Инструкция Актемра концентрат для раствора для инфузий 80 мг/4 мл флакон №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Актемра®

(Аctemra®)

Состав:

действующее вещество: tocilizumab;

1 мл концентрата содержит 20 мг тоцилизумаба;

1 флакон содержит 80 мг/4 мл или 200 мг/10 мл или 400 мг/20 мл тоцилизумаба;

другие составляющие: полисорбат 80; сахароза; натрия гидрофосфат, додекагидрат; натрия дигидрофосфат, дигидрат; вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета, от прозрачной до опалесцирующей.

Фармакотерапевтическая группа.

Иммуносупрессанты. Ингибиторы интерлейкина. Код ATX L04А C07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тоциллизумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1, получаемых с помощью ДНК-технологии в клетках яичников китайского хомячка (СНВ).

Тоцилизумаб селективно связывается и ингибирует как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). Продемонстрировано, что тоцилизумаб ингибирует sIL-6R и mIL-6R-опосредованные сигналы. ИЛ-6 является многофункциональным провоспалительным цитокином, продуцируемым различными типами клеток, включая Т- и В-клетки, моноциты и фибробласты. ИЛ-6 вовлечен в различные физиологические процессы, такие как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция продуцирования острой белков фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, включая воспалительные заболевания, остеопороз и новообразований.

Клиническая эффективность.

Ревматоидный артрит (РА)

Эффективность тоцилизумаба (как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (МТ) или заболевания-модифицирующими противовоспалительными препаратами (ЗМПП)) по уменьшению признаков и симптомов ревматоидного артрита изучалась в 5 рандомизированных двойных слепых многоцентровых клинических исследованиях.

Клинический ответ

Во всех исследованиях клинический эффект 20, 50, 70 по критериям Американской Коллегии Ревматологов (АКР) через 6 месяцев отмечался статистически достоверно чаще при терапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг, чем при терапии препаратами сравнения, независимо от наличия ревматоидного фактора, возраста, , расовой принадлежности, количеству предварительных курсов лечения или стадии заболевания Ответ на терапию развивался быстро (уже на второй неделе), усиливался на протяжении всего курса лечения и сохранялся более 3 лет в продолжающихся открытых расширенных исследованиях.

Значительный клинический ответ

Через 2 года терапии тоцилизумабом/метотрексатом у 14% пациентов был достигнут значительный клинический ответ (АКР70 сохранялся в течение 24 недель и более).

Рентгенологическая оценка

У пациентов с неправильным ответом на лечение метотрексатом проводилась рентгенологическая оценка торможения деструкции суставов. У 85% пациентов (n=348), получавших терапию тоцилизумабом/метотрексатом в течение одного года, не зарегистрировано прогрессирование деструкции суставов (изменения общего индекса Sharp на уровне нуля или менее) по сравнению с 67% пациентов, получавших плацебо/метотрексат (n= 290) (p≤0,001). Этот результат сохранялся в течение 2 лет терапии (83%; n=353). У 93% пациентов (n=271) не наблюдалось прогрессирования деструкции суставов между 52-й и 104-й неделями терапии.

Показатели качества жизни

Все результаты лечения, о которых сообщалось, свидетельствовали об улучшении в группе пациентов, применявших тоцилизумаб (Опросник оценки состояния здоровья: Индекс инвалидизации – HAQ-DI), по шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю утомляемости – FACIT-F, а также по опроснику SF-36. У пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с пациентами, получавшими ЗМПП, наблюдались клинически достоверные улучшения физической функции (по индексу HAQ-DI). Улучшение физической функции поддерживалось на срок до 2 лет. На 52 неделе средние изменения в HAQ-DI составляли -0,58 для группы тоцилизумаба 8 мг/кг + МТ по сравнению с -0,39 для группы плацебо + МТ. Средние изменения в HAQ-DI сохранялись на 104 неделе в группе тоцилизумаба 8 мг/кг + МТ (-0,61).

Лабораторные показатели

Статистически значимое улучшение уровня гемоглобина наблюдалось на 24 неделе в период лечения тоцилизумабом по сравнению с лечением ЗМПП (p<0,0001). Средний показатель уровня гемоглобина повышался на 2 неделе периода лечения и оставался в пределах нормы до 24 недели.

Тоциллизумаб по сравнению с монотерапией адалимумабом.

В 24-недельном двойном слепом исследовании, в котором сравнивались монотерапия тоцилизумабом и монотерапия адалимумабом, участвовали 326 пациентов с ревматоидным артритом, у которых наблюдалась непереносимость метотрексата, или продолжение терапии. ю на метотрексат). Пациенты в группе лечения тоцилизумабом получали тоцилизумаб в виде внутривенной инфузии в дозе 8 мг/кг каждые 4 нед плюс плацебо в виде подкожной инъекции каждые 2 нед. Пациенты в группе адалимумаба получали адалимумаб в виде подкожной инъекции в дозе 40 мг каждые 2 недели плюс плацебо в виде внутривенной инфузии каждые 4 недели.

В группе лечения тоцилизумабом была достигнута значительно более высокая эффективность уменьшения активности заболевания в течение 24-х недель (изменения DAS28 и 20, 50, 70 по критериям АКР) по сравнению с группой лечения адалимумабом.

Пациенты с ранним РА, ранее не получавшие лечение метотрексатом

В двухлетнем исследовании с участием 1162 пациентов с ранним РА от умеренной до тяжелой степени (средняя продолжительность заболевания ≤ 6 месяцев), ранее не получавших лечение МТ, исследовалась эффективность тоцилизумаба для внутривенного введения в дозе 4 или 8 мг/кг каждые 4 недели в комбинации с МТ или тоцилизумаба в качестве монотерапии (8 мг/кг) и монотерапии МТ по уменьшению признаков, симптомов и скорости прогрессирования повреждений суставов в течение 104-х недель. Первичная конечная точка (доля пациентов у которых была достигнута ремиссия по DAS28 (DAS28 < 2,6 на 24 неделе) была достигнута у существенно большей части пациентов в группе тоцилизумаба 8 мг/кг + МТ (44,8%, p≤0 ,0001) и в группе монотерапии тоцилизумабом (38,7%, p≤0,0001) по сравнению с группой монотерапии МТ (15%) Группа тоцилизумаба 8 мг/кг + МТ также продемонстрировала статистически значимые результаты ключевых вторичных конечных точек. Значительно большее количество ответов на терапию было продемонстрировано в группе монотерапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг по всем вторичным конечным точкам, включая рентгенологические конечные точки, по сравнению с группой монотерапии МТ.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Эффективность тоцилизумаба в лечении активного системного ювенильного идиопатического артрита изучалась в 12-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с параллельной группой.

Клинический эффект 30% по критериям АКР для системного ювенильного идиопатического артрита на 12 неделе и отсутствие лихорадки (температура тела не превышала ≥37,5 оС в течение предыдущих 7 дней) отмечались статистически достоверно чаще (р<0,0001) при терапии тоцилизумабом. у 85% пациентов, чем при терапии плацебо (у 24,3% пациентов).

Клинический эффект 30, 50, 70, 90 по критериям АКР для системного ювенильного идиопатического артрита отмечался статистически достоверно чаще (р<0,0001) при терапии тоцилизумабом (90,7%, 85,3%, 70,7%, 37). 3% пациентов соответственно), чем при терапии плацебо (24,3%, 10,8%, 8,1%, 5,4% пациентов соответственно).

Системные проявления

Через 12 нед лечения в группе терапии тоцилизумабом лихорадка (температура тела не превышала ≥37,5 оС в течение предыдущих 14 дней) отсутствовала у 85% пациентов по сравнению с 21% пациентов, получавших плацебо.

Средняя скорректированная интенсивность боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) через 12 нед лечения уменьшилась на 41 балл у пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с уменьшением данного показателя на 1 балл у пациентов, получавших плацебо (р<0,0001).

Снижение дозы/отмена кортикостероидов

Доза кортикостероидов была снижена по меньшей мере на 20% у 17 пациентов (24%), получавших тоцилизумаб, по сравнению с 1 пациентом (3%) группы плацебо, что не сопровождалось дальнейшим повышением активности заболевания по критериям АКР30 для системного ювенильного идиопатического артрита или возникновения в течение 12 недель (р=0,028). Снижение дозы кортикостероидов продолжалось у 44 пациентов, которые перестали принимать кортикостероиды перорально на 44-й неделе, при сохранении ответа по критериям АКР.

Показатели качества жизни

У пациентов, получавших тоцилизумаб, наблюдалось клинически достоверное (р<0,0001) улучшение физической функции (по индексу CHAQ-DI) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (77% и 19% соответственно).

Лабораторные показатели

У 50 из 75 (67%) пациентов в группе тоцилизумаба начальные уровни гемоглобина были ниже нижнего предела нормы. Увеличение показателя гемоглобина до пределов нормы через 12 недель наблюдалось у 40 (80%) пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с 2 из 29 (7%) пациентов группы плацебо (р<0,0001).

Активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

Эффективность тоцилизумаба изучалась в исследовании WA19977 (состоящего из трех частей), включая открытую расширенную фазу у детей с активным полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом. Первичной конечной точкой было количество пациентов с рецидивом по критериям АКР30 через 40 недель по отношению к 16 неделе. У 48% пациентов (48,1%, 39/81), получавших плацебо, развился рецидив по сравнению с 25,6% (21/82) пациентов, получавших тоцилизумаб. При этом разница была статистически значима (р=0,0024).

Фармакокинетика.

Ревматоидный артрит

Всасывание

Фармакокинетические параметры тоцилизумаба оценивались с помощью популяционного фармакокинетического анализа данных 1793 больных ревматоидным артритом, получавших инфузию тоцилизумаба (в дозе 4 мг/кг или 8 мг/кг) в течение 1 часа каждые 4 недели в течение 24 нед.

Для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели характерны следующие показатели: расчетное среднее (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии – 35000 ± 15500 ч • мкг/мл, Cmin и Cmax – 9,74 ± 10,5 мкг/мл и 183±85,6 мкг/мл соответственно. Коэффициенты накопления для AUC и CMAх низкие: 1,22 и 1,06 соответственно. Коэффициент накопления был выше для Cmin (2,35), что ожидалось из-за нелинейного клиренса при низких концентрациях. Было достигнуто равновесное состояние после первого введения и через 8 и 20 недель для Cmax, AUC и Cmin соответственно.

AUC, Cmin и Cmax

тоцилизумаба возрастали с увеличением массы тела. При массе тела ≥ 100 кг прогнозируемое среднее (± стандартное отклонение) равновесное AUC, Cmin и Cmax тоцилизумаба составляли 55500 ± 14100 мкг/ч/мл, 19,0 ± 12,0 мкг/мл и 269 ± 57 мкг/ Поскольку данные показатели превышают средние значения экспозиции в популяции пациентов, не рекомендуется увеличение дозы препарата выше 800 мг на 1 инфузию (см. способ применения и дозы).

Распределение

У пациентов с ревматоидным артритом центральный объем распределения составляет 3,5 л, периферический – 2,9 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 6,4 л.

Вывод

После введения тоцилизумаб выводится из системного кровотока в два этапа. Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и составляет сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс составляет 12,5 мл/ч. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба. При более высоких концентрациях тоцилизумаба преобладает линейный клиренс в связи с насыщением нелинейного пути клиренса. Период полувыведения (t1/2) зависит от концентрации. При равновесном состоянии, которое было достигнуто после применения дозы препарата 8 мг/кг каждые 4 недели, эффективный период полувыведения t1/2 снижался параллельно снижению концентрации в интервале доз с 14 до 8 дней.

Линейность

Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не изменяются в течение времени. Наибольшее дозозависимое увеличение AUC и Cmin отмечается для доз 4 и 8 мг/кг каждые четыре недели. Cmax увеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии расчетные AUC и Cmin были в 2,7 и 6,5 раза выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг соответственно.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Фармакокинетика тоцилизумаба оценивалась с помощью популяционного фармакокинетического анализа базы данных 75 пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, получавших терапию тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг (пациенты с массой тела ≥30 кг) или в дозе 1 30 кг) каждые 2 недели.

Расчетные средние (± стандартное отклонение) AUC 2 недели, Cmax и Cmin тоцилизумаба составляли 32200 ± 9960 мкг/ч/мл, 245 ± 57,2 мкг/мл и 57,5 ± 23,3 мкг/мл соответственно. Коэффициент накопления для Cmin (12 неделя/неделя 2) составлял 3,2±1,3. Cmin тоцилизумаба стабилизировалась после 12 недели. Средние расчетные параметры экспозиции тоцилизумаба были сравнимы между двумя группами пациентов с разной массой тела.

У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом центральный объем распределения составлял 35 мл/кг, периферический объем распределения – 60 мл/кг, что приводило к объему распределения в равновесном состоянии – 95 мл/кг.

Линейный клиренс оценивался как параметр популяционного фармакокинетического анализа и составил 0,142 мл/ч/кг. Период полувыведения тоцилизумаба у пациентов с системным идиопатическим ювенильным артритом через 12 недель составляет около 23 дней для обеих весовых категорий пациентов (8 мг/кг для пациентов с массой тела ≥ 30 кг и 12 мг/кг для пациентов с массой тела < 30 кг).

Активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

Фармакокинетика тоцилизумаба оценивалась с помощью популяционного фармакокинетического анализа базы данных 188 пациентов с активным ювенильным полиартикулярным идиопатическим артритом.

Для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг (пациенты с массой тела ≥30 кг) каждые 4 недели характерны следующие показатели: расчетное среднее (± стандартное отклонение) AUC4 недели, Cmax и Cmin тоцилизумаба составляли 29500 ± 8660 мкг•ч/мл 37 мкг/мл и 7,49±8,20 мкг/мл соответственно.

Для тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг (пациенты с массой тела <30 кг) каждые 4 недели характерны следующие показатели: расчетное среднее (± стандартное отклонение) AUC4 недели, Cmax и Cmin тоцилизумаба составляли 23200 ± 6100 мкг•ч/мл 32 мкг/мл и 2,35 ± 3,59 мкг/мл соответственно.

Коэффициент накопления для AUC4 недели составлял 1,05 и 1,16, а для Cmin составлял 1,43 и 2,22 для дозировки 10 мг/кг (пациенты с массой тела <30 кг) и 8 мг/кг (пациенты с массой тела) ≥30 кг) соответственно. Скопления для Cmax не наблюдалось.

У пациентов с активным ювенильным полиартикулярным идиопатическим артритом центральный объем распределения составлял 50 мл/кг, периферический объем распределения – 53 мл/кг, что приводило к объему распределения в равновесном состоянии – 103 мл/кг.

Линейный клиренс оценивался как параметр популяционного фармакокинетического анализа и составил 0,146 мл/ч/кг. Период полувыведения тоцилизумаба у пациентов с активным полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в течение интервала дозировки в равновесном состоянии составляет около 16 дней для обеих весовых категорий пациентов (8 мг/кг для пациентов с массой тела ≥30 кг и 10 мг/кг для пациентов с массой 30 кг).

Фармакокинетика в особых клинических группах

Пациенты с печеночной недостаточностью: фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Пациенты с почечной недостаточностью: Фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. У большинства пациентов, учитывавшихся при популяционном фармакокинетическом анализе пациентов с ревматоидным артритом, была нормальная функция почек или нарушение функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта <80 мл/мин и ≥50 мл/мин), на фармакокинетику тоцилизумаба. Пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется.

Пол, раса, возраст: популяционный фармакокинетический анализ пациентов с ревматоидным артритом показал, что возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику тоцилизумаба.

Клинические свойства.

Показания.

Ревматоидный артрит

Актемра в комбинации с метотрексатом показана для:

- лечение тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых, ранее не получавших лечение метотрексатом;

- лечение ревматоидного артрита со средней или высокой степенью активности у взрослых, у которых наблюдался ненадлежащий ответ или непереносимость предыдущей терапии одним или более заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом или антагонистом фактора некроза опухоли.

У таких пациентов препарат Актемра можно назначать в виде монотерапии в случае непереносимости метотрексата или если продолжение лечения метотрексатом неуместно. При назначении в сочетании с метотрексатом препарат Актемра тормозит прогрессирование деструктивных изменений в суставах по рентгенологическим данным и улучшает физическую функцию.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Лечение активного системного ювенильного идиопатического артрита у больных в возрасте от 2 лет и старше, у которых наблюдался ненадлежащий ответ на предварительную терапию нестероидными противовоспалительными средствами и системными кортикостероидами. Препарат Актемра можно назначать как в виде монотерапии (в случае непереносимости метотрексата или когда лечение метотрексатом является неуместным), так и в комбинации с метотрексатом.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

Лечение активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита в комбинации с метотрексатом (положительный или отрицательный ревматоидный фактор или расширенный олигоартрит) у пациентов в возрасте от 2 лет, у которых наблюдался неправильный ответ на предварительную терапию метотрексатом. Препарат Актемра можно назначать как в виде монотерапии (в случае непереносимости метотрексата или в случаях, когда продолжение терапии метотрексатом неуместно), так и в комбинации с метотрексатом.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к тоцилизумабу или любому другому компоненту препарата. Активные, тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.

Популяционный фармакокинетический анализ клинических исследований не выявил влияния метотрексата, нестероидных противовоспалительных препаратов или кортикостероидов на клиренс тоцилизумаба.

Одновременное введение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг и метотрексата в дозе 10-25 мг 1 раз в неделю существенно не влияло на экспозицию метотрексата.

Поскольку образование печеночных CYP450 изоферментов ингибируется под влиянием цитокинов (например, ИЛ-6, стимулирующее хроническое воспаление), при проведении терапии средствами, ингибирующими действие цитокинов (например, тоцилизумаб), экспрессия изоферментов CYP450 может быть нарушена.

В исследовании in vitro, проведенном на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 влечет за собой снижение экспрессии ферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих изоферментов.

Концентрация симвастатина (субстрат CYP3A4) через 1 нед после однократного введения тоцилизумаба у пациентов с РА снижалась на 57% до аналогичной или несколько повышенной концентрации симвастатина у здоровых добровольцев.

В начале или при завершении курса терапии препаратом Актемра необходимо тщательно наблюдать за пациентами, получающими лекарственные средства в индивидуально подобранных дозах, и метаболизируемыми с помощью изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 (например, аторвастатин, блокаторы кальцириновых каналов фенпрокоумон, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины). Для обеспечения терапевтического действия этих препаратов может потребоваться повышение их дозы. Учитывая длительный t1/2 препарата Актемра, ее влияние на активность ферментов CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

Особенности применения.

Инфекции:

у пациентов, получающих иммуносупрессивные средства, включая тоцилизумаб, наблюдались случаи серьезных инфекций (иногда с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). Н

е можно начинать лечение препаратом Актемра пациентам с активными инфекционными заболеваниями. При развитии серьезных инфекций терапию препаратом Актемра следует прекратить до устранения инфекции. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Актемра у пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе, а также при сопутствующих заболеваниях, способствующих развитию инфекций (дивертикулит, сахарный диабет и интерстициальное заболевание легких).

Следует быть особенно осторожным с целью раннего выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов с умеренным или тяжелым ревматоидным артритом или пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, или полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, которые получают биологические препараты, так как признаки или симптомы острой фазы. Следует учитывать эффекты тоцилизумаба на С реактивный белок, нейтрофилы, симптомы и признаки инфекций при оценке возможности развития инфекции у пациента. Пациентам и родителям/опекунам детей с системным ювенильным идиопатическим артритом или полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом необходимо проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении любых симптомов, свидетельствующих о появлении инфекции, с целью своевременной диагностики и назначения.

Туберкулез: перед назначением Актемры, как и при назначении других биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита и системного ювенильного идиопатического артрита и полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита, необходимо провести предварительное обследование пациентов на наличие латентного туберкулеза. При выявлении латентного туберкулеза необходимо провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения Актемрой. Врачам следует помнить о риске ложноотрицательных результатов туберкулинового кожного теста и результатов интерферона гамма туберкулинового анализа крови, особенно у тяжелобольных пациентов и пациентов с иммунодефицитом.

Пациентам следует проинструктировать, что в случае появления признаков/симптомов (в частности персистирующего кашля, истощения/потери массы тела, субфебрильной температуры тела), которые могут свидетельствовать о развитии туберкулезной инфекции во время или после терапии препаратом Актемра, следует обратиться к врачу.

Реактивация вирусных инфекций: при применении биологических препаратов отмечалась реактивация вирусных инфекций (например, гепатита В). Пациенты, имеющие положительный результат при скрининговом обследовании на гепатит, не включались в клинические исследования препарата Актемра.

Осложнения дивертикулита: у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом Актемра, были сообщены случаи перфорации дивертикула как осложнения дивертикулита. Тоцилизумаб следует применять с осторожностью пациентам с язвенным поражением желудочно-кишечного тракта или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с признаками, потенциально указывающими на осложненный дивертикулит (боль в животе, кровотечение и/или непонятные изменения ритма дефекации, сопровождающиеся повышением температуры), должны быть немедленно обследованы с целью раннего выявления дивертикулита, который может быть ассоциирован с перфорацией желудочно-кишечного тракта. .

Реакции гиперчувствительности: при инфузии препарата Актемра ® наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности (см.

Побочные реакции

»). Такие реакции могут быть более серьезными и потенциально летальными у пациентов, у которых отмечались реакции гиперчувствительности во время предыдущих инфузий, даже если они получали премедикацию стероидами и антигистаминными средствами. Для немедленного применения должен быть доступен весь комплекс мер, необходимых для лечения анафилактической реакции при ее возникновении при введении тоцилизумаба. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности/серьезной инфузионной реакции введение тоцилизумаба следует немедленно прекратить и отменить лечение тоцилизумабом.

Активные заболевания печени и печеночная недостаточность: терапия препаратом Актемра®, особенно одновременно с метотрексатом, может быть ассоциирована с повышением активности печеночных трансаминаз.

следует осторожничать у пациентов с активными заболеваниями печени или с печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы», «

Побочные реакции

»).

Повышение активности печеночных трансаминаз: в клинических исследованиях тоцилизумаба часто наблюдалось транзиторное или периодическое, легкое или умеренное повышение активности печеночных трансаминаз без признаков печеночной недостаточности.

Добавление потенциально гепатотоксических препаратов (метотрексата) к тоцилизумабу приводило к увеличению частоты подобного повышения ферментов. При наличии клинических показаний необходимо рассмотреть вопросы проведения других исследований функций печени, включая определение уровня билирубина.

Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале лечения препаратом Актемра у пациентов с показателем АЛТ/АСТ, превышающим верхний предел нормы (ВМН) более чем в 1,5 раза. Терапия не рекомендуется при показателе АЛТ/АСТ, превышающем ВМН более чем в 5 раз.

У больных ревматоидным артритом необходимо мониторировать уровни АЛТ и АСТ каждые 4-8 недели в течение первых 6 месяцев лечения, с последующим проведением контроля каждые 12 недель. Рекомендации по дозировке препарата в зависимости от активности печеночных трансаминаз представлены в разделе «Способ применения и дозы». При повышении уровней АЛТ или АСТ в 3-5 раз выше ВМН, подтвержденном повторными тестами, лечение препаратом следует прервать.

У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом уровни АЛТ и АСТ следует мониторировать во время второй инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой (см. Способ применения и дозы).

Со стороны крови: после лечения тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг в комбинации с метотрексатом отмечалось уменьшение количества нейтрофилов и тромбоцитов. У пациентов, ранее получавших лечение антагонистами фактора некроза опухоли, может быть повышен риск развития нейтропении.

У пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) ниже 2 x 109/л, ранее не получавших лечение препаратом Актемра, начинать лечение препаратом не рекомендуется. Следует проявлять осторожность при рассмотрении вопроса о начале лечения препаратом Актемра у пациентов с низким уровнем тромбоцитов (т.е. при количестве тромбоцитов ниже 100 x 103/мкл). Не рекомендуется продолжать лечение пациентов с АЧН <0,5 x 109/л или количеством тромбоцитов <50 x 103/мкл.

Тяжелая нейтропения может быть связана с увеличением риска возникновения серьезных инфекционных заболеваний, хотя по данным клинических исследований, в которых изучался препарат Актемра, в настоящее время не была установлена четкая связь между уменьшением количества нейтрофилов и случаями развития серьезных инфекционных заболеваний.

У пациентов с ревматоидным артритом количество нейтрофилов и тромбоцитов следует проверять каждые 4-8 недель с момента начала лечения препаратом Актемра и в дальнейшем – в соответствии со стандартной клинической практикой. Рекомендации по коррекции дозы исходя из уровня АЧН и количества тромбоцитов приведены в разделе «Способ применения и дозы».

У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом количество нейтрофилов и тромбоцитов следует проверять во время второй инфузии и в дальнейшем – в соответствии с надлежащей клинической практикой.

Изменение показателей липидного обмена: наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП, триглицеридов) (см. раздел «Побочное действие») у пациентов, получавших тоцилизумаб. У большинства пациентов не отмечалось повышение индекса атерогенности, а повышенные уровни общего холестерина отвечали на применение гиполипидемических препаратов.

У больных ревматоидным артритом и больных системным ювенильным идиопатическим артритом или полиартикулярным ювенильным идиопатический артритом необходимо оценивать показатели липидного обмена через 4-8 недель после начала терапии препаратом Актемра®. При ведении пациентов необходимо руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.

Неврологические расстройства: следует проявлять особую осторожность в целях раннего выявления симптомов, возможно, указывающих на развитие демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы. В настоящее время способность тоцилизумаба вызывать демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы неизвестна.

Злокачественные новообразования: у пациентов с ревматоидным артритом риск злокачественных новообразований повышается. Применение иммуномодулирующих лекарственных средств может повысить риск злокачественных новообразований.

Вакцинация: не следует проводить иммунизацию живыми и ослабленными вакцинами одновременно с лечением препаратом Актемра®, поскольку безопасность подобного сочетания не установлена. Рекомендуется до начала лечения препаратом Актемра всем пациентам, особенно пациентам с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в случае возможности была проведена вакцинация в соответствии с действующим национальным календарем прививок. Следует соблюдать интервал (согласно действующим рекомендациям по иммунизации пациентов, получающих лечение иммуносупрессивными средствами) между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом Актемра.

Риск возникновения расстройств со стороны сердечно-сосудистой системы: пациенты с ревматоидным артритом при наличии факторов риска (например, артериальной гипертензии, гиперлипидемии) имеют повышенный риск возникновения расстройств со стороны сердечно-сосудистой системы, подвергающихся лечению в рамках обычного стандартного лечения.

Комбинированное применение с антагонистами фактора некроза опухоли: опыт одновременного применения препарата Актемра и антагонистов фактора некроза опухоли или любых других биологических препаратов для лечения пациентов с ревматоидным артритом или системным ювенильным идиопатическим артритом или полиартикулярным. Не рекомендуется одновременно применять препарат Актемра с другими биологическими препаратами.

Натрий: Актемра содержит 1,17 ммоль (или 26,55 мг) натрия в пересчете на максимальную дозу 1200 мг, поэтому пациенты, находящиеся на диете, контролирующей поступление натрия в организм, должны принять это во внимание. Дозы ниже 1025 мг препарата Актемра содержат менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть считаются свободными от натрия.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Синдром активации макрофагов: синдром активации макрофагов является серьезным состоянием, угрожающим жизни, которая может развиваться у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. В клинических исследованиях тоцилизумабы не изучали у пациентов в период возникновения синдрома активации макрофагов.

Утилизация неиспользованного и с просроченным сроком годности: поступление препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Отсутствуют соответствующие данные по применению препарата Актемра в период беременности. Исследования у животных выявили повышенный риск спонтанных выкидышей/гибели эмбриона/плода при введении препарата в высоких дозах. Потенциальный риск для людей неизвестен. Женщинам репродуктивного возраста необходимо соблюдать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после приема препарата.

Не следует применять препарат Актемра в период беременности; препарат следует назначать только в случае крайней необходимости.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли препарат Актемра в грудное молоко человека. Проникновение тоцилизумаба в грудное молоко животных не исследовалось. Решения относительно продолжения/прекращения кормления грудью или продолжения/прекращения лечения препаратом Актемра следует принимать исходя из оценки пользы грудного кормления для ребенка и пользы проведения лечения препаратом Актемра для женщины.

Фертильность

Имеющиеся доклинические данные свидетельствуют об отсутствии влияния на фертильность при лечении тоцилизумабом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Актемра® оказывает незначительное влияние на способность вождения и работу с механизмами (см. раздел «Побочные реакции», головокружение).

Способ применения и дозы.

Лечение должно назначаться специалистом, имеющим опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, системного ювенильного идиопатического артита или полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита.

Ревматоидный артрит

Рекомендуемая доза составляет 8 мг/кг, 1 раз в 4 недели внутривенно капельно в течение не менее 1 часа. Препарат Актемра следует разводить до 100 мл стерильным 0,9% раствором натрия хлорида в асептических условиях.

Не рекомендуется увеличение дозы выше 800 мг на одну инфузию пациентам с массой тела более 100 кг (см. раздел Фармакокинетика).

Доза свыше 1,2 г не изучалась в клинических исследованиях.

Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей (см. раздел «Особенности применения»)

Повышение активности печеночных ферментов