Инструкция Золедроновая кислота-Виста концентрат для раствора для инфузий 4 мг/5 мл флакон №1

И Н С Т Р У К Ц И Я

для медицинского применения лекарственного средства

Золедроновая кислота - Виста

(Zoledronic acid - Vista)

Состав:

действующее вещество: zoledronic acid;

5 мл концентрата содержат 4 мг золедроновой кислоты, что эквивалентно 4,264 мг золедроновой кислоты моногидрата;

другие составляющие: маннит (Е421), тринатрия цитрата дигидрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма

. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТХ М05В А08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Золедроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, специфическим образом действующим на костную ткань. Она является одним из самых мощных среди известных на сегодняшний день ингибиторов остеокластической костной резорбции.

Селективное действие бисфосфонатов на кости базируется на их высоком родстве с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, приводящий к ингибированию остеокластической активности, на сегодняшний день не выяснен. В ходе длительных исследований на животных было установлено, что золедроновая кислота ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства костей.

Кроме ингибирования остеокластической костной резорбции, золедроновая кислота оказывает прямое противоопухолевое действие на культивируемые клетки миеломы и рака молочной железы человека благодаря ингибиции пролиферации клеток и индукции апоптоза.

Золедроновая кислота может обладать антиметастатическими свойствами:

In vivo: угнетение остеокластной резорбции костей, влияющей на микросреду костного мозга, делая его менее благоприятным для роста опухолевых клеток, создавая антиангиогенное и противоболевое действие.

In vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямое цитостатическое и проапоптозное действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми препаратами, противоадгезивное/противинвазивное действие.

Фармакокинетика.

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5-15-минутных инфузий 2 мг, 4 мг, 8 мг и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические характеристики не зависят от дозы продукта.

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации препарата быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее происходит быстрое уменьшение концентрации на 10% от пикового значения после 4 часов и на <1% от пикового значения после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышают 0,1% от пика до второй инфузии на 28-й день. Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодом полужизни t½α = 0,24 часа и t½β = 1,87 часа и длительная фаза с конечным периодом полувыведения t½γ = 146 часов. Не отмечена кумуляция препарата в плазме при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не поддается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 часов в моче выявляется 39±16% введенной дозы. Остальные препараты в основном связываются с костной тканью. Затем постепенно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий клиренс в организме составляет 5,04 ± 2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме крови (AUC).

Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты у разных пациентов была высокой, как и у других бисфосфонатов.

Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не подвергается биотрансформации; по данным экспериментальных исследований, проведенных на животных, с калом выводится менее 3% введенной дозы, что позволяет предполагать, что состояние функции печени существенно не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 5 ± 33% клиренса креатинина, достигавшего в среднем 84 ± 29 мл/мин (диапазон 22 - 143 мл/мин) у 64 онкологических пациентов. Анализ группы пациентов показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (ОПН) и 50 мл/мин (средняя почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты – 37% и 72% соответственно. Однако данные по фармакокинетике у больных с ОПН (< 30 мл/мин) ограничены.

Выявлено низкое сродство золедроновой кислоты с клеточными компонентами крови. Связывание с белками плазмы крови низкое (около 56%) и не зависит от концентрации золедроновой кислоты.

Дети

Некоторые фармакокинетические данные относительно детей с тяжелой формой нарушения остеогенеза позволяют предположить, что фармакокинетика золедроновой кислоты у детей от 3 до 17 лет аналогична таковой у взрослых при применении в эквивалентных дозах (мг/кг). Возраст, масса, пол и клиренс креатинина, как оказалось, не влияют на системную экспозицию золедроновой кислоты.

Клинические свойства.

Показания.

- профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия позвоночного столба, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.

- лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу (золедроновой кислоте), другим бисфосфонатам или любым вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

.

Во время клинических исследований одновременно с «Золедроновой кислотой – Виста» часто назначали другие лекарственные средства: противоопухолевые препараты, антибиотики, анальгетики. Каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечалось.

По данным, полученным в ходе исследований in vitro, золедроновая кислота существенно не связывается с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450. Однако специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку они могут оказывать аддитивное воздействие, в результате чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем нужно. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и петлевых диуретиков, поскольку они могут оказывать аддитивное воздействие, в результате чего может возникнуть гипокальциемия. Следует соблюдать осторожность, назначая «Золедроновую кислоту - Виста» и другие потенциально нефротоксические препараты. Следует также иметь в виду возможность развития гипомагниемии в течение лечения.

У пациентов с множественной миеломой при введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом клинически значимых взаимодействий не отмечено.

Сообщалось об остеонекрозе челюсти у пациентов, получавших одновременное лечение «Золедроновой кислотой - Виста» и антиангиогенными лекарственными средствами (уменьшают кровоснабжение опухоли).

Особенности применения.

Состояние пациентов необходимо оценивать перед введением «Золедроновой кислоты – Виста», чтобы подтвердить соответствующую гидратацию.

Необходимо избегать гипергидратации у пациентов с риском сердечной недостаточности.

После начала терапии «Золедроновой кислотой – Виста» необходимо тщательно контролировать стандартные параметры обмена веществ, связанные с гиперкальциемией, такие как сывороточные уровни кальция, фосфора и магния. При возникновении гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может потребоваться кратковременная терапия добавками. Пациенты с нелеченной гиперкальциемией могут иметь нарушение функции почек, таким образом необходимо рассматривать вопрос о тщательном контроле функции почек.

При остеопорозе и для лечения болезни Паджета доступны и другие препараты, содержащие золедроновую кислоту как действующее вещество. Пациенты, получающие «Золедроновую кислоту – Виста», не должны одновременно лечиться такими препаратами или каким-либо другим бисфосфонатом, поскольку комбинированное влияние этих препаратов неизвестно.

Нарушение функции почек

Если пациенты с гиперкальциемией имеют подтвержденное ухудшение почечной функции, нужно оценить, преобладает ли потенциальная польза лечения «Золедроновой кислотой - Виста» возможный риск.

Принимая решение о лечении пациентов с метастазами в кости для предупреждения костных осложнений необходимо учитывать, что лечебный эффект наступает через 2-3 месяца.

Золедроновая кислота связывалась со случаями нарушения функции почек. Факторы, которые могут усугубить ухудшение почечной функции, включают дегидратацию, уже имеющуюся почечную недостаточность, множественные циклы лечения золедроновой кислотой и другими бисфосфонатами, а также применение других нефротоксических лекарственных средств. Риск уменьшается при введении дозы золедроновой кислоты в течение 15 мин. Сообщалось об ухудшении функции почек, прогрессировании почечной недостаточности и применении диализа у пациентов после начальной дозы или однократной дозы золедроновой кислоты 4 мг. Повышение уровня сывороточного креатинина также возникает у некоторых пациентов, длительно применявших золедроновую кислоту в рекомендованных дозах для предупреждения костных осложнений, хотя и реже.

Перед каждым введением «Золедроновой кислоты – Виста» необходимо оценивать уровни сывороточного креатинина у пациентов. В начале лечения пациентам с костными метастазами и почечной недостаточностью легкой или средней степени рекомендуются более низкие дозы золедроновой кислоты. При подтверждении нарушения почечной функции во время лечения необходимо отменить «Золедроновую кислоту - Виста». Лечение золедроновой кислотой следует восстанавливать только после того, как отклонение уровня креатинина не превышает 10% от исходного значения. Лечение «Золедроновой кислотой – Виста» необходимо восстанавливать в той же дозе, которая применялась к отмене лечения.

Применение «Золедроновой кислоты - Виста» не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, учитывая потенциальное влияние золедроновой кислоты на почечную функцию, отсутствие данных клинической безопасности пациентов с тяжелой почечной недостаточностью на исходном уровне (в клинических исследованиях определяется как сывороточный креатин , или ≥4,5 мг/дл, у пациентов с ГИП и ≥265 мкмоль/л, или ≥3,0 мг/дл, у пациентов с раком или костными метастазами соответственно) и ограниченность фармакокинетических данных относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью на исходном уровне (клиренс креатинина 30 мл/мин).

Нарушение функции печени

Поскольку в отношении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью существуют ограниченные клинические данные, для этой группы пациентов нельзя дать особых рекомендаций.

Остеонекроз челюсти

Остеонекроз челюсти (ОНП) наблюдался у пациентов, преимущественно больных раком, получавших лекарственные средства, подавляющие резорбцию костей, такие как золедроновая кислота. Многие пациенты также получали химиотерапию и кортикостероиды. Большинство случаев связывалось со стоматологическими манипуляциями, такими как удаление зубов. Многие пациенты имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит.

Необходимо учитывать следующие факторы риска при оценке индивидуального риска развития ОНП:

- активность бисфосфоната (более высокий риск при применении более активных соединений), путь введения (более высокий риск при парентеральном введении) и кумулятивная доза;

- рак, химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды, курение;

- стоматологические заболевания в анамнезе, плохая гигиена полости рта, периодонтит, инвазивные стоматологические процедуры и плохо подобранные зубные протезы.

Перед началом применения бисфосфонатов у пациентов с сопутствующими факторами риска следует провести стоматологический осмотр с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением.

При лечении эти пациенты должны избегать инвазивных стоматологических процедур. У пациентов, у которых возник остеонекроз челюсти в процессе терапии бисфосфонатами, стоматологическое хирургическое вмешательство может усугубить состояние. Отсутствуют данные, которые указывали бы на уменьшение риска развития остеонекроза челюсти при отмене лечения бисфосфонатами. Врач-куратор должен определять соотношение польза-риск для каждого пациента индивидуально.

Костно-мышечная боль

В послерегистрационных исследованиях у пациентов, получавших золедроновую кислоту согласно показаниям, наблюдался тяжелый, а в редких случаях ограничивающий дееспособность, боль в костях, суставах и/или мышцах. Однако такие случаи были нечастыми. Время до появления симптомов варьировалось от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения. У большинства пациентов симптомы ослаблялись после прекращения лечения. У некоторых пациентов симптомы возвращались при повторном применении золедроновой кислоты или другого бисфосфоната.

Атипичные переломы бедренной кости

Об атипичных подвертышных и диафизарных переломах бедра сообщалось во время терапии бисфосфонатами, особенно у пациентов, получавших длительное лечение в связи с остеопорозом. Эти поперечные или косвенноперечные переломы могут возникать на любом участке бедра, начиная с участка под малым вертлюгом, и до сверхросткового расширения. Эти переломы возникают вследствие минимальной травмы или вообще без травмы, и некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паховой области, которая часто связывается со стрессовыми переломами, что видно на рентгене, за недели или месяцы до возникновения полного перелома бедра. Переломы часто двусторонние; таким образом, необходимо осмотреть бедро противоположной конечности у пациентов, получающих бисфосфонат и имеющих перелом тела бедренной кости. Также сообщалось о плохом сращении этих переломов. Отмена терапии бисфосфонатами может быть необходима для пациентов, если есть подозрение на атипичные переломы бедра.

Во время лечения бисфосфонатами пациенты должны сообщать о любой боли в бедре, бедренном суставе или паховой области для своевременного выявления возможного неполного перелома бедра.

Применение в период беременности или кормления грудью.

«Золедроновая кислота – Виста» противопоказана в период беременности и кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Но, учитывая побочные реакции препарата, следует воздержаться во время приема препарата от управления автотранспортом или работы со сложными механизмами.

Способ применения и дозы

.

«Золедроновую кислоту – Виста» вводят только врачи, имеющие опыт внутривенного введения бисфосфонатов.

Перед введением 4 мг концентрата «Золедроновой кислоты – Виста» разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Готовый раствор «Золедроновой кислоты – Виста» для инфузий вводят в виде однократной внутривенной инфузии в течение по меньшей мере 15 мин.

Концентрат «Золедроновой кислоты – Виста» нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводить в виде однократной внутривенной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Рекомендованная доза «Золедроновой кислоты – Виста» составляет 4 мг в виде инфузии каждые 3-4 недели.

Пациентам необходимо ежедневное применение препаратов кальция перорально в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D в сутки.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза «Золедроновой кислоты – Виста» составляет 4 мг в виде однократной инфузии. Перед введением и при введении «Золедроновой кислоты – Виста» необходимо обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Нарушение функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек возможно после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения препарата пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови > 400 мкмоль/л или > 4,5 мг/дл отсутствует. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л или < 4,5 мг/дл, коррекция дозы не требуется.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

В начале лечения препаратом пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается по формуле Кокрофта-Голтаиза на основе уровня креатинина в сыворотке крови. «Золедроновая кислота – Виста» не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек до начала терапии (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Клинические исследования по применению «Золедроновой кислоты - Виста» пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови ≥ 265 мкмоль/л или ≥ 3 мг/дл не проводились.

Пациентам с метастатическим поражением костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести до начала терапии (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) рекомендуются следующие дозы: