Инструкция 5-фу раствор для инъекций 50 мг/мл флакон 10 мл №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

5-ФУ

5-FU

Состав:

действующее вещество: фторурацил;

1 мл раствора содержит 50 мг фторурацила;

другие составляющие: раствор натрия гидроксида 20 %, вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный от бесцветного до слегка желтоватого цвета раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код ATX L01B C02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Фторурацил – фторпроизводная пиримидина, не имеющая противоопухолевой активности. Внутриклеточно образуются активные метаболиты: трифосфат фторуридина (ФУТФ) и монофосфат фтордеоксиуридина (ФдУМФ). Допускается по крайней мере три механизма действия: ФУТФ встраивается в РНК, тем самым ухудшая синтез белка. Ингибирование субстрата тимидилатсинтетазы (субстрат: ФдУМФ обладает значительно более высоким сродством тимидилатсинтетазы, чем натуральный субстрат дезоксиуридина монофосфат) приводит к так называемому дефициту тимина с особо выраженным влиянием на скорость деления клеток. Кроме того, ФдУМФ после фосфорилирования в трифосфат (фтордеоксиуридин трифосфат) встраивается в ДНК как «ложный нуклеотид», что приводит к разрыву цепочки.

С биохимической модификацией фторурацила (5-ФУ) также широко используется фолинат кальция для повышения цитотоксической активности фторурацила. 5-ФУ ингибирует тимидилатсинтетазу (ТС), ключевой фермент, участвующий в биосинтезе пиримидинов, а кальция фолинат усиливает угнетение ТС за счет увеличения внутриклеточного запаса фолата, тем самым стабилизируя комплекс 5-фторурацил/тимидилатсинтетаза и повышая его.

Фармакокинетика.

После в/в инъекции однократной дозы 400–600 мг/м2 площади поверхности тела (10–15 мг/кг массы тела) достигается пиковая концентрация 0,2–1 мМ в плазме. 80% внутривенно введенного фторурацила быстро метаболизируется в печени и других тканях с участием дигидропиримидиндегидрогеназы к дигидрофторурацилу, поэтому происходит быстрое уменьшение концентрации фторурацила в плазме после внутривенного введения. Период полувыведения фторурацила из плазмы крови составляет 6–20 минут и может значительно варьировать у разных пациентов. 20% фторурацила выводится в неизмененном виде с мочой. После введения болюсной инъекции или инфузии фторурацил проникает также в спинномозговую и внеклеточную жидкость (например, в свободную жидкость брюшной и плевральной полости).

Активные метаболиты, в отличие от исходного вещества, имеют длительный период внутриклеточного полувыведения и отвечают за длительность и степень токсических эффектов фторурацила.

Клинические свойства.

Показания.

Прогрессирующий или метастатический колоректальный рак.

Адъювантная химиотерапия рака толстой кишки на стадии III (T1-4, N1-2) после предварительного проведения лечебной резекции первичной опухоли.

Адъювантная химиотерапия рака прямой кишки на стадиях II (T3-4) и III (T1-4 N1-2) после предварительного проведения лечебной резекции первичной опухоли.

Прогрессирующий рак желудка.

Прогрессирующий рак поджелудочной железы.

Прогрессирующий рак пищевода.

Прогрессирующий и/или метастатический рак молочной железы.

Адъювантная терапия первичного инвазивного рака молочной железы.

Плоскоклеточный рак головы и шеи:

• неоперабельные местнопрогрессирующие опухоли у пациентов, ранее не получавших лечение;

• локальный рецидив и удаленные метастазы.

Противопоказания.

Значительные отличия от нормы количества форменных частей в крови.

Кровотечения.

Стоматиты, язвы слизистой рта и желудочно-кишечного тракта.

Тяжелая диарея.

Тяжелые нарушения функции почек.

Уровень билирубина в плазме крови >85 мкмоль/л.

В период лечения фторурацилом следует избегать вакцинации живыми организмами.

Повышенная чувствительность к фторурацилу или другим компонентам препарата.

Тяжелые инфекционные заболевания (опоясывающий герпес, ветряная оспа).

Угнетение костного мозга после лучевой терапии или после лечения другими противоопухолевыми средствами.

Тяжело истощены больные.

Тяжелые нарушения функции печени.

Не применяется для лечения доброкачественных опухолей.

Не применяется одновременно с бривудином, соривудином или их аналогами (бривудин, соривудин и аналоги – мощные ингибиторы фермента дигидропиримидина дегидрогеназы, разрушающего фторурацил).

Не следует назначать пациентам с отсутствием/снижением активности дигидропиримидина дегидрогеназы.

Препарат совершенно противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Особые меры безопасности

.

Как и при работе с другими цитотоксическими препаратами, при манипуляциях с препаратом 5-ФУ необходимо соблюдать правила безопасности: пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками), при возможности работать в специально отведенном для этих целей помещении.

Необходимо избегать попадания растворов фторурацила в кожу и слизистые. Если же это произошло, необходимо пораженные участки тщательно промыть водой с мылом. При попадании растворов фторурацила в глаза их необходимо промыть большим количеством воды и немедленно обратиться за помощью. Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.

Неиспользованный препарат или расходные материалы должны проходить утилизацию в соответствии с требованиями местного законодательства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Все лечебные мероприятия, ухудшающие общее состояние пациента или отрицательно влияющие на функцию костного мозга, могут повышать токсичность фторурацила.

Фторурацил может увеличить токсическое воздействие на кожу при лучевой терапии.

Кальция фолината повышает связывание фторурацила с тимидилатсинтетазой. Это приводит к усилению эффекта фторурацила. Клиническим следствием такого взаимодействия является увеличение токсического воздействия на желудочно-кишечный тракт с тяжелыми, иногда летальными, случаями диареи, а также повышение риска развития миелосупрессии. Об увеличении количества летальных исходов сообщалось, в частности, при применении схемы лечения фторурацилом в дозе 600 мг/м2 площади поверхности тела (ППТ) один раз в неделю путем введения внутривенной болюсной инъекции в комбинации с кальция фолинатом.

Циметидин, подобно интерферонам, может повышать уровень фторурацила в плазме.

В ходе сопутствующей терапии фторурацилом и левамизолом часто отмечали гепатотоксические эффекты, а именно повышение уровня щелочной фосфатазы, трансаминаз или билирубина.

При сопутствующем применении с метронидазолом наблюдалось значительное уменьшение клиренса фторурацила с последующим увеличением уровня фторурацила в сыворотке крови и повышением токсичности. Поэтому следует избегать одновременного использования этих веществ.

В одном исследовании наблюдалось повышение риска тромбоэмболии у женщин с раком молочной железы при проведении комбинированной терапии циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом и тамоксифеном.

Тиазидные диуретики могут усугублять неблагоприятные миелосупрессивные эффекты цитостатиков. Это также наблюдалось в исследовании с участием женщин с раком молочной железы, получавших тиазидные диуретики дополнительно к схеме лечения ЦМФ (циклофосфамид, метотрексат, фторурацил).

Одновременное применение винорелбина и фторурацила/фолиновой кислоты может привести к развитию тяжелого мукозита с летальным исходом.

В отдельных случаях у пациентов, проходивших лечение варфарином и одновременно получавших фторурацил в качестве монотерапии или в комбинации с левамизолом, наблюдалось снижение протромбинового времени.

Методы определения билирубина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче могут давать повышенные или ложноположительные результаты.

Гемцитабин может увеличить системное влияние фторурацила.

Фермент дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) играет важную роль в распаде фторурацила. Нуклеозидные аналоги, такие как бривудин и соривудин, могут привести к резкому увеличению концентрации фторурацила или других фторпиримидинов в плазме и, как следствие, к увеличению токсичности.

Учитывая это, следует соблюдать интервал в 4 недели между применением фторурацила и бривудина, соривудина и аналогов.

При необходимости следует определять активность фермента ДПД до начала лечения фторпиримидинами.

При одновременном применении фенитоина и фторурацила сообщалось о повышении концентрации фенитоина в плазме крови, что привело к появлению симптомов интоксикации фенитоином.

Эффективность и токсичность фторурацила может быть увеличена при одновременном применении фторурацила с другими цитотоксическими лекарственными средствами (например, циклофосфамидом, винкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубицином), интерфероном-альфа или фолиновой кислотой.

При применении в комбинации с другими миелосупрессивными агентами необходима корректировка дозы; предварительное или сопутствующее проведение лучевой терапии может потребовать снижения дозы. Может увеличиваться кардиотоксичность антрациклинов.

Не следует применять аминофеназон, фенилбутазон и сульфаниламиды до или во время лечения фторурацилом.

Одновременное применение аллопуринола может снизить токсичность и эффективность фторурацила.

Эффективность фторурацила может быть снижена при применении хлордиазепоксида, дисульфирама, гризеофульвина и изониазида.

Прививка. Пациентам, получающим фторурацил, следует избегать вакцинации живой вакциной из-за возможности развития тяжелых, в т.ч. угрожающих жизни, инфекциям. Следует избегать контакта с людьми, недавно получившими вакцину против вируса полиомиелита.

При комбинированном лечении фторурацилом и митомицином сообщалось о развитии гемолитически уремического синдрома.

Особенности применения.

Кальция фолинат может повысить риск токсичности фторурацила, особенно у пациентов пожилого возраста или ослабленных больных. Наиболее распространенными проявлениями являются лейкопения, мукозит, стоматит и диарея, которые могут быть дозолимитирующими. При комбинированном применении фторурацила и фолината кальция в случае развития токсичности дозу фторурацила следует уменьшать больше, чем когда фторурацил применяют отдельно. Комбинированное лечение фторурацилом и фолинатом кальция не следует начинать или продолжать у пациентов с симптомами желудочно-кишечной токсичности независимо от тяжести, до момента исчезновения симптомов токсичности.

Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечной токсичности, пациенты с симптомами диареи должны находиться под наблюдением до исчезновения симптомов, чтобы предотвратить быстрое обострение с летальным исходом. При возникновении диареи и/или стоматита рекомендуется снизить дозу фторурацила до полного исчезновения симптомов. В частности, у больных пожилого возраста и пациентов с ослабленным общим состоянием из-за болезни повышен риск возникновения токсичности. Поэтому необходима особая предосторожность при терапии пациентов такой группы.

Лечение пациентов пожилого возраста и пациентов, подвергшихся предварительной лучевой терапии, рекомендуется начинать с уменьшенных доз фторурацила.

У пациентов, получающих комбинированное лечение фторурацилом/кальция фолинатом, нужно контролировать уровень кальция и, в случае необходимости, вводить дополнительно кальций, если уровень кальция низкий.

Лечение необходимо немедленно прекратить при выявлении следующих признаков токсичности: быстрое снижение количества лейкоцитов при лечении или возникновении лейкопении (<2500/мкл); тромбоцитопения (<75000/мкл); стоматит; эзофагофарингит; мукозит; диарея; язвы и кровотечения слизистой желудочно-кишечного тракта; кровотечения любой локализации; рвота, не поддающаяся лечению или другие серьезные побочные реакции (например, нейротоксические и кардиотоксические расстройства).

После восстановления показателей крови (лейкоциты возвращаются к уровню не менее 3500/мкл и тромбоциты не менее 100000/мкл) в случае необходимости лечение можно восстановить пониженной дозой при отсутствии других побочных реакций, требующих прекращения лечения.

Нарушение функций кишечной стенки требует симптоматического лечения в зависимости от тяжести, например замены растворителя. Диарея легкой степени может быть устранена противодиарейными агентами, но они не эффективны при умеренной или тяжелой диарее.

До и во время терапии фторурацилом рекомендуется проводить следующие осмотры (частота этих осмотров будет зависеть от общего состояния пациента, дозы и применяемых одновременно препаратов): ежедневный осмотр полости рта и глотки для контроля изменений слизистых оболочек; перед каждым введением фторурацила: анализ крови, включая дифференциальный анализ крови и тромбоцитов; анализ показателей водно-солевого обмена; характеристики печени.

У пациентов, проходивших лечение пероральными антикоагулянтами, необходимо тщательно контролировать протромбиновое время при получении дополнительной монотерапии фторурацилом или комбинированной терапии с левамизолом.

При необходимости следует определять активность фермента ДПД до начала лечения 5-фторпиримидинами. В случае назначения бривудина пациентам, лечащимся фторурацилом, необходимо принять эффективные меры, чтобы уменьшить токсичность фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Все меры следует направить на предотвращение системных инфекций и дегидратацию.

По состоянию пациентов, принимающих фенитоин одновременно с фторурацилом, следует установить регулярное наблюдение, поскольку существует возможность повышения концентрации фенитоина в плазме крови.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 мл.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Фторурацил нельзя использовать во время беременности. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции. Если пациентка забеременела во время приема препарата, она должна быть уведомлена о необходимости генетической консультации. Применение фторурацила, как правило, противопоказано во время беременности; это также относится к комбинированному применению фторурацила из кальция фолинатом.

Кормление грудью

5-ФУ нельзя применять при кормлении грудью. Это также относится к комбинированному применению фторурацила из кальция фолинатом.

Фертильность

Фторурацил может иметь мутагенный эффект. Поэтому пациентам-мужчинам рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его завершения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортом или другими механизмами из-за частого тошноты и рвоты.

Способ применения и дозы.

Лечение фторурацилом следует проводить только под наблюдением квалифицированных врачей с опытом проведения противоопухолевой терапии в условиях стационара.

Монотерапия

При монотерапии фторурацилом 370–400 мг/м2 площади поверхности тела (ППТ) (но в некоторых случаях значительно более высокие дозы), как правило, вводят с разными интервалами, используя разные способы введения.

Комбинированная химиотерапия

В комбинации с другими цитостатиками вводят фторурацил с использованием различных доз и способов введения. В большинстве случаев сообщено о диапазоне доз 500–600 мг/м2 площади поверхности тела, вводимых внутривенно в определенное время по соответствующей схеме комбинированной химиотерапии.

Точную дозировку в составе комбинированной химиотерапии получают из протоколов лечения с доказанной эффективностью для лечения каждого соответствующего заболевания.

Взрослые

Фторурацил используют в качестве монотерапии и в составе комбинированной химиотерапии.

Прогрессирующий или метастатический колоректальный рак

Используют протоколы лечения и дозировки.

Ниже описаны в качестве примеров некоторые схемы лечения взрослых и пациентов пожилого возраста с прогрессирующим или метастатическим колоректальным раком. Данные о применении этих комбинаций для лечения детей отсутствуют.

Протокол с повторением курсов лечения дважды в месяц

Каждые две недели в течение 2 последовательных дней (1 и 2 дней цикла) после внутривенной инфузии 200 мг/м2 фолината кальция продолжительностью 2 часа вводят болюсную инъекцию фторурацила в дозе 400 мг/м2 с последующей инфузией фторурацила в дозе 600 мг/м2 часов.

Протокол с повторением курсов лечения еженедельно

Один раз в неделю после внутривенной инфузии 500 мг/м2 фолината кальция продолжительностью 2 ч вводят фторурацил в дозе 500 мг/м2 путем внутривенной болюсной инъекции через час после начала инфузии фолината кальция. Цикл состоит из 6 еженедельных процедур с последующим перерывом продолжительностью 2 недели.

Протокол с повторением курсов лечения ежемесячно

В течение 5 последовательных дней после введения болюсной инъекции фолината кальция (20 мг/м2 ППТ) вводят фторурацил в дозе 425 мг/м2 путем внутривенной болюсной инъекции; повторение курса каждые 4-5 недель.

В течение 5 последовательных дней после введения болюсной инъекции фолината кальция (200 мг/м2 ППТ) вводят фторурацил в дозе 370 мг/м2 путем внутривенной болюсной инъекции; повторение курса каждые 4 недели.

Количество циклов определяет врач в зависимости от ответа на лечение и возникновение нежелательных побочных реакций. При применении протокола с повторением курсов лечения еженедельно или ежемесячно комбинированная терапия обычно используется в течение 6 циклов.

Модификация дозировки фторурацила при применении комбинированной терапии кальция фолинатом

Во время комбинированной терапии кальция фолинатом может возникнуть необходимость в коррекции доз фторурацила и интервалов между его введениями в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитирующих токсических эффектов. Снижение дозы кальция фолината не необходимо.

Адъювантная химиотерапия рака толстой кишки на стадии III (T1-4 N1-2) после предварительного проведения лечебной резекции первичной опухоли

На сегодняшний день рекомендованы следующие протоколы дозировки.

Протокол с повторением курсов еженедельно

Один раз в неделю в течение 6 недель после внутривенной инфузии фолината кальция (в дозе 500 мг/м2 ППТ) продолжительностью 2 ч вводят фторурацил в дозе 500 мг/м2 ППТ путем внутривенной болюсной инъекции через час после начала инфузии фолината кальция. Рекомендуется 6 циклов с 2-недельным интервалом между курсами лечения, независимо от коррекции доз или перерывов в лечении, которое не должно длиться более одного года.

Протокол лечения с низкой дозой фолиновой кислоты

В течение 5 последовательных дней непосредственно после болюсной инъекции фолината кальция (20 мг/м2) вводят фторурацил в дозе 425 мг/м2 путем внутривенной болюсной инъекции в течение 6 циклов терапии. Циклы терапии повторяются после 4 и 8 недель, затем через каждые 5 недель.

В зависимости от возникновения токсических побочных реакций может потребоваться корректировка дозы.

Таблица 1

Прерывание терапии при проявлении гематологической токсичности