилого возраста следует регулярно контролировать функцию почек, а этот препарат обычно не следует титровать до максимальной дозы. Необходимо оценивать и подтверждать нормальное состояние функции почек перед началом лечения и не реже раза в год после начала лечения препаратом Амарил® М 2 мг/500 мг. Для пациентов, у которых ожидается развитие нарушения почечной функции, ее состояние следует проверять чаще и, если появляются доказательства ее нарушения, прекращать применение этого препарата.

- Одновременное применение других лекарственных средств, которые могут негативно сказаться на почечной функции или фармакокинетике метформина: одновременный прием лекарственных средств, которые могут негативно сказаться на почечной функции или вызывать значительные изменения в гемодинамике, или же повлиять на фармакокинетику препарата Амарил М 2 мг/500 мг, в частности катионные препараты, необходимо применять с осторожностью, поскольку их выведение осуществляется почками путем канальцевой секреции. Особая осторожность необходима в ситуациях, при которых может развиться нарушение функции почек, например в начале антигипертензивной терапии или лечении диуретиками или нестероидными противовоспалительными препаратами.

- Диабетоподобные симптомы: препарат Амарил® М 2 мг/500 мг нужно назначать только пациентам с диагнозом сахарный диабет II типа. Также следует обращать внимание на заболевания, которые сопровождаются диабетоподобными симптомами: почечная глюкозурия, возрастные нарушения метаболизма глюкозы, дисфункция щитовидной железы и др. включая нарушение толерантности к глюкозе или наличие глюкозы в моче.

- Корректировка дозы препарата Амарил® М 2 мг/500 мг: для отдельных пациентов может потребоваться прекращение применения пероральных противодиабетических препаратов или снижение их дозы. Для многих пациентов эффективность пероральных противодиабетических препаратов снижается со временем из-за прогрессирования основного заболевания или возникновения инфекционных осложнений. Таким образом, решение о продолжении лечения этим препаратом, выбора его дозы и одновременного назначения другого препарата следует принимать на основе таких факторов, как рацион питания, изменение массы тела, уровень сахара в крови, наличие инфекции и тому подобное.

- Гипоксические состояния: сердечно-сосудистый коллапс (шок) любого генеза, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, для которых характерна гипоксемия, могут сопровождаться развитием лактатацидоза, а также могут вызвать преренальную азотемию. Если у пациентов, принимающих Амарил® М 2 мг/500 мг, возникнут подобные состояния, препарат следует немедленно отменить.

- Употребление алкоголя: известно, что алкоголь усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Поэтому пациентов следует предостеречь от чрезмерного разового или регулярного употребления алкоголя во время приема препарата Амарил® М 2 мг/500 мг.

- Уровни витамина В12: во время контролируемых клинических исследований, продолжавшихся в течение 29 недель, примерно у 7% пациентов, принимавших метформин, наблюдалось снижение уровня витамина В12 в сыворотке крови ниже нормы, которое не сопровождалось никакими клиническими проявлениями. Вероятно, это снижение обусловлено влиянием комплекса витамин В12-внутренний фактор на абсорбцию витамина В12, однако оно очень редко сопровождается анемией и при прекращении приема данного препарата или при назначении витамина В12 быстро исчезает. Пациентам, принимающим Амарил® М 2 мг/500 мг, рекомендуется ежегодно делать анализ крови, а при выявлении отклонений от нормы - проводить необходимое обследование и лечение. У некоторых лиц (с недостаточным уровнем потребления или усвоения витамина В12 или кальция) наблюдается склонность к снижению уровня витамина В12 ниже нормы. Для таких пациентов может быть полезным регулярное, каждые 2-3 года, определение уровня витамина В12 в сыворотке крови.

- Изменение клинического состояния пациента с ранее контролируемым сахарным диабетом: возникновение отклонений лабораторных показателей от нормы или клинических признаков недомогания (особенно таких, как повышенная утомляемость, нечетко выраженное заболевание) у пациента, у которого ранее был достигнут контроль над течением сахарного диабета при применении таблеток метформина, требует немедленного обследования с целью исключения кетоацидоза или лактатацидоза. Необходимо определить концентрацию электролитов и кетоновых тел в сыворотке крови, уровень глюкозы в крови, а также, если есть показания, рН крови, уровни лактата, пирувата и метформина. При возникновении любой формы ацидоза прием препарата Амарил® М 2 мг/500 мг следует немедленно прекратить и начать другие необходимые методы коррекции.

- Потеря контроля за уровнем глюкозы в крови: может наблюдаться временная потеря контроля за уровнем глюкозы в крови, если пациент в стабильном состоянии на фоне любой схемы лечения испытывает стресс, например, в таких ситуациях, как высокая температура тела, тремор, инфекция или хирургическое вмешательство. В таких случаях может возникнуть необходимость отменить прием этого препарата и временно назначить инсулин. При повторной потере контроля при лечении препаратом Амарил® М 2 мг/500 мг необходимо рассмотреть другие схемы лечения, включая начало инсулинотерапии.

- Пациенты с особыми условиями работы: пациенты, которые работают на высоте или управляют автомобилем, должны быть осторожными, поскольку изредка могут возникать тяжелый лактатацидоз или тяжелая поздняя гипогликемия. Такие пациенты и их семьи должны быть в полной мере предупреждены об опасности, связанной с лактатацидозом или гипогликемией, и быть особенно внимательными.

Пациентов следует информировать о безопасности, эффективности и альтернативных способах лечения при применении препарата Амарил® М 2 мг/500 мг. Их следует также информировать о важности регулярного приема пищи и соблюдения диеты, регулярного выполнения физических упражнений, а также о необходимости осуществлять регулярный контроль за уровнем сахара в крови, гликозилированным гемоглобином, почечной функцией и гематологическими показателями. Пациенты с ожирением должны придерживаться низкокалорийной диеты.

Пациентам следует объяснить, в чем заключается опасность возникновения лактатацидоза, какими симптомами он сопровождается и какие состояния способствуют его развитию, как это указано в разделах «Особые меры безопасности» и «Общие меры предосторожности». Пациентам необходимо посоветовать немедленно прекратить прием этого препарата и сразу обратиться к врачу в случае возникновения таких симптомов, как гипервентиляция невыясненного происхождения, миалгия, общее недомогание, необычная сонливость или другие неспецифические симптомы. После достижения стабилизации при приеме любой дозы препарата Амарил® М 2 мг/500 мг желудочно-кишечная симптоматика, которая часто наблюдается в начале терапии метформином, скорее всего, не будет связана с применением препарата. Желудочно-кишечные симптомы, возникшие позже, могут быть вызваны лактатацидозом или другим серьезным заболеванием.

Врач должен объяснить пациенту и его семье, в чем заключается опасность возникновения гипогликемии, какими симптомами она сопровождается и какие состояния способствуют ее появлению.

Пациентов следует предостеречь от чрезмерного употребления алкоголя, как разового, так и регулярного, во время лечения препаратом Амарил® М 2 мг/500 мг.

Лечение пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы препаратами сульфонилмочевины может привести к гемолитической анемии. Поскольку глимепирид относится к производным сульфонилмочевины, следует проявлять осторожность в отношении таких пациентов и взвесить целесообразность назначения альтернативного лечения.

Применение пациентами пожилого возраста

Принимая во внимание снижение почечной функции у пожилых людей, необходимо подбирать дозу метформина с учетом состояния функции почек и при необходимости осуществлять наблюдение за функцией почек. Известно, что метформин и глимепирид выводятся преимущественно почками. Поскольку риск развития тяжелых побочных реакций на Амарил М 2 мг/500 мг у пациентов с нарушением функции почек значительно выше, препарат можно применять только пациентам с нормальной функцией почек.

Применение детям

Безопасность и эффективность применения препарата детям (до 18 лет) не установлены. Исследования применения препарата при сахарном диабете взрослого типа у молодых (Maturity-Onset Diabetes of the Young, MODY) не проводились.

Метформин как монотерапия:

До начала лечения метформином необходимо подтвердить, что пациент страдает сахарным диабетом II типа. Хотя однолетнее контролируемое клиническое исследование подтвердило, что метформин как монотерапия не оказывает негативного влияния на рост и половое созревание пациентов, пока отсутствуют результаты долгосрочных исследований по оценке этих специфических аспектов. В связи с этим рекомендуется тщательно контролировать влияние метформина на эти параметры, когда препарат назначается детям, особенно детям, не достигшим пубертатного возраста.

В контролируемом клиническом исследовании применения метформина детям, которые находятся в фазе роста, приняли участие только 15 пациентов в возрасте от 10 до 12 лет. Хотя эффективность и безопасность метформина для детей в возрасте до 12 лет не отличались от таковых для детей в возрасте от 12 лет, необходимо соблюдать осторожность при назначении метформина детям в возрасте от 10 до 12 лет.

Другие эффекты

Влияние на массу тела. Препарат Амарил® М 2 мг/500 мг имеет больше преимуществ при применении по сравнению с другими лекарственными средствами (производные сульфонилмочевины, тиазолиндионы и др.), которые обычно назначают для снижения уровня глюкозы, поскольку этот препарат не приводит к увеличению массы тела у пациентов, страдающих сахарным диабетом II типа. Стабилизация или снижение массы тела при применении этого препарата ограничивают неблагоприятное влияние других факторов риска, связанных с увеличением массы тела. При длительном применении препарата достигается более стабильный гликемический контроль и снижение риска диабетических осложнений. Препарат Амарил® М 2 мг/500 мг во время клинических исследований продемонстрировал улучшение гликемического контроля без увеличения массы тела или даже с небольшим уменьшением массы тела пациентов.

Злоупотребление препаратом или развитие зависимости. Метформина гидрохлорид не имеет ни первичных, ни вторичных фармакодинамических свойств, которые могли бы приводить к его немедицинскому применению в качестве рекреационного наркотика или к возникновению зависимости.

Лабораторные анализы

Необходимо периодически контролировать показатели крови (например гемоглобин/гематокрит и эритроцитарные показатели) и функцию почек (креатинин плазмы крови), по крайней мере ежегодно. При применении метформина мегалобластная анемия наблюдается редко, однако если есть подозрение на ее возникновение, необходимо исключить возможный дефицит витамина В12.

Амарил® М 2 мг/500 мг нельзя принимать во время беременности из-за существующего риска вредного влияния на развитие ребенка. Беременные пациентки и пациентки, которые планируют беременность, должны сообщать об этом врачу для уменьшения риска врожденных пороков развития плода, вызванного чрезмерным уровнем глюкозы в крови. Таких пациенток по возможности необходимо перевести на инсулин для поддержания нормального уровня глюкозы в крови.

Чтобы избежать попадания глимепирида и метформина вместе с грудным молоком в организм ребенка, его не следует принимать женщинам в период кормления грудью. При необходимости пациентку следует перевести на инсулин или полностью отказаться от кормления грудью.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Глимепирид

- Исследования на крысах с применением глимепирида в дозах до 5000 миллионных частей (что примерно в 340 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела) при полноценном питании в течение 30 месяцев не выявили подтверждений канцерогенности препарата. У мышей применение глимепирида в течение 24 месяцев привело к росту частоты развития доброкачественной аденомы поджелудочной железы. Этот эффект является дозозависимым и считается следствием хронического стимулирования поджелудочной железы. Максимальная доза, которая не приводит ни к каким наблюдаемым эффектам (NOEL), в этом исследовании развития аденомы у мышей была 320 миллионных частей при полноценном питании, или 46-54 мг/кг массы тела/в сутки. Это примерно в 35 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека (8 мг один раз в сутки) в пересчете на площадь поверхности тела.

- В исследованиях мутагенеза in vitro и in vivo глимепирид не проявил мутагенного действия.

- Влияние на фертильность самцов мышей при применении доз до 2500 мг/кг массы тела (>1700 максимальных рекомендованных доз для человека в пересчете на площадь поверхности тела) отсутствовало. Глимепирид не влиял на фертильность самцов и самок крыс при применении доз до 4000 мг/кг массы тела (примерно 4000 максимальных рекомендованных доз для человека в пересчете на площадь поверхности тела).

Метформин

- Долгосрочные исследования канцерогенности метформина были проведены на крысах и мышах с продолжительностью применения препарата 104 недели и 91 неделю соответственно. При этом применялись дозы до 900 мг/кг/сутки и 1500 мг/кг/сутки соответственно. Обе дозы почти втрое превышали максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела. Ни у самцов, ни у самок мышей признаки канцерогенного действия метформина не были обнаружены. Аналогично у самцов крыс не был обнаружен туморогенный потенциал метформина. Однако у самок крыс при применении доз 900 мг/кг/сут наблюдался рост частоты возникновения доброкачественных полипов стромы матки.

- Признаков мутагенности метформина не было выявлено ни во время одного из таких тестов: теста Эймса (S. typhimurium), теста на генную мутацию (клетки лимфомы мыши), теста на хромосомные аберрации (лимфоциты человека) и микроядерного теста in vivo (красный костный мозг мышей).

- Метформин не влиял на фертильность самцов и самок крыс в дозах, достигающих 600 мг/кг/сут, то есть в дозах, которые примерно вдвое превышали максимальную рекомендованную суточную дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела.

Пациентов следует предупредить о необходимости быть осторожными при управлении транспортным средством и при работе с другими механизмами.

Дозы противодиабетических лекарственных средств нужно определять в индивидуальном порядке, в зависимости от уровня глюкозы в крови пациента. Как правило, лечение рекомендуется начинать с наименьшей эффективной дозы и увеличивать дозу препарата в зависимости от уровня глюкозы в крови пациента. Для этого необходимо проводить регулярное наблюдение за уровнем глюкозы в крови.

Препарат применяют исключительно взрослым пациентам.

Препарат следует применять 1 или 2 раза в сутки до или во время приема пищи.

В случае перехода от комбинированной терапии глимепиридом и метформином в виде отдельных таблеток Амарил® М 2 мг/500 мг назначают с учетом тех доз, которые уже принимает пациент.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены. Исследования по изучению лечения препаратом инсулинонезависимого диабета взрослого типа у молодых (MODY) не проводились.

Поскольку этот препарат содержит глимепирид, передозировка может привести к гипогликемии. Необходимо безотлагательно обратиться к врачу сразу же после обнаружения передозировки глимепиридом. Пациент должен немедленно принять сахар, по возможности в форме глюкозы, за исключением случаев, когда врач сам берет на себя ответственность за лечение передозировки. Легкую гипогликемию без потери сознания и неврологических нарушений необходимо активно лечить с помощью перорального приема глюкозы и коррекции дозы препарата и/или диеты. Очень важно продолжать тщательное наблюдение непосредственно до того момента, когда врач убедится, что пациент находится вне опасности. Лечение заключается главным образом в предотвращении адсорбции препарата путем индукции рвоты с последующим приемом сладких неалкогольных напитков или воды, содержащих активированный уголь (адсорбент) и сульфат натрия (слабительное). В случае абсорбции достаточно большого количества препарата необходимо провести промывание желудка с последующим приемом активированного угля и сульфата натрия.

Случаи значительной передозировки и тяжелых реакций с такими признаками, как потеря сознания и другие серьезные неврологические нарушения, являются неотложными медицинскими состояниями, которые требуют немедленного лечения и госпитализации пациента. Если диагностирована или подозревается гипогликемическая кома, пациенту необходимо ввести в виде быстрой внутривенной инъекции концентрированный (50 %) раствор глюкозы или 40 мл 20 % раствора глюкозы, а затем проводить длительное инфузионное введение менее концентрированного (10 %) раствора глюкозы со скоростью, которая обеспечивает поддержание стабильного уровня глюкозы в крови выше 100 мг/дл. В качестве альтернативы взрослым можно назначать в/в, в/м или п/к глюкагон например в дозах 0,5-1,0 мг путем внутривенной, или внутримышечной, или подкожной инъекции. За пациентом необходимо тщательно наблюдать в течение не менее 24-48 часов, поскольку после явного клинического улучшения состояния пациента гипогликемия может появиться снова.

В случае развития гипогликемии вследствие случайного приема глимепирида младенцами и детьми младшего возраста необходим очень тщательный подбор дозы вводимой глюкозы и внимательное наблюдение за уровнем глюкозы в крови.

Из-за наличия в этом препарате метформина возможно развитие лактатацидоза. После приема метформина гидрохлорида в дозах до 85 г гипогликемия не наблюдается. Метформин выводится путем диализа (при клиренсе до 170 мл/мин в условиях удовлетворительной гемодинамики). Поэтому при подозрении на передозировку метформином проведение гемодиализа является наиболее эффективной мерой для выведения из организма накопленного препарата;

Лактатацидоз: см. разделы «Особенности применения» и «Передозировка».

Гипогликемия: см. разделы «Особенности применения» и «Передозировка».

Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные симптомы (диарея, тошнота, рвота, вздутие живота, отсутствие аппетита, диспепсия, запор, боль в животе) являются наиболее частыми реакциями на прием метформина и на фоне монотерапии метформином встречались почти на 30 % чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо, особенно в начале лечения. Эти симптомы преимущественно являются транзиторными и проходят самостоятельно при продолжении лечения. В отдельных случаях может быть полезным временное снижение дозы. Во время клинических исследований метформин пришлось отменить из-за возникновения реакций со стороны желудочно-кишечного тракта у примерно 4% пациентов;

Поскольку симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта в начале лечения являются дозозависимыми, их проявления можно уменьшить путем постепенного повышения дозы и приема препарата во время еды. Поскольку значимая диарея и/или рвота могут приводить к дегидратации организма и преренальной азотемии, в такой ситуации прием препарата следует временно прекратить.

Возникновение неспецифических желудочно-кишечных симптомов у пациентов, принимающих стабильные дозы препарата Амарил® М 2 мг/500 мг, может быть связано с сопутствующими заболеваниями или лактатацидозом, а не с применением препарата.

Лечение глимепиридом иногда может вызвать тошноту, рвоту, ощущение вздутия или напряженности в эпигастральной области, боль в животе и диарею.

Со стороны органов чувств: в начале лечения метформином примерно 3% пациентов могут жаловаться на неприятный или металлический привкус во рту, который обычно исчезает самостоятельно. В начале лечения могут наблюдаться транзиторные нарушения зрения, обусловленные изменением уровня глюкозы в крови.

Реакции со стороны кожи и гиперчувствительность: иногда могут наблюдаться аллергические или псевдоаллергические реакции (например эритема, зуд, крапивница или сыпь). Большинство таких реакций легкие, но могут прогрессировать до серьезных и сопровождаться одышкой и падением артериального давления, иногда до развития шока. При возникновении крапивницы следует немедленно обратиться к врачу. Возможны перекрестные аллергические реакции с сульфонилмочевиной или сульфаниламидом или их производными.

Со стороны показателей крови: редко возможна тромбоцитопения, в отдельных случаях - лейкоцитопения или гемолитическая анемия, эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения. Требуется тщательный контроль за состоянием пациента, поскольку во время лечения препаратом Амарил® М 2 мг/500 мг вместе с другими препаратами сульфонилмочевины были зарегистрированы случаи апластической анемии. При возникновении этих явлений прием препарата следует прекратить и начать соответствующее лечение. Из опыта послерегистрационного применения препарата Амарил® М 2 мг/500 мг известны случаи тяжелой тромбоцитопении с количеством тромбоцитов <10 000/мкл и тромбоцитопенической пурпуры (частота неизвестна).

У пациентов, которые длительное время принимали метформин, наблюдали снижение уровня витамина В12 в плазме крови. Уровень фолиевой кислоты в плазме крови существенно не снижался. Во время приема препарата Амарил® М 2 мг/500 мг была зарегистрирована только мегалобластная анемия без увеличения частоты симптомов невропатии. В связи с этим необходимо тщательно контролировать уровень витамина В12 в сыворотке крови или периодически дополнительно вводить парентерально витамин В12.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: в отдельных случаях возможно повышение активности печеночных ферментов и нарушение функции печени (например холестаз и желтуха), а также гепатит, который может прогрессировать до печеночной недостаточности.

Другие реакции: в отдельных случаях могут наблюдаться аллергический васкулит, гиперчувствительность кожи к свету и снижение уровня натрия в сыворотке крови.

В случае возникновения вышеуказанных побочных реакций или других нежелательных реакций или неожиданных изменений состояния пациент должен немедленно сообщить об этом врачу. Определенные нежелательные реакции, в том числе тяжелая гипогликемия, некоторые изменения показателей крови, тяжелые аллергические или псевдоаллергические реакции и печеночная недостаточность, при определенных условиях могут представлять угрозу для жизни пациента. В случае возникновения таких реакций пациент должен немедленно сообщить об этом врачу и прекратить дальнейший прием препарата Амарил® М 2 мг/500 мг до получения инструкций от врача.

Непредвиденные побочные реакции на этот препарат, за исключением уже известных реакций на глимепирид и метформин, во время местных клинических исследований I фазы и открытых исследований III фазы не наблюдались.

Нежелательные явления у детей при применении метформина в качестве монотерапии. Нежелательные явления, которые наблюдались в ходе клинического исследования у небольшой когорты детей в возрасте от 10 до 16 лет, получавших метформин в течение 1 года, а также нежелательные явления, о которых сообщалось в литературе и в период постмаркетингового надзора, были подобными по своим характеристикам и степени тяжести к нежелательным явлениям, зарегистрированным у взрослых.

Нежелательные явления по результатам постмаркетингового надзора.

Частота возникновения нежелательных явлений, независимо от причинно-следственной связи с применением исследуемого препарата, в ходе исследования в рамках постмаркетингового надзора по повторному изучению препарата продолжительностью 6 лет с участием 1235 пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом (II типа) составила 2,75% (34/1235 пациентов, 35 случаев). Эти нежелательные явления включали следующие: гипогликемия с частотой 0,8 % (10/1235 пациентов, 10 случаев); боль в животе - 0,56 % (7/1235 пациентов, 7 случаев); вздутие живота - 0,48 % (6/1235 пациентов, 6 случаев); рвота и диспепсия - по 0,16 % каждое явление (2/1235 пациентов, 2 случая); гипертрофия предстательной железы, усиленное сердцебиение, головокружение, диарея, тошнота, отек нижних конечностей, остановка сердца и рак прямой кишки - по 0,08% каждое явление (1/1235 пациентов, 1 случай). Частота возникновения нежелательных реакций на лекарственное средство, для которых причинно-следственная связь с применением исследуемого препарата не может быть исключена, составляла 2,02% (25/1235 пациентов, 26 случаев), в том числе: гипогликемия - с частотой 0,8 % (10/1235 пациентов, 10 случаев); вздутие живота и боль в животе - по 0,48 % каждая реакция (6/1235 пациентов, 6 случаев); усиленное сердцебиение, рвота, диспепсия и головокружение - по 0,08 % каждая реакция (1/1235 пациентов, 1 случай). Серьезные побочные явления включали остановку сердца и рак прямой кишки, с частотой по 0,08% для каждого явления (1/1235 пациентов, 1 случай), ни одно из которых не имело причинно-следственной связи с применением исследуемого препарата. Неожидаемые нежелательные явления включали диспепсию с частотой 0,16% (2/1235 пациентов, 2 случая); гипертрофию предстательной железы, отек нижних конечностей и рак прямой кишки - по 0,08% для каждого явления (1/1235 пациентов, 1 случай). Из них нежелательной лекарственной реакцией, для которой нельзя исключить причинно-следственную связь с применением этого лекарственного средства, была диспепсия.

Нежелательные явления при применении глимепирида (для перорального приема) в качестве монотерапии по результатам постмаркетингового надзора

Частота возникновения нежелательных явлений, независимо от причинно-следственной связи с применением исследуемого препарата, в ходе исследования в рамках постмаркетингового надзора продолжительностью 6 лет с участием 12 056 пациентов составила 1,2% (149/12 056 пациентов, 181 случай). Чаще всего среди нежелательных явлений наблюдалась гипогликемия - с частотой 0,75 % (90/12 056 пациентов, 102 случая); далее в порядке уменьшения частоты расположены вертиго (головокружение) - 0,08 % (10/12 056 пациентов, 10 случаев); дисфункция печени - 0,07 % (8/12 056 пациентов, 8 случаев) и боль в животе - 0,06 % (7/12 056 пациентов, 7 случаев). Из них новыми нежелательными явлениями, которые ранее не наблюдались в ходе клинических исследований, проведенных в дорегистрационный период, были артралгия, диспепсия, отек лица (по 2 случая для каждого явления), импотенция, алопеция, гиперемия и гастрит (по 1 случаю для каждого явления).

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30º С.

№ 30 (10×3): по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке;

По рецепту.

Хендок Инк., Республика Корея/Handok Inc., Republic of Korea

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Даепунсандан-ро, 78, Даесо-мьен, Еумсонг-гун, Чунгчеонгбук-до, Республика Корея/78, Daepungsandan-ro, Daeso-myeon, Eumseong-gun, Chungcheongbuk-do, Republic of Korea