Сертикан таблетки 0,75 мг №60

действующее вещество:эверолимус;

1 таблетка содержит 0,75 мг эверолимуса;

другие составляющие: бутилгидрокситолуол (E 321), магния стеарат, лактозы моногидрат, гипромелоза, кросповидон, лактоза безводная.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки от белого до желтоватого цвета, с вкраплениями, круглые, плоские, со скошенным краем; гравировка «CL» с одной стороны и «NVR» – с другой.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммуносупрессанты. Селективные иммуноcупрессанты. Код ATX L04A A18.

Фармакодинамика.

Эверолимус, ингибитор сигнала пролиферации, оказывает иммуносупрессивное действие путем ингибирования пролиферации Т-клеток, активизированных антигеном, и, следовательно, клонального увеличения, управляемого интерлейкинами, специфических Т-клеток, например интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточную передачу сигнала, что обычно приводит к пролиферации клеток при связывании этих факторов роста T-клеток с их рецепторами. Блокировка этого сигнала эверолимусом вызывает угнетение клеток в стадии G1-клеточного цикла.

На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса ингибируется фосфорилирование р70 S6-киназы, стимулированное фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6-киназы находится под контролем FRAP (также называется mTOR), то предполагают, что комплекс эверолимус-FKBP-12 связывается и таким образом влияет на функцию FRAP. FRAP – основной регуляторный белок, управляющий метаболизмом клеток, ростом и пролиферацией; Таким образом, нарушение функции FRAP приводит к угнетению клеточного цикла, вызванного эверолимусом.

Следовательно, эверолимус отличается от циклоспорина по способу действия. На доклинических моделях аллотрансплантации комбинация эверолимуса и циклоспорина была более эффективной, чем отдельное соединение.

Действие эверолимуса не ограничивается T-клетками. Эверолимус полностью подавляет пролиферацию кроветворных и некровотворных клеток, стимулированных фактором роста, таких как сосудистые клетки гладких мышц. В результате пролиферации сосудистых клеток гладких мышц, стимулированных фактором роста, повреждаются эндотелиальные клетки, что приводит к образованию неоинтимы, которая играет главную роль в патогенезе хронического отторжения. Доклинические исследования эверолимуса продемонстрировали ингибирование образования неоинтимы на модели аллотрансплантата аорты крысы.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Пиковые концентрации эверолимуса достигались через 1–2 ч после пероральной дозы. Концентрации эверолимуса в крови пациентов, перенесших трансплантацию, пропорциональны дозе 0,25–15 мг. Относительная биодоступность диспергированной таблетки по сравнению с биодоступностью обычной таблетки составляет 0,90 (90% CI 0,76–1,07), учитывая соотношение AUC.

Воздействие пищи. Cmax и AUC эверолимуса снижались на 60% и 16% соответственно, когда таблетки принимали с очень жирной пищей. Чтобы минимизировать вариабельность, Сертикан следует принимать либо во время еды, либо между едой.

Деление. Уровень концентраций эверолимуса в крови и плазме находится в диапазоне 5–5000 нг/мл и составляет от 17 до 73%. Связывание с белками плазмы крови составляет около 74% у здоровых добровольцев и у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Объем распределения, связанный с терминальной фазой (Vz/F), у пациентов, перенесших трансплантацию почки, составляет 342 ± 107 л.

Метаболизм. Эверолимус является субстратом для CYP3A4 и P-гликопротеина. После приема внутрь он является основным циркулирующим компонентом в крови. Шесть основных метаболитов эверолимуса были обнаружены в крови человека, в том числе три моногидроксилированных метаболита, два метаболита с открытым гидролитическим кольцом и конъюгат эверолимуса фосфатидилхолин. Эти метаболиты также были обнаружены у животных в исследованиях токсичности и имели примерно в 100 раз меньшую активность, чем собственно эверолимус. Таким образом, считается, что большинство общей фармакологической активности эверолимуса обусловлено исходным веществом.

Вывод. После однократного применения меченого радиоизотопом эверолимуса у пациентов, перенесших трансплантацию и получающих циклоспорин, основная часть радиоактивности (80%) была обнаружена в фекалиях и только незначительная часть (5%) выводилась с мочой. Остатки лекарственного средства не обнаружены ни в моче, ни в фекалиях.

Фармакокинетика гомеостаза. Фармакокинетические параметры при применении эверолимуса 2 раза в день и циклоспорина в виде микроэмульсии были сравнимы у пациентов, перенесших трансплантацию почки, и у пациентов, перенесших трансплантацию сердца. Гомеостаз был достигнут на 4-й день с 2-3-кратным накоплением в крови по сравнению с влиянием после первой дозы. Tmax достигалось через 1–2 ч после применения дозы. При приеме дозы 0,75 мг 2 раза в день Cmax составляло в среднем 11,1 + 4,6 нг/мл, а AUC составило в среднем 75 + 31 нг год/мл. При применении дозы 0,75 мг 2 раза в день минимальные уровни крови (Cmin) до применения следующей дозы составляли в среднем 4,1. + 2,1 нг/мл. Действие эверолимуса оставалось стабильным в течение 1-го года после трансплантации. Cmin существенно коррелировало с AUC, коэффициент корреляции составлял 0,86–0,94. По результатам анализа фармакокинетических параметров у пациентов после перорального применения клиренс препарата (CL/F) составил 8,8 л/ч (вариации между пациентами – 27%) и центральный объем распределения (Vc/F) составил 110 л (вариации между пациентами – 36%). Остаточная вариабельность в концентрациях препарата в крови составила 31%. Период полувыведения – 28±7 часов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции печени. У 6 пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлда-Пью) среднее значение AUC эверолимуса было в 1,6 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. В двух независимых исследованиях групп по 8 и 9 пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (класс С по классификации Чайлда-Пью) среднее значение AUC было в 2,1 и 3,3 раза выше. У 6 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда-Пью) среднее значение AUC было в 3,6 раза выше. Средние периоды полувыведения при незначительных, умеренных и тяжелых нарушениях функции печени составляли 52, 59 и 78 часов соответственно.

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек у пациентов после трансплантации (диапазон Clcrea 11–107 мл/мин) не влияло на фармакокинетические параметры эверолимуса.

Использование в педиатрии. CL/F эверолимуса линейно увеличивался в зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0,49–1,92 м2) и массы тела (11–77 кг). Гомеостаз CL/F составлял 10,2±3,0 л/ч/м2, а период полувыведения – 30±11 часов. 19 пациентов детского возраста (от 1 до 16 лет) с почечным трансплантатом снова применяли диспергированные таблетки Сертикана в дозе 0,8 мг/м2 (максимум 1,5 мг) 2 раза в день одновременно с циклоспорином в виде микроэмульсии. У этой категории пациентов AUC эверолимуса достигало 87 ± 27 нг ч/мл и было у взрослых, которые применяли 0,75 мг препарата 2 раза в день. Стационарные минимальные уровни (С) составляли 4,4 ± 1,7 нг/мл.

Пациенты пожилого возраста. Предельное снижение CL перорально применяемого эверолимуса до 0,33% в год было оценено у взрослых (исследуемый возрастной диапазон составил 16–70 лет). Модификация дозы не требуется.

Этническая принадлежность. Согласно анализу фармакокинетических параметров популяции, клиренс препарата после перорального применения (CL/F) был (в среднем) на 20% выше у пациентов негроидной расы, перенесших трансплантацию.

Зависимость «действие – ответная реакция». Средняя минимальная концентрация эверолимуса (С ) в течение 6 месяцев после трансплантации зависела от частоты случаев подтвержденного острым отторжением биопсии и тромбоцитопении у пациентов, перенесших трансплантацию почки и сердца (см. таблицу 1).

У реципиентов печеночного трансплантата не наблюдалось очевидной связи между минимальными концентрациями эверолимуса и клиническими явлениями.

Таблица 1

Трансплантация почки и сердца

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых пациентов с низким и умеренным иммунологическим риском после аллогенной трансплантации почки или сердца. Сертикан следует применять в сочетании с микроэмульсией циклоспорина и кортикостероидами. Необходим постоянный мониторинг терапевтических концентраций с измерением уровней эверолимуса и циклоспорина в крови.

Сертикан противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к эверолимусу, сиролимусу или любому из вспомогательных веществ. Индуцирование анти-Т-лимфоцитарным иммуноглобулином противопоказано, если препарат показан при трансплантации сердца.

Эверолимус метаболизируется главным образом в печени и в некоторой степени – в стенке кишечника под действием CYP3A4-изофермента. Он также является субстратом для системы выведения многих лекарственных препаратов Р-гликопротеина (РgР). Поэтому лекарственные препараты, влияющие на CYP3A4 и/или PgР, могут влиять на абсорбцию эверолимуса и его последующее выведение.

Параллельное лечение выраженными CYP3A4-ингибиторами и/или индукторами не рекомендуется. Ингибиторы PgР могут уменьшать выведение эверолимуса из клеток кишечника и повышать концентрацию эверолимуса в крови. in vitro эверолимус был конкурентоспособным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, что потенциально увеличивает концентрации лекарственных средств, метаболизирующихся этими ферментами. Следовательно, следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с CYP3A4- и CYP2D6-субстратами, имеющими узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo производились без сопутствующего применения циклоспорина.

Виды взаимодействия, которые наблюдались, учитывая какие сопутствующее применение не рекомендуется

Рифампицин (индуктор CYP3A4). Предыдущее применение здоровым добровольцам многократных доз рифампицина приводило к увеличению клиренса эверолимуса примерно в 3 раза и снижению Cmax на 58% и AUC на 63% после однократного применения Сертикана (см. «Особенности применения»).

Кетоконазол (ингибитор CYP3A4). Предыдущее применение здоровым добровольцам многократных доз кетоконазола приводило к увеличению Cmax эверолимуса в 3,9 раза и AUC в 15 раз после однократного применения Сертикана (см. Особенности применения).

Ожидаемые виды взаимодействия, учитывая какие сопутствующее применение не рекомендуется

Мощные ингибиторы/индукторы CYP3A4. Совместимое применение Сертикана с мощными ингибиторами и/или индукторами CYP3A4 (такими как итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир и/или рифампицин, рифабутин) (см. «Особенности применения»).

Наблюдаемые виды взаимодействия, которые следует учитывать

Взаимодействия, влияющие на применение Сертикана

Циклоспорин (ингибитор CYP3A4/PgР). Биодоступность эверолимуса значительно повышалась при совместном применении с циклоспорином. В исследовании однократной дозы препарата, применяемого здоровым добровольцам, циклоспорин в виде микроэмульсии (Сандимун Неорал)®) увеличивал AUC эверолимуса на 168% (диапазон 46–365%) и Cmax на 82% (диапазон 25–158%) по сравнению с таковыми при применении только эверолимуса. В случае изменения дозы циклоспорина может потребоваться коррекция дозы эверолимуса.

Эритромицин (ингибитор CYP3A4). Предыдущее применение здоровым добровольцам многократных доз эритромицина повышало Cmax эверолимуса в 2 раза и AUC – в 4,4 раза после однократного применения Сертикана.

Верапамил (ингибитор CYP3A4). Предварительное применение здоровым добровольцам многократных доз верапамила повышало Cmax эверолимуса в 2,3 раза и AUC – в 3,5 раза.

Взаимодействия, влияющие на применение других препаратов

Циклоспорин (ингибитор CYP3A4/Pgp). Если циклоспорин в виде микроэмульсии применяют совместно с Сертиканом, может потребоваться незначительное уменьшение дозы циклоспорина (9–20%) для достижения рекомендуемых минимальных уровней циклоспорина (C ).

Октреотид. Одновременное применение эверолимуса с депо октреотидом повышало Cmin октреотида при 1,47-кратном среднем геометрическом соотношении эверолимус/плацебо.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат PGP). Однократное применение Сертикана здоровыми добровольцами одновременно с аторвастатином или правостатином клинически значимо не влияло на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, как и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Состояние пациентов, применяющих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибрата, необходимо контролировать, поскольку возможно развитие рабдомиолиза и других побочных эффектов.

Мидазолам (субстрат CYP3A4A). В перекрестном исследовании лекарственного взаимодействия, состоявшем из двух периодов, 25 здоровых добровольцев применяли пероральную разовую дозу 4 мг мидазолама в 1-м периоде. Во 2-м периоде они применяли эверолимус 10 мг один раз в день в течение 5 дней и однократную дозу 4 мг мидазолама с последней дозой эверолимуса. Cmax мидазолама увеличилась в 1,25 раза (90% ДИ, 1,14–1,37) и AUC∞ увеличилась в 1,30 раза (1,22–1,39). Период полувыведения мидазолама оставался неизменным. Это исследование показало, что эверолимус является слабым ингибитором CYP3A4.

Остальные возможные взаимодействия.

Умеренные индукторы CYP3A4. Индукторы CYP3A4 (например зверобой,антиконвульсанты, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, анти-ВИЧ-препараты: ифавиренц, невирапин) могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать уровень эверолимуса в крови.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 и Pgр (например противогрибковые средства (флуконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), блокаторы кальциевых каналов (верапамил, никардипин, дилтиазем); ингибиторы протеазы (нелфинавир, индинавир, ампренавир) могут повышать уровни эверолимуса в крови.

Ингибиторы PGP. Ингибиторы Pgp могут снижать высвобождение эверолимуса из клеток ЖКТ и повышать его уровень в крови.

Субстраты CYP3A4 и CYP2D6. In vitro эверолимус был конкурентоспособным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, который потенциально увеличивает концентрации лекарственных препаратов, метаболизирующихся этими ферментами. Следовательно, следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с CYP3A4- и CYP2D6-субстратами, имеющими узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo производились без сопутствующего применения циклоспорина.

Ингибиторы АПФ. Сопутствующее применение Сертикана и ингибиторов АПФ может увеличить риск ангионевротического отека.

Взаимодействие препарата с едой/напитками. Грейпфрут и грейпфрутовый сок оказывают влияние на активность цитохрома P450 и Pgр, поэтому его употребление следует избегать.

Вакцинация. Иммуносупрессанты могут влиять на ответную реакцию на прививку, поэтому вакцинация, проведенная во время лечения Сертиканом, может быть менее эффективной. Применение живых вакцин следует избегать.

Иммуносупрессия

Существуют ограниченные данные о применении Сертикана без ингибитора кальциневрина (ИКН), включая циклоспорин или такролимус. Повышенный риск острого отторжения наблюдался у пациентов, прекративших прием ОКН, по сравнению с теми, кто продолжал принимать ОКН.

В клинических испытаниях Сертикан применяли одновременно с микроэмульсией циклоспорина или такролимусом, базиликсимабом и кортикостероидами. Адекватные исследования применения Сертикана в комбинации с другими иммуносупрессантами, кроме указанных, не проводились.

Адекватные исследования применения Сертикана пациентам с высоким иммунологическим риском не проводились.

Реципиенты почечных трансплантатов при холодовой ишемии > 40 часов, положительным кросс-маркером Т-клеток со специфической донорской трансфузией были исключены из клинических исследований. В клинические испытания при сердечных трансплантатах не были включены пациенты с панель-реактивным антителом (PRA) > 20%. При обоих показаниях пациенты были исключены, если они имели пересадку нескольких солидных органов (включая более одной почки), если у них была предварительная трансплантация органа или если они были получателем АВО-несовместимых органов. Иммунологический риск у пациентов, не исключенных из испытаний, согласно вышеуказанным критериям, считался небольшим.

Трансплантация сердца: противопоказание индуцирования анти-Т-лимфоцитарным иммуноглобулином.

Индуцирование анти-Т-лимфоцитарным иммуноглобулином с сопутствующим применением Сертикана/циклоспорина/стероидов противопоказано. В клиническом исследовании с участием пациентов, которым проводилась трансплантация сердца (исследование A2310), существенно повышенный уровень смертности и заболеваемости серьезными инфекциями наблюдался в течение первых трех месяцев после трансплантации в подгруппе пациентов, получавших индукционную терапию с применением анти-Т-лимфолитарного ( сравнении с активной контрольной группой, в которой вводился мофетил микофенолат (ММФ). Рост смертности был особенно заметен у пациентов, госпитализированных в трансплантацию и требовавших вспомогательную желудочковую систему (VAD) (смерть при применении ЕВР 5/9 (55,6 %) по сравнению с ММФ 1/14 (7,1 %)). Независимо от функции почек смертность была значительно больше при применении эверолимуса по сравнению с микофенолатом в подгруппе анти-Т-лимфоцитарного иммуноглобулина. Однако у пациентов с нарушенной функцией почек (СКФ

Серьезные и оппортунистические инфекции

Пациенты, применяющие иммунодепрессанты, в том числе Сертикан, имеют повышенный риск оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных). Сообщалось также о летальных инфекциях и сепсисе у пациентов, получавших Сертикан.

Среди оппортунистических инфекций, которым могут быть подвержены пациенты, применяющие иммунодепрессанты, являются полиомавирусные инфекции, среди них: BK-вируса-социальная нефропатия, что может привести к потере трансплантата почки, и JC-вируса-социированная прогрессирующая рассеянная лейкоэнцефалопатия (PML). Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой, которую должны учитывать врачи при дифференциальной диагностике пациентов с ослабленным иммунитетом и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.

В клинических исследованиях Сертикана противомикробная профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (carinii), и цитомегаловируса (ЦМВ) была рекомендована после трансплантации, особенно для пациентов, склонных к повышенному риску оппортунистических инфекций.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени необходимо тщательно контролировать минимальные уровни эверолимуса в крови (C ), и рекомендуется корректировка дозы эверолимуса (см. способ применения и дозы).

Взаимодействие с сильными ингибиторами, индукторами CYP3A4

Совместное применение Сертикана с выраженными ингибиторами CYP3A4 (например, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами CYP3A4 (например с рифампицином, рифабутином) не рекомендуется, если польза.

Мониторинг минимальных уровней эверолимуса в целостной крови (С ) рекомендуется в течение одновременного применения индукторов или ингибиторов CYP3A4, а также после окончания их применения (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Лимфомы и другие злокачественные новообразования

У пациентов, применяющих иммуносупрессанты, включая Сертикан, возможен повышенный риск развития лимфом или других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. Побочные реакции). Предполагается, что абсолютный риск связан с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Пациентам необходимо регулярно обследоваться на наличие новообразований кожи, рекомендовано ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетовых лучей, следует использовать соответствующий солнцезащитный крем.

Гиперлипидемия

Совместное применение сертикана и микроэмульсии циклоспорина пациентам, перенесшим трансплантацию, было связано с увеличением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, что может потребовать соответствующего лечения. У пациентов, которым назначен Сертикан, следует контролировать уровень липидов и в случае необходимости провести терапию, включающую препараты, снижающие уровень липидов, и назначить соответствующую диету (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Для пациентов с гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии, включая Сертикан, следует учесть потенциальную пользу от лечения препаратом и возможный риск. Так же необходимо еще раз взвесить пользу и риск продолжения терапии Сертиканом для больных с тяжелой гиперлипидемией.

У пациентов, применяющих Сертикан в сочетании с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибратом, следует контролировать возможное развитие рабдомиолиза и других побочных эффектов, как описано в соответствующей информации о назначении этих лекарственных средств (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Ангионевротический отек

Совместное применение Сертикана и ингибиторов АПФ часто приводило к возникновению ангионевротического отека. (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Нефротоксичность

Применение препарата с высокими дозами циклоспорина повышает риск нарушения нарушений функции почек, поэтому необходимо снижение дозы циклоспорина, который применяют в комбинации с Сертиканом для профилактики нарушений функции почек.

Регулярный мониторинг почек рекомендуется всем пациентам. Следует иметь в виду, что пациентам с повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови потребуется модификация режима иммуносупрессии. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с другими препаратами, негативно влияющими на функцию почек.

Протеинурия

Сертикан с ингибитором кальциневрина (ИКН) у пациентов с почечным трансплантатом. снова может сопровождаться усилением протеинурии. Риск увеличивается при повышении уровней эверолимуса в крови. У пациентов с трансплантатом почек при слабо выраженной протеинурии во время проведения поддерживающей терапии иммунодепрессантами, включая ингибитор кальциневрина, были сообщения об увеличении уровня протеинурии, когда вместо ОКН назначали Сертикан. При прекращении применения Сертикана и возвращении к применению ОКН отмечалась обратная реакция. У пациентов, применяющих Сертикан, необходимо контролировать уровень протеинурии.

Тромбоз почечного трансплантата

Были сообщения об увеличении риска возникновения тромбоза артерий и вен почки, что приводило к отторжению трансплантата. Это явление наиболее часто наблюдалось в течение первых 30 дней после трансплантации.

Осложнения при заживлении ран

Сертикан, как и другие ингибиторы mTOR, может ослаблять процесс заживления ран и приводить к таким осложнениям после трансплантации, как расхождение края раны, накопление жидкости, раневая инфекция, при которых может потребоваться дополнительное хирургическое вмешательство.

Наиболее часто сообщалось о лимфоцеле у реципиентов почечного трансплантата с тенденцией преобладания у пациентов с более высоким индексом массы тела.

Перикардиальный и плевральный выпот

Частота перикардиального и плеврального выпота повышена у реципиентов сердечного трансплантата; эти явления происходят в основном в течение 30 дней (более 75% случаев).

Мужское бесплодие

В медицинской литературе сообщается об обратимой азооспермии и олигоспермии у пациентов, применявших ингибиторы mTOR. Доклинические токсикологические исследования показали, что эверолимус может снизить сперматогенез. Мужское бесплодие следует рассматривать как потенциальный риск при продолжительной терапии Сертиканом.

Тромботические микроангиопатические расстройства

При одновременном применении Сертикана и ингибитора кальциневрина (ИКН) может повышаться риск возникновения ОКН-индуцированного гемолитико-уремического синдрома/тромботической тромбоцитопенической пурпуры/тромботической микроангиопатии.

Нарушение обмена веществ/ непереносимость вспомогательных веществ

Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат.

Это лекарственное средство содержит лактозу, поэтому, если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Интерстициальные заболевания легких

Случаи интерстициального заболевания легких, то есть интрапаренхиматозного воспаления легких (пневмонии) и/или фиброза неинфекционной этиологии, некоторые с летальным исходом, наблюдались у больных, получавших рапамицин или его производные, в том числе Сертикан. Диагноз интерстициальный поликистоз легких (ILD) необходимо дифференцировать у пациентов с симптомами инфекционной пневмонии, не поддающейся лечению антибиотиками, но инфекционные, неопластические и другие немедикаментозные причины были исключены при проведении соответствующих обследований. Состояние пациентов, как правило, улучшалось после отмены Сертикана и/или при назначении глюкокортикоидной терапии. Однако отмечались летальные случаи.

Новые случаи сахарного диабета

При применении Сертикана наблюдалось увеличение риска возникновения сахарного диабета после трансплантации. Поэтому следует контролировать концентрацию глюкозы в крови пациентов, применяющих Сертикан.

Вакцинация

Иммуносупрессанты могут влиять на ответную реакцию на прививку, поэтому вакцинация, проведенная во время лечения Сертиканом, может быть менее эффективной. Применение живых вакцин следует избегать.

Не существует адекватных данных по применению Сертикана в период беременности. Исследования на животных продемонстрировали эффекты репродуктивной токсичности, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск не установлен. Сертикан нельзя назначать в период беременности, если потенциальная польза для беременной не превышает потенциального риска для плода. Женщины репродуктивного возраста необходимо проинформировать о том, что им следует использовать эффективные методы контрацепции во время терапии Сертиканом и в течение 8 недель после прекращения лечения.

Неизвестно, проникает ли эверолимус в грудное молоко, но в исследованиях на животных эверолимус и/или его метаболиты легко проникали в грудное молоко крыс. Поэтому на период лечения препаратом следует прекратить кормление грудью.

Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились.

Лечение Сертиканом должен проводить в условиях стационара только врач, имеющий опыт иммуносупрессивной терапии и лечения пациентов после трансплантации органов и имеющий доступ к контролю уровней эверолимуса в целостной крови.

Взрослые. Суточную дозу Сертикана следует применять перорально, распределив по 2 приема (2 раза в сутки). Сертикан следует принимать либо с пищей, либо между приемами пищи, в одно и то же время, что и циклоспорин (в виде микроэмульсии) или такролимус.

Сертикан предназначен только для перорального применения.

Таблетки Сертикана следует проглатывать целиком, запивая 1 стаканом воды и не измельчая перед применением.

Для пациентов, получающих Сертикан, может потребоваться корректировка дозы, зависящей от достигнутых уровней эверолимуса в крови, переносимости, индивидуальной ответной реакции, изменений в сопутствующем лечении и клинической картине. Корректировку дозы можно проводить с 4–5-дневными интервалами (см. Мониторинг терапевтических концентраций).

Доза 3 мг противопоказана, поскольку разные исследования показали повышение смертности при ее применении.

Трансплантация почки и сердца. Рекомендуемая начальная доза составляет 0,75 мг дважды в день и должна применяться как можно скорее после трансплантации. Целевой минимальный уровень составляет 3–8 нг/мл.

Пациенты негроидной расы. Частота подтвержденных биопсией случаев острого отторжения трансплантата была значительно выше у пациентов негроидной расы, чем у других рас. До сих пор данные об эффективности и безопасности препарата ограничены, чтобы дать рекомендации по лечению эверолимусом пациентов негроидной расы.

Дети. Достаточные данные о применении Сертикана для лечения детей отсутствуют, чтобы подтвердить его назначение пациентам этой возрастной группы. Однако существует ограниченная информация о пересадке почки у детей (см. Фармакологические свойства).

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Клинический опыт применения препарата пациентам старше 65 лет ограничен. Однако нет очевидных различий в фармакокинетике эверолимуса у пациентов 65–70 лет и старше по сравнению с фармакокинетикой у пациентов более молодого возраста (см. Фармакологические свойства).

Пациенты с почечной недостаточностью. Корректировка дозы не требуется (см. Фармакологические свойства).

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции печени необходимо тщательно контролировать уровни эверолимуса в целостной крови (С). Пациентам с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени (класс А по классификации Чайлда-Пью) дозу следует снизить примерно до двух третей обычной дозы. Для пациентов с печеночной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (класс В или С по классификации Чайлда-Пью) дозу необходимо снизить примерно до половины обычной дозы. Дальнейшее титрование дозы должно основываться на мониторинге терапевтических концентраций. Мониторинг терапевтических концентраций. Рекомендуется контроль терапевтического уровня эверолимуса в цельной крови. Согласно данным анализа «влияние–эффективность и влияние–безопасность», пациенты, у которых минимальный уровень эверолимуса в целостной крови (С ) достигал > 3 нг/мл, имели более низкую частоту подтвержденного биопсией острого отторжения как почечного, так и сердечного трансплантата. Рекомендуемый верхний предел терапевтического диапазона не должен превышать 8 нг/мл. Доза более 12 нг/мл не исследовалась. Описанные выше рекомендуемые диапазоны эверолимуса основываются на данных, полученных методами жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии.

Особенно важно контролировать концентрацию эверолимуса в крови пациентов с печеночной недостаточностью; при одновременном применении выраженных индукторов CYP3A4 и Р-гликопротеина или ингибиторов, а также после окончания их применения; при существенном снижении дозы циклоспорина или прекращении его применения (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Оптимально, чтобы коррекция дозы Сертикана осуществлялась на основании более одного измерения минимальной концентрации (С ), проведенного не ранее чем через 4–5 дней после последнего изменения дозы. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы должна основываться на 2 последовательных измерениях минимального уровня с учетом длительного периода полувыведения эверолимуса. Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, уровни эверолимуса могут снижаться при уменьшении дозы циклоспорина (т.е. минимальная концентрация (С). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рекомендуемые дозы циклоспорина при трансплантации почек. Сертикан не следует применять в течение длительного времени одновременно с высокими дозами циклоспорина. В результате снижения дозы циклоспорина у пациентов с почечным трансплантатом, применяющих Сертикан, улучшается функция почек. Терапию Сертиканом и уменьшение дозы циклоспорина и стероидов следует начинать сразу после трансплантации почки. Сертикан не следует применять одновременно с высокими дозами циклоспорина. В ходе исследования A2309 средняя начальная доза циклоспорина составляла 5,21±2,72 мг/кг/сут. В дальнейшем дозу корректировали до достижения рекомендованного целевого уровня циклоспорина в крови (см. таблицу 2) с постепенным снижением до средней дозы 1,49±0,68 мг/кг/сутки и среднего минимального уровня циклоспорина в крови 55±38 нг/мл до 12-го месяца.

Таблица 2

Рекомендуемый диапазон минимальных уровней циклоспорина в крови у пациентов, принимающих Сертикан

Если сокращение влияния циклоспорина приводит к признакам отторжения трансплантата, то следует пересмотреть целесообразность дальнейшего лечения Сертиканом.

Перед уменьшением дозы циклоспорина необходимо установить, что равновесна минимальная концентрация эверолимуса в цельной крови (С) ≥ 3 нг/мл.

Для длительной терапии (более 12 месяцев) существует ограниченная информация о дозах Сертикана с минимальным уровнем циклоспорина (С) ниже 50 нг/мл или уровнем С2 ниже 350 нг/мл.

Рекомендуемые дозы циклоспорина при трансплантации сердца. Пациенты, перенесшие трансплантацию сердца, в поддерживающей фазе лечения должны получать уменьшенную дозу циклоспорина как допустимую дозу с целью улучшения функции почек (см. таблицу 3). У пациентов, перенесших трансплантацию сердца, доза циклоспорина может основываться на минимальных уровнях циклоспорина в крови, указанных в таблице 3.

Таблица 3

Трансплантация сердца: Рекомендуемые минимальные уровни циклоспорина у пациентов, принимающих Сертикан

Рекомендуется продолжать соблюдать пониженные минимальные уровни циклоспорина (C ) 50–100 нг/мл при его применении в комбинации с Сертиканом в течение 12-месячного периода лечения. Однако данные о пациентах с трансплантацией сердца, продолжавших этот режим лечения более 12 месяцев, пока ограничены.

Уровни циклоспорина следует тщательно контролировать для обеспечения их соответствия рекомендуемому диапазону для снижения риска нефротоксичности (см. Особенности применения).

Пациенты, у которых постоянный риск отторжения трансплантата препятствует титрованию до пониженного уровня циклоспорина в крови, имеют повышенный риск нефротоксичности. В таких случаях следует просмотреть целесообразность дальнейшего лечения Сертиканом с учетом других видов терапии.

Перед уменьшением дозы циклоспорина следует установить, что равновесный минимальный уровень эверолимуса в крови (C ) составляет ≥ 3 нг/мл.

Данные о передозировке очень ограничены. Известно об одном случайном применении 1,5 мг эверолимуса 2-летним ребенком, но никаких побочных действий не наблюдалось. Однократные дозы до 25 мг, применяемые пациентам после трансплантации, хорошо переносились.

Общие поддерживающие мероприятия необходимо проводить во всех случаях передозировки.

Сертикан в комбинации с циклоспорином изучали в пяти исследованиях у реципиентов почечного трансплантата, в общей сложности 2497 пациентов (включая два исследования без контролируемой Сертиканом группы), и в трех исследованиях у реципиентов трансплантата сердца, в общей сложности 1531 пациент (выборка «все пациенты».

Кроме того, Сертикан в комбинации с такролимусом изучали в одном исследовании, включавшем 719 реципиентов трансплантата печени (выборка «все пациенты, начавшие получать лечение»).

Частота побочных реакций, приведенных ниже, была определена из анализа случаев, наблюдавшихся в течение 12 месяцев в многоцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях, изучавших применение Сертикана в комбинации с ингибиторами кальциневрина и кортикостероидами реципиентам трансплантата. Все исследования включали группу лечения без Сертикана на основе стандартной терапии ОКН.

Далее даны побочные реакции, возможно или вероятно связанные с Сертиканом и наблюдавшиеся в клинических исследованиях фазы III. Если не указано иное, эти расстройства были обнаружены с повышенной частотой в исследованиях фазы III, в которых сравнивали Сертикан со стандартными схемами терапии без Сертикана, или с такой же частотой, если эффект был известным побочным эффектом препарата сравнения (микофеноловой кислоты) в исследованиях с трансплантацией почки и сердца. Профиль побочных реакций относительно постоянным при всех показаниях после трансплантации. Он составлен в соответствии со стандартными классами органов по MedDRA.

Побочные реакции на лекарственные средства, полученные в клинических исследованиях, перечислены в соответствии с классами систем органов MedDRA. В пределах каждого класса систем органов побочные реакции на лекарственное средство классифицируются в порядке убывания частоты. Кроме того, соответствующая категория частоты для каждой побочной реакции базируется на такой классификации (CIOMS III): очень часто > 1/10, часто > 1/100 и 1/1000 и 1/10000 и

Инфекции и инвазии.

Очень часто: вирусные, бактериальные и грибковые инфекции (63,1%), инфекции верхних дыхательных путей (24,8%), инфекции мочевыводящих путей (24,8%; часто при трансплантации сердца), инфекции нижних дыхательных путей, в том числе пневмония (12,9%; часто при трансплантации).

Часто: сепсис, раневая инфекция.

Образования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы).

Часто: злокачественные или неопределенные опухоли, опухоли кожи.

Нечасто: лимфомы, лимфопролиферативные расстройства.

Кровь и лимфатическая система.

Очень часто: анемия/эритропения (41,9%), лейкопения (15,8%), тромбоцитопения (11,1%).

Часто: панцитопения, тромботическо-микроангиопатические расстройства (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитический уремический синдром, тромботические микроангиопатии).

Эндокринные нарушения.

Нечасто: гипогонадизм у мужчин (снижен уровень тестостерона, повышение уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов).

Нарушение обмена веществ и питания.

Очень часто: гиперлипидемия (холестерол и триглицериды) (52,2%),

впервые диагностирован сахарный диабет (21,2%), гипокалиемия (12,9%).

Психические расстройства.

Очень часто: бессонница (26,9%), тревожность (15,1%).

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головные боли (28,0 %).

Сердечные нарушения.

Очень часто: перикардиальный выпот (при трансплантации сердца) (39,8%).

Часто: тахикардия.

Сосудистые нарушения.

Очень часто: артериальная гипертензия (46,2%), венозная тромбоэмболия (12,2%).

Часто: лимфоцеле (при трансплантации почки и сердца), носовое кровотечение, тромбоз трансплантата почки.

Редко: лейкоцитокластический васкулит*.

Неизвестно: лимфоэдема.

Со стороны дыхательной, торакальной и медиастинальной системы.

Очень часто: плевральный выпот (25,4%; часто при трансплантации почки), кашель (20,4%; часто при трансплантации почки), одышка (16,8%; часто при трансплантации почки).

Часто: пневмония.

Нечасто: интерстициальная болезнь легких

Редко: легочный альвеолярный протеиноз*.

Со стороны пищеварительной системы.

Очень часто: запор, абдоминальная боль (18,4%), диарея (19,2%), тошнота (29,6%), рвота (14,6%).

Часто: орофарингеальная боль, панкреатит, стоматит/язвы в полости рта.

Нарушение функции печени и желчного пузыря.

Нечасто: неинфекционный гепатит, желтуха.

Кожа и подкожная ткань.

Часто: акне, сыпь.

Редко: эритродермия*.

Со стороны иммунной системы: возможны реакции гиперчувствительности.

Скелетно-мышечная система и соединительная ткань.

Часто: артралгия, миалгия.

Мочевыделительная система.

Часто: протеинурия, некроз почечных канальцев (при трансплантации почек), почечная недостаточность, в основном при применении с полной дозой ингибитора кальциневрина – циклоспорина.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Часто: эректильная дисфункция, киста яичника*.

Общие нарушения и нарушения в месте введения.

Очень часто: периферический отек (44,9%), нарушение заживления ран (32,5%), лихорадка (18,6%), боль (15,4%).

Часто: ангионевротический отек, преимущественно язык и глотка, главным образом при применении ингибиторов АПФ, грыжа послеоперационного рубца.

Исследование.

Часто: нарушения, выявленные при анализе функции печени (повышение уровней гамма-GT, АСТ, АЛТ).

*Постмаркетинговые исследования.

В контролируемых клинических испытаниях, где 3256 пациентов получали Сертикан в комбинации с другими иммуносупрессантами и проходили наблюдение в течение минимум 1 года, у 3,1% пациентов развились злокачественные новообразования (1,0% - злокачественные заболевания кожи; 0,6% - лимфомы или лимфоли). Побочные эффекты могут зависеть от степени и длительности режима иммуносупрессии. В основных исследованиях повышения уровня креатинина в сыворотке крови наблюдалось чаще у пациентов, получавших Сертикан в комбинации с полной дозой циклоспорина в виде микроэмульсии, чем у пациентов контрольной группы. Общая частота побочных эффектов была ниже при уменьшении дозы циклоспорина (в виде микроэмульсии).

В клинических исследованиях рекомендованный на сегодняшний день режим применения циклоспорина вместе с Сертиканом в низкой дозе обусловил улучшение почечной функции по сравнению с предыдущими исследованиями, в которых Сертикан вводили одновременно с полными дозами циклоспорина. Профиль нежелательных явлений, указанный выше, в целом был примерно похож независимо от применения режима дозирования с полной или пониженной дозой циклоспорина.

3 года.

Хранить при температуре не выше 30 ºС в защищенном от воздействия света и влаге месте. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров в коробке из картона упаковочного.

За рецептом.

Новартис Фарма Штайн АГ / Новартис Фарма Штайн АГ.

Адреса

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.