Топилепсин 50 таблетки покрытые пленочной оболочкой 50 мг блистер №30

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения | лекарственного средства

ТОПИЛЕПСИН 25, ТОПИЛЕПСИН 50, ТОПИЛЕПСИН 100

Состав:

действующее вещество: topiramate; 1 таблетка содержит топирамата 25 мг или 50 мг или 100 мг;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, целактоза (смесь лактозы моногидрата и целлюлозы порошкообразной (75:25)), натрия кроскармелоза, кислота стеариновая, гипромелоза, титана диоксид (Е 171), тальк; краситель: азорубин (Е 122) (дозировка 50 мг) или тартразин (Е 102) (дозировка 100 мг).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с двухвыпуклой поверхностью белого цвета (дозировка 25 мг), розового цвета (дозировка 50 мг) или желтого цвета (дозировка 100 мг). На поверхности таблеток допускается мраморность. На поперечном разрезе видны два слоя (дозировка 50 мг или 100 мг).

|цвету|ю. ю

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические средства. Код ATX N03A X11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Топирамат относится к классу сульфатзамещенных моносахаридов. Точный механизм, по которому топирамат оказывает противосудорожное и профилактическое действие против мигрени, неизвестен. Электрофизиологические и биохимические исследования на культурах нейронов выявили три свойства, которые могут быть связаны с противоэпилептической эффективностью топирамата. Топирамат блокирует натриевые каналы и ингибирует возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность γ-аминобутирата (ГАБА) некоторых подтипов ГАБА-рецепторов (в т. ч. ГАБА-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАБА-рецепторов индуцировать поток ионов хлора в нейроны, что свидетельствует о том, что топирамат усиливает активность этого ингибиторного нейротрансмиттера. Это действие не блокируется флумазенилом, антагонистом бензодиазепина. К тому же топирамат не увеличивает продолжительности времени, когда ионные каналы открыты, что отличает топирамат от барбитуратов, модулирующих ГАБА-рецепторы.

Поскольку противоэпилептические свойства топирамата существенно отличаются от бензодиазепина, он может модулировать подтип рецепторов ГАБА, нечувствительных к бензодиазепину. Топирамат препятствует активации каинатом чувственности подтипа каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA- рецепторов. Эти эффекты топирамата дозозависимы при концентрации препарата в плазме крови от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль. Кроме того, топирамат ингибирует активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этот фармакологический эффект топирамата значительно уступает соответствующему показателю ацетазоламида – известному ингибитору угольной ангидразы, поэтому активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.

Фармакокинетика | Фармакокинетический профиль топирамата по сравнению с другими противоэпилептическими лекарственными средствами характеризуется длительным периодом полужизни в плазме крови, линейным характером фармакокинетики, преимущественно почечным клиренсом, отсутствием связывания с белками и отсутствием клинически значимых активных метаболитов.

Топирамат не является потенциальным индуктором ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, его можно применять независимо от еды, не требуется обычный мониторинг концентраций топирамата в плазме крови. Не показана согласованная связь между концентрациями в плазме крови и эффективностью или побочными реакциями.

Всасывание. Топирамат быстро и эффективно всасывается. При пероральном применении 100 мг топирамата средней пиковой концентрации в плазме крови (Cmax) 1,5 мг/мл было достигнуто за период от 2 до 3 часов (Тmax). По данным радиоактивных меток, полученных из мочи, средний уровень всасывания пероральной дозы 100 мг 14С топирамата составляет по меньшей мере 81%. Употребление пищи не оказывает клинически значимого воздействия на биодоступность топирамата.

Деление в организме. С белками плазмы крови связывается 13-17% топирамата. Показано, что участок слабой способности связываться с топираматом в/на эритроцитах достигает порога насыщения при концентрациях в плазме крови более 4 мкг/мл. Величина объема распределения варьирует в обратно пропорциональной зависимости от дозы. После однократного приема дозы от 100 мг до 1200 мг средний объем распределения составляет 0,55-0,8 л/кг. Величина объема распределения зависит от пола: у женщин она составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, связывающих с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин, то есть данная разница не клинически обусловлена.

Метаболизм. После перорального применения метаболизируется около 20% принятой дозы. Но у больных, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами, индуцирующими ферменты, отвечающие за метаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамата повышается до 50%. Из плазмы крови, мочи и фекалий человека были выделены и идентифицированы 6 практически неактивных метаболитов, образованных путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронидаций. Каждый из этих метаболитов составляет менее 3% от общего количества меченых метаболитов, выделяемых после применения 14С-топирамата. В результате исследования двух метаболитов, составляющих большую структурную часть топирамата, выявлено, что они обладают небольшой или совсем не оказывают противосудорожного действия.

Выведение из организма. Основным путем выведения неизмененного топирамата (не менее 81% дозы) и его метаболитов у человека являются почки. Около 66% дозы 14С-топирамата выделяется в неизмененном виде с мочой в течение 3 дней. При применении 50 и 100 мг топирамата 2 раза в сутки средний почечный клиренс составляет около 18 мл/мин и 17 мл/мин соответственно. Эти данные согласуются с результатами исследований на крысах, которым топирамат применялся одновременно с пробенецидом, и показано существенное повышение почечного клиренса топирамата. После перорального применения плазменный клиренс составляет 20-30 мл/мин.

Топирамат имеет низкую индивидуальную вариабельность концентраций в плазме крови, поэтому его фармакокинетические свойства предсказуемы. Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а АУС в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе. Больным с нормальной функцией почек для достижения стабильной концентрации в плазме крови может потребоваться от 4 до 8 дней. Величина Смах после многократного перорального применения 100 мг препарата 2 раза в сутки составляет 6,76 мкг/мл. После многократного приема доз по 50 и 100 мг 2 раза в сутки средний Т½ топирамата из плазмы крови составлял примерно 21 час.

Сопутствующее многодозовое применение топирамата, 100 и 400 мг 2 раза в сутки, с фенитоином или карбамазепином свидетельствует о росте концентрации топирамата в плазме крови пропорционально дозе.

У больных с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (CLCR ≤ 70 мл/мин). Как следствие, для заданной дозы препарата ожидаются более высокие постоянные концентрации топирамата в плазме крови у больных с нарушением функции почек по сравнению с лицами, не имеющими заболеваний почек. Пациентам с известной нарушенной функцией почек может потребоваться больше времени для достижения стойкого состояния после приема каждой дозы. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется половина обычной начальной и поддерживающей доз.

Топирамат эффективно выводится из плазмы крови путем гемодиализа. Удлиненное время гемодиализа может вызвать падение концентрации топирамата ниже уровня, необходимого для профилактики приступов. При подборе дозы следует учитывать: 1) продолжительность диализного периода; 2) скорость используемой клиренса диализной системы; 3) эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, находящегося на диализе. У больных с нарушениями функции печени от умеренно выраженных до тяжелых плазменный клиренс топирамата снижается в среднем до 26%. Поэтому пациентам с нарушениями функции печени следует применять с осторожностью топирамат.

У пациентов пожилого возраста, не имеющих заболеваний почек, плазменный клиренс топирамата не меняется.

Фармакокинетика у детей младше 12 лет. Фармакокинетические свойства топирамата у детей, как и у взрослых, выявленные при изучении дополнительной терапии, носят линейный характер с дозонезависимым клиренсом и устойчивыми уровнями концентрации в плазме крови, повышающимися пропорционально дозе. Однако дети имеют более высокий уровень клиренса и более короткий Т½. Следовательно, уровни концентрации топирамата в плазме крови для одних и тех же доз в миллиграммах на килограмм массы тела могут быть ниже для детей по сравнению с взрослыми. Как и у взрослых, противоэпилептические лекарственные средства, индуцируемые печеночными ферментами, уменьшают устойчивые уровни концентрации в плазме крови.

Клинические свойства.

Показания.

Монотерапия для лечения взрослых и детей от 6 лет с парциальными приступами с вторичной генерализацией или без нее и с первично генерализованными тонико-клоническими приступами.

Дополнительная терапия для лечения детей от 2 лет и взрослых с парциальными приступами с вторичной генерализацией или без нее или первично генерализованными тонико-клоническими приступами, и для лечения приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса-Гасто.

Профилактика приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки возможных альтернативных вариантов лечения. Топирамат не рекомендован для лечения острых состояний.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Профилактика мигрени у беременных и женщин репродуктивного возраста, если они не применяют эффективные методы контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Воздействие топирамата на другие противоэпилептические препараты. Сочетание приема топирамата с лечением другими противоэпилептическими препаратами (фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, фенобарбиталом, примидоном) не влияет на значение их постоянных концентраций в плазме крови, за исключением такого у отдельных больных, у которых добавление топирамата в фенитоин может плазме крови. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента CYP2C19. Поэтому у каждого больного, принимающего фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы интоксикации, необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови.

Исследование фармакокинетических взаимодействий у пациентов, больных эпилепсией, показало, что добавление топирамата в ламотриджин не оказывает влияния на значение устойчивой концентрации ламотриджина в плазме крови при дозах топирамата от 100 до 400 мг/сут. Кроме того, не было обнаружено изменений в значении постоянной концентрации топирамата в плазме крови в течение или после отмены лечения ламотриджином (средняя доза – 327 мг/сут).

Топирамат ингибирует фермент CYP2C19 и может интерферировать с другими веществами, метаболизируемыми этим ферментом (например, диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).

Воздействие других противоэпилептических препаратов на топирамат. Фенитоин и карбамазепин снижают концентрацию топирамата в плазме крови. Добавление (или отмена) фенитоина или карбамазепина к лечению топираматом может потребовать изменения доз последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение требуемого терапевтического эффекта.

Добавление (или отмена) вальпроевой кислоты не приводит к терапевтически значимым изменениям концентрации топирамата в плазме крови, и соответственно не требует изменения доз топирамата.

Результаты указанных взаимодействий представлены ниже: