Цибор 3500 раствор для инъекций 17500 МЕ/мл шприц 0,2 мл №10

действующее вещество: бемипарин натрий;

1 мл раствора для инъекций содержит 17500 МЕ антифактора-Ха (активность приводится в международных единицах активности антифактора-Ха в соответствии с I международным стандартом низкомолекулярного гепарина);

1 предварительно заполненный шприц содержит бемипарина натрия 3500 МЕ (антифактора-Ха/0,2 мл);

вспомогательное вещество : вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный и практически свободный от частей раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Антитромботические средства. Группа гепарина.

Код АТХ В01А В12.

Фармакодинамика.

Бемипарин натрий – это низкомолекулярный гепарин (НМГ), полученный в результате деполимеризации гепарина натрия, выделенный из слизистой кишечника свиней. Средний молекулярный вес (МВ) бемипарина составляет примерно 3600 дальтон. Доля молекулярных цепей с МВ менее 2000 дальтон составляет менее 35%. Доля молекулярных цепей из МВ от 2000 до 6000 дальтонов колеблется от 50 до 75 %. Доля молекулярных цепей из МВ выше 6000 дальтонов составляет менее 15 %. Анти-Ха факторная активность бемипарина составляет от 80 до 120 анти-Ха МЕ на 1 мг сухого вещества, а анти-IIа факторная активность составляет от 5 до 20 анти-IIа МЕ на 1 мг сухого вещества. Соотношение анти-Ха/анти-IIа факторной активности – примерно 8:1. В экспериментах на животных доказана противосвертывающая активность и умеренный геморрагический эффект бемипарина. Применение бемипарина человеку подтверждает его противосвертывающую активность и при соблюдении рекомендуемой дозировки незначительно удлиняет время теста на свертываемость крови.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства бемипарина были изучены путем измерения анти-Ха факторной активности в плазме крови с помощью амидолитического метода с использованием I международного стандарта ВОЗ для низкомолекулярного гепарина (Национальный институт биологических стандартов и контроля, NIBSC).

Процессы всасывания и вывода соответствуют линейной кинетике 1-го порядка.

Всасывание. Бемипарин натрия быстро всасывается после подкожной инъекции с биодоступностью, которая оценивается в 96%. Максимальное анти-Ха факторное действие при профилактических дозах препарата, равных 2500 МЕ и 3500 МЕ, достигается через 2-3 часа после подкожной инъекции бемипарина с наибольшим пиком активности порядка 0,34±(0,08) и 0,45±(0,07) МЕ анти-0.07 МЕ. Анти-IIа факторная активность при назначении вышеупомянутой дозы не проявляется. Максимальная анти-ха факторная активность при введении дозы 5000 МЕ, 7500 МЕ, 10000 МЕ и 12500 МЕ достигается через 3–4 часа после подкожной инъекции бемипарина с пиком активности порядка 0,54±(0,06), 1,22±(0,06), 1,22± 2,03±(0,25) МЕ антифактора-Ха/мл соответственно. Анти-IIа факторная активность порядка 0,01 МЕ/мл была обнаружена при введении доз 7500 МЕ, 10000 МЕ и 12500 МЕ.

Вывод. Период полувыведения бемипарина, вводимый в дозах от 2500 МЕ до 12500 МЕ, находится в пределах 5–6 часов. Следовательно, бемипарин следует назначать 1 раз в сутки. На сегодняшний день нет данных о способности бемипарина связываться с белками плазмы, его метаболизма и выведения у человека.

Пациенты пожилого возраста.

Результаты фармакокинетического анализа клинического исследования, проведенного с участием молодых здоровых добровольцев и пациентов пожилого возраста (≥65 лет) с нормальной функцией почек, не показали никаких существенных отличий в кинетическом профиле бемипарина.

Нарушение функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Результаты фармакокинетического анализа клинического исследования, проведенного с участием молодых добровольцев, пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушениями функции почек различной степени тяжести (клиренс креатинина < 80 мл/мин), демонстрируют взаимосвязь между введением нескольких профилактических доз (3500 МЕ/1/24 МЕ/кг) бемипарина и клиренса креатинина и большинством фармакокинетических параметров анти-Xa факторной активности. Кроме того, выявлено, что действие бемипарина (при оценке по площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) анти-Xa факторной активности) значительно выше в группе добровольцев с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) по сравнению с другими.

С другой стороны, фармакокинетическое моделирование проведено для оценки профиля бемипарина после введения десяти последовательных суточных доз. Средняя максимальная анти-Ха факторная активность (A max ), воспроизводимая после введения десяти профилактических доз (3500 МЕ/24 ч), во всех группах составляла от 0,35 до 0,60 МЕ анти-Ха/мл; однако, в группе добровольцев с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) один пациент после введения десятой дозы имел значение A mах =0,81 МЕ анти-Ха/мл. При моделировании снижения дозы до 2500 МЕ/24 ч модель предусматривала значение A max ниже 0,60 МЕ анти-Ха/мл (среднее значение A mах = 0,42 МЕ анти-Ха/мл) для всех добровольцев с нарушением функции почек тяжелой степени. Кроме того, прогнозируемое среднее значение A max после введения десяти терапевтических доз (115 МЕ/кг/24 ч) составляло от 0,89 до 1,22 МЕ анти-Xa/мл во всех группах; у добровольца из группы с нарушением функции почек тяжелой степени после последнего введения значение A max составляло 2,09 МЕ анти-Ха/мл. При моделировании коррекции дозы до 75% от терапевтической дозы (86,25 МЕ/кг/24 ч) прогнозируемое значение A max составляло 1,60 МЕ анти-Ха/мл для вышеуказанного добровольца, а среднее значение A max (0,91 МЕ анти-Ха/мл) для группы с нарушением наблюдался в других группах без коррекции дозы.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, опирающиеся на традиционные фармакологические исследования безопасности, токсичности при применении многократных доз, генотоксического действия и токсичности репродуктивных органов, указывают на отсутствие особой опасности препарата для человека.

Исследование острой токсичности и токсичности повторных доз на животных после введения бемипарина выявили изменения, представляющие в основном обратимые дозозависимые геморрагические поражения в месте введения препарата. Они были признаны результатом чрезмерно высокой фармакологической активности.

В исследованиях репродуктивной токсичности бемипарина, проведенных на беременных крысах и кролях между 6-м и 18-м днем беременности, не отмечено летальных исходов. Основными зарегистрированными клиническими признаками репродуктивной токсичности были подкожные гематомы, которые можно отнести к фармакологическим эффектам исследуемого препарата. У плодов не было обнаружено никаких эмбриотоксических эффектов, связанных с препаратом, включая наружные нарушения строения, повреждения скелета или внутренних органов.

Профилактика венозной тромбоэмболии с высокой степенью риска при оперативном вмешательстве.

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа.

Профилактика венозной тромбоэмболии у нехирургических пациентов с высоким риском развития венозной тромбоэмболии.

Вторичная профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии у пациентов с тромбозом глубоких вен и переходными факторами риска.

• Повышенная чувствительность к бемипарину или любому из вспомогательных веществ.
• Повышенная чувствительность к гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины, или веществам свиного происхождения.
• Наличие в анамнезе подтвержденной иммунологически обусловленной гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) или подозрение на нее.
• Активные кровотечения или повышенный риск кровотечений, обусловленный нарушением свертывания крови.
• Тяжелые нарушения функции печени и поджелудочной железы.
• Повреждение или оперативное вмешательство в области центральной нервной системы, органов зрения или органов слуха в течение последних 2-х месяцев.
• Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС), сопровождающий гепарининдуцированную тромбоцитопению.
• Острый бактериальный эндокардит и подострый бактериальный эндокардит.
• Любые органические нарушения с высоким риском кровотечений (например, активная пептическая язва, геморрагический инсульт, церебральная аневризма или церебральная неоплазия).

Лекарственные взаимодействия бемипарина не изучены, а информация в этой главе опирается на данные, полученные для других низкомолекулярных гепаринов.

Не рекомендуется одновременное применение бемипарина со следующими препаратами:

антагонисты витамина K и другие антикоагулянты, ацетилсалициловая кислота, другие салицилаты и НПВС, тиклопидин, клопидогрель и другие ингибиторы тромбоцитов, системные глюкокортикоиды и декстраны.

Все вышеперечисленные препараты усиливают фармакологический эффект бемипарина вследствие добавления их действия к действию бемипарина в отношении коагуляции и/или функции тромбоцитов и, таким образом, увеличивают риск кровотечений.

В случае невозможности избежать такого одновременного применения необходим тщательный клинический и лабораторный мониторинг.

Сопутствующее назначение лекарственных средств, повышающих концентрацию калия в сыворотке крови, следует осуществлять под особо внимательным медицинским контролем.

Относительно бемипарина нельзя исключить взаимодействие гепарина с вводимым внутривенно нитроглицерином (это может привести к снижению эффективности).

Упаковка содержит однократную дозу. После применения неиспользованного содержимого шприца необходимо утилизировать согласно действующим требованиям. Не использовать препарат, если защитная пленка упаковки раскрыта или повреждена. Использовать только прозрачный бесцветный или желтоватый раствор, не содержащий частиц.

Не вводить путем внутримышечной инъекции. В связи с риском развития гематом следует избегать внутримышечных инъекций других препаратов в период лечения бемипарином.

При введении препарата в дозе 3500 МЕ кинетика бемипарина может быть нарушена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин). Рекомендуется регулярный мониторинг состояния таких пациентов. Тщательную оценку индивидуального риска кровотечения и тромбоза у этих пациентов следует провести до начала лечения. При легкой или умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) коррекция дозы не считается необходимой, хотя следует проявлять осторожность (см. «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Следует быть осторожными, назначая препарат пациентам с печеночной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, тромбоцитопенией, камнями в почках или мочекаменной болезнью, сосудистыми нарушениями радужки или с другими нарушениями, связанными с повышенным риском развития кровотечений, равно как и при проведении спинномозговой или эпидуральной анестезии или люмбальной пункции.

Бемипарин, как и другие препараты группы низкомолекулярного гепарина, может подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что приводит к гиперкалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью на фоне существующего метаболического ацидоза, повышенного уровня калия в плазме крови. Риск развития гиперкалиемии повышается пропорционально продолжительности терапии, но такая гиперкалиемия, как правило, обратима. У пациентов группы риска необходимо определять уровень электролитов плазмы крови перед назначением бемипарина и регулярно контролировать его в течение лечения, особенно если продолжительность терапии превышает 7 суток.

Иногда в начале лечения гепарином наблюдается легкая преходящая тромбоцитопения (ГИТ I типа) (количество тромбоцитов 100000/мм 3 -150000/мм 3 ), связанное с временной активацией тромбоцитов. Как правило, это состояние не влечет за собой осложнений, следовательно, терапию можно продолжать.

Редко наблюдается развитие тяжелой, обусловленной антителами тромбоцитопении II типа (ГИТ II типа) с количеством тромбоцитов значительно ниже 100000/мм 3 . Такая реакция обычно возникает между 5 и 21 днями терапии. У пациентов с гепарининдуцированной тромбоцитопенией в анамнезе это осложнение может развиться быстрее. Поэтому рекомендуется проводить подсчет тромбоцитов перед началом лечения бемипарином в первый день терапии, затем регулярно с интервалом в 3-4 суток и после окончания лечения препаратом. На практике, если в присутствии бемипарина, других НМГ и/или гепаринов наблюдается значительное снижение количества тромбоцитов (30–50%), что сочетается с положительными или неизвестными результатами испытаний in vitro на наличие антитромбоцитарных антител, терапию бемипарином необходимо негати.

Как при назначении других гепаринов, при назначении бемипарина наблюдались случаи некроза кожи, иногда с предварительным покраснением или болезненными эритематозными пятнами. В таких случаях терапию следует немедленно отменить.

Профилактическое применение гепарина в сочетании с эпидуральной или спинномозговой анестезией или люмбальной пункцией очень редко может приводить к развитию эпидуральной или спинномозговой гематомы, из-за чего может развиться длительный или постоянный паралич. Риск развития гематомы повышается при использовании эпидурального или спинномозгового катетера для проведения анестезии, при сопутствующем применении препаратов, влияющих на свертываемость крови, например нестероидных противовоспалительных средств, ингибиторов агрегации тромбоцитов или антикоагулянтов, а также при травматической или многократной.

При принятии решения о временном интервале между последним введением гепарина в профилактической дозе и введением или удалением эпидурального или спинномозгового катетера необходимо учитывать характеристику препарата и состояние пациента. После удаления катетера следующую дозу бемипарина можно вводить не ранее чем через 4 часа. Введение следующей дозы бемипарина также должно быть отсрочено до завершения хирургической процедуры. При принятии решения о назначении терапии антикоагулянтами в контексте проведения эпидуральной или спинномозговой анестезии необходимо быть исключительно осторожным и проводить частый контроль состояния пациента с целью выявления симптомов неврологических нарушений, в частности боли в спине, нарушения чувствительности и моторики (онемение и слабость нижних конечностей), а также дисфункция кишечника. Медицинский персонал должен уметь выявлять следующие симптомы. Пациенты должны немедленно информировать медсестер или врачей о возникновении указанных симптомов. При подозрении на наличие эпидуральной или спинномозговой гематомы необходимо немедленное установление диагноза и принятие терапевтических мер, вплоть до спинномозговой декомпрессии.

Беременность.

Исследования на животных не выявили у бемипарина каких-либо признаков тератогенности. Клинические данные по применению бемипарина у беременных ограничены, поэтому беременным препарат назначают с осторожностью. В настоящее время информации о способности бемипарина проникать через плацентарный барьер нет.

Период кормления грудью.

В настоящее время нет достаточной информации о том, проникает ли бемипарин в грудное молоко, поэтому в случае необходимости назначения Цибора 3500 кормящим грудью, следует избегать кормления грудью.

Цибор 3500 не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство следует использовать сразу после его вскрытия.

Взрослым.

Хирургические вмешательства с высоким риском венозной тромбоэмболии (например, вмешательство ортопедического профиля или при больших хирургических вмешательствах по поводу рака).

В день проведения хирургического вмешательства подкожно вводится 3500 МЕ антифактора-Xa за 2 часа до начала или через 6 часов после операции, а в последующие дни – по 3500 МЕ антифактора-Xa каждые 24 часа. Профилактическое лечение проводится по решению врача в период существования у пациента риска или во время его иммобилизации. Обычно считается, что профилактическое лечение проводится не менее 7–10 суток после хирургического вмешательства, до снижения риска развития тромбоэмболии.

У пациентов, которым выполняются большие ортопедические операции, профилактику следует продолжать до 35 дней. У пациентов, оперирующих по поводу рака на органах брюшной полости или органах таза, профилактику следует продолжать до 28 дней, если у пациентов наблюдается повышенный риск развития тромбоэмболии и низкий риск развития кровотечения.

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа. У пациентов, которым проводят многократные сеансы гемодиализа продолжительностью не более 4 часов и у которых отсутствует риск развития кровотечений, предупреждение коагуляции крови в экстракорпоральном контуре во время процедуры достигается путем однократного введения болюсного препарата в артериальное русло в начале сеанса. Для пациентов с массой тела менее 60 кг доза составляет 2500 МЕ, а для пациентов с массой тела более 60 кг – 3500 МЕ.

Профилактика тромбоэмболии у нехирургических пациентов с высоким риском развития венозной тромбоэмболии (например, у пациентов с острыми заболеваниями). Рекомендованная суточная доза бемипарина составляет 3500 МЕ подкожно. Профилактическое лечение проводится по решению врача в период существования у пациента риска или при его иммобилизации.

Вторичная профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии у пациентов с тромбозом глубоких вен и переходными факторами риска.

Бемипарин можно вводить в фиксированной дозе 3500 МЕ в сутки (максимальная продолжительность лечения – до 3 месяцев) пациентам, получающим лечение антикоагулянтами по поводу тромбоза глубоких вен с легочной эмболией или без нее, как терапевтическую альтернативу лечению пероральными антикоагулянтами или в случае.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозирования не требуется при условии, что функция почек не изменена (см. «Способ применения и дозы (Нарушение функции почек)», «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек.

(См. раздел «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

При назначении бемипарина в суточных дозах 3500 МЕ пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) коррекция дозировки не требуется. Однако рекомендуется тщательный мониторинг.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин) может влиять на фармакокинетику бемипарина. Врачи должны оценить индивидуальный риск возникновения кровотечения и тромбоза у пациентов. Иногда может потребоваться коррекция дозы. В связи с ограниченными фармакокинетическими данными, снижение дозы до 2500 МЕ анти-Ха один раз в сутки может назначаться. Рекомендуется тщательный мониторинг. Следует рассмотреть возможность измерения пиковых уровней анти-Ха через 4 часа после введения.

Пациенты с нарушением функции печени.

Недостаточное количество данных не позволяет предоставить рекомендации по коррекции дозировки бемипарина для данной категории пациентов.

Способ применения. Техника подкожной инъекции.

Предварительно заполненные шприцы готовы к непосредственному применению и не требуют стерилизации перед инъекцией. Когда Цибор 3500 вводят подкожно, инъекцию необходимо вводить в подкожно-жировой слой переднестороннего участка живота или заднебокового участка поясницы попеременно с правой и левой стороны. Игла вводится во всю глубину перпендикулярно, а не под углом, в складку кожи, которая формируется большим и указательным пальцами. Составку кожи не расправляют, ее следует удерживать до окончания инъекции. Место инъекции растирать нельзя. Перед вводом не следует нажимать поршень для удаления пузырьков воздуха во избежание потери лекарственного средства.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Цибора 3500 детям не изучены, поэтому назначать его не рекомендуется.

Главным проявлением передозировки является кровотечение. При возникновении кровотечения решение об отмене терапии бемипарином следует принимать в зависимости от тяжести геморрагии и риска тромбоза. Незначительные геморрагии редко требуют специального лечения. Значительные кровотечения могут потребовать применения протамина сульфата. Нейтрализация бемипарина протамина сульфатом изучалась в системах in vitro и in vivo с целью наблюдения за снижением анти-Ха-активности и влиянием на активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ). Протамина сульфат приводит к частичному снижению активности анти-Ха фактора бемипарина в течение 2 часов после внутривенного применения в дозе 1,4 мг протамина сульфата на 100 МЕ анти-Xa фактора.

Чаще всего были сообщения о таких побочных реакциях, как гематома и/или экхимоз в месте инъекции, которые наблюдались примерно у 15% пациентов, применявших Цибор 3500. Длительное применение гепарина может вызвать развитие остеопороза.

Побочные реакции классифицированы по системам органов и частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); иногда (≥ 1/1000 – < 1/100); редко: (≥ 1/10000 – < 1/1000); очень редко (< 1/10000) и неизвестно (нельзя оценить на основе имеющихся данных).

Частота побочных реакций при применении бемипарина соответствует частоте побочных реакций, наблюдаемых при применении других препаратов группы низкомолекулярного гепарина, и приводится в таблице ниже:

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях : очень важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата. Это позволяет непрерывно наблюдать за соотношением польза/риск лекарственного средства.

2 года. После первого открытия препарат Цибор 3500 следует немедленно использовать. Не применяйте препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре выше 30 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Данный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в связи с тем, что исследования на совместимость не проводились.

По 0,2 мл раствора для инъекций в предварительно заполненном шприце (стекло) со штоком поршня (полипропилен), уплотнителем поршня (хлорбутилкаучук), инъекционной иглой (нержавейка) и жестким колпачком иглы (естественный каучук и жесткий полипропиленовый слой).

Блистер, покрытый защитной пленкой, содержащей 2 предварительно заполненных шприца; по 1 или по 5 или по 50 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Рови Фарма Индастриал Сервисез, С. А.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.

С/Хулиан Камарио, 35, Мадрид, 28037 Мадрид, Испания.

Заявитель

ПРОФАРМА Интернешнл Трейдинг Лимитед.

Местонахождение заявителя.

эт. 1, LM Комплекс, ул. Брювери, Зона 3, Централ Бизнес Дистрикт, Биркиркара, CBD3040, Мальта.