Симвастатин Сандоз таблетки покрытые оболочкой 20 мг №30

действующее вещество: симвастатин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 20 мг или 40 мг симвастатина;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, бутилгидроксианизол (Е 320), кислота лимонная, моногидрат, магния стеарат, гипромеллоза, вязкость 6 сП, гипромеллоза, вязкость 15 сП, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172)*, железа оксид красный (Е 172), этанол 96 %**, вода**.

* Содержится только в таблетках с дозированием 20 мг.

** Компоненты испаряются в процессе производства.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 20 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета, с риской с обеих сторон и тиснением 20 с одной стороны.

таблетки по 40 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красно-коричневого цвета, с риской с обеих сторон и тиснением 40 с одной стороны.

Гиполипидемические средства, однокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ C10A A01.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Симвастатин – гиполипидемическое вещество, полученное из продукта ферментации Aspergillus terreus. После приема внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, гидролизируется в печени с образованием соответствующего бета-гидроксикислотного производного, обладающего высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктазы) – фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат, начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина. Симвастатин снижает нормальный и повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП). ЛПНП образуется из липопротеина очень низкой плотности (ЛПОНП) и катаболизируется главным образом рецепторами с высокой спорадностью к ЛПНП. Механизм ЛПНП-снижающего эффекта симвастатина может состоять как из снижения концентрации ХС-ЛПОНП, так и из стимуляции рецепторов ЛПНП, приводя к уменьшенному производству и увеличенному катаболизму ХС-ЛПНП. Уровень аполипопротеина B также значительно снижается во время лечения симвастатином. Кроме того, симвастатин заметно увеличивает ХС-ЛПВП и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате этих изменений снижается соотношение общего ХС к ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП к ХС-ЛПВП.

Фармакокинетика.

Симвастатин является неактивным лактоном, легко гидролизирующимся, превращаясь in vivo в бета-гидроксикислоту, мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит главным образом в печени, скорость гидролиза в плазме крови человека очень мала. Фармакокинетические свойства оценивались с участием взрослых. Фармакокинетические данные в отношении детей и подростков отсутствуют.

Абсорбция. У человека симвастатин хорошо всасывается и подвергается экстенсивному первичному печеночному метаболизму. Выделение в печень зависит от кровотока в печени. Печень является первичным центром действия активной формы. Было выявлено, что доступность бета-гидроксикислоты к системному кровообращению после перорального приема симвастатина составляет менее 5 % дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается приблизительно через 1-2 часа после приема симвастатина. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию.

Фармакокинетика однократного и многократных доз симвастатина продемонстрировала, что не происходит никакого накопления лекарственного средства после многократного дозирования.

Распределение. Связывание симвастатина и его активного метаболита с белками плазмы крови составляет > 95 %.

Выведение. Симвастатин является субстратом CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Наиболее крупными метаболитами симвастатина, представленными в плазме крови человека, являются бета-гидроксикислота и четыре дополнительных активных метаболита. После введения человеку перорального приема радиоактивного симвастатина за 96 часов 60 % меченого препарата было выделено в фекалиях и 13 % – в моче. Выявленное в фекалиях количество представляет эквивалентное абсорбированное лекарственное средство, выделяемое с желчью, а также неабсорбированное лекарственное средство. После внутривенной инъекции метаболита бета-гидроксикислоты его период полувыведения составляет в среднем 1,9 часа. В форме ингибиторов с мочой выводится в среднем только 0,3 % дозы.

Симвастатиновая кислота активно захватывается гепатоцитами с помощью переносчика ОАТР1В1.

Симвастатин является субстратом эффлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Полиморфизм SLCO1B1

У носителей аллели c.521T > C гена SLCO1B1 наблюдается сниженная активность белка ОАТР1В1. Средняя экспозиция (AUC) главного активного метаболита – симвастатиновой кислоты – составляет 120 % у гетерозиготных носителей (СТ) аллели С и 221 % у гомозиготных (СС) носителей, по сравнению с пациентами, имеющими наиболее распространенный генотип (ТТ). Аллель С в европейской популяции встречается с частотой 18 %, при этом гомозиготный генотип СС выявляют с частотой 1,5 %. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что может увеличивать риск развития рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»).

Гиперхолестеринемия

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии как дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные средства лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) является недостаточным.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другому липидснижающему лечению (например, аферезу липидов низкой плотности) или если такие методы лечения не являются надлежащими.

Сердечно-сосудистая профилактика

Снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом, с нормальным или повышенным уровнем холестерина, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и к другой кардиопротективной терапии (см. раздел «Фармакодинамика»).

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата.

- Заболевание печени в активной фазе или непонятное и стойкое повышение уровня трансаминаз сыворотки.

- Беременность и период грудного вскармливания (см. также раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

- Одновременный прием мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, увеличивающих AUC примерно в 5 раз или более), таких как итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон, и лекарственных средств, содержащих кобицистат (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

- Одновременный прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

- Пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающим ломитапид и симвастатин в дозах более 40 мг (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Несколько механизмов могут способствовать потенциальному взаимодействию с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Лекарственные средства или препараты растительного происхождения, которые подавляют некоторые пути ферментов (например, CYP3A4) и/или транспортера (например, OATP1B), могут увеличить концентрацию симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови и привести к повышению риска миопатии/рабдомиолиза.

Необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению на все одновременно используемые препараты для получения дополнительной информации об их потенциальном взаимодействии с симвастатином и/или возможности изменений, которые могут происходить с ферментами или транспортерами, и возможном корригировании дозы и режимов применения.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Фармакодинамическое взаимодействие

Взаимодействие с липидснижающими лекарственными средствами, которое при приеме отдельно может вызвать миопатию. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном применении с фибратами. Кроме того, наблюдается фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, приводящее к увеличению уровня симвастатина в плазме крови (см. подраздел «Фармакокинетическое взаимодействие» ниже и разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Что касается комбинации симвастатина и фенофибрата, то нет подтверждений того, что риск миопатии превышает сумму индивидуальных рисков каждого препарата. Относительно других фибратов адекватные данные фармаконадзора и фармакокинетических исследований отсутствуют.

Иногда случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с одновременным приемом симвастатина с липидмодифицирующими дозами (≥ 1 г в сутки) ниацина (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетическое взаимодействие

Рекомендации по одновременному назначению лекарственных средств, взаимодействующих с симвастатином, обобщены в таблице ниже (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, ассоциирующееся с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза

Влияние других лекарственных средств на симвастатин

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4. Симвастатин – это субстрат цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 увеличивают риск миопатии и рабдомиолиза путем повышения концентрации ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время терапии симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон и лекарственные средства, содержащие кобицистат. Одновременный прием итраконазола приводил к повышению более чем в 10 раз экспозиции симвастатиновой кислоты (активного метаболита бета-гидроксикислоты). Телитромицин привел к 11-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты.

Комбинация с итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими кобицистат, противопоказана, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и данаболом (см. раздел «Противопоказания»).

Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC приблизительно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином (и рассмотреть вариант применения альтернативного статина) в течение такой терапии. Необходимо с осторожностью комбинировать симвастатин с другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флюконазолом, верапамилом или дилтиаземом (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Флюконазол. Редко сообщали о случаях рабдомиолиза, ассоциировавшихся с сопутствующим приемом симвастатина и флюконазола (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин. Риск развития миопатии/рабдомиолиза возрастает при комбинированном назначении циклоспорина с симвастатином, поэтому применение с циклоспорином противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Хотя механизм действия не полностью понятен, было продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC для симвастатина происходит, прежде всего, частично через подавление CYP3A4 и/или белка OATP1B1.

Данаболом. Риск развития миопатии и рабдомиолиза возрастает при комбинированном назначении данаболома с симвастатином, поэтому применение с данаболом противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Гемфиброзил. Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, через подавление пути глюкуронизации и/или белка OATP1B1 (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Сопутствующее применение с гемфиброзилом противопоказано.

Фузидиновая кислота. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен в случае одновременного применения системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или оба) до сих пор неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая летальные случаи) у пациентов, которые принимали эту комбинацию. Одновременное применение этой комбинации может привести к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови. Если считается необходимым применение системных препаратов фузидиновой кислоты, применение лекарственного средства Симвастатин Сандоз® следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Амиодарон. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается во время сопутствующего приема симвастатина с амиодароном (см. раздел «Особенности применения»). В процессе клинического исследования о миопатии сообщили 6 % пациентов, которые принимали симвастатин 80 мг и амиодарон. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, которые принимают этот препарат одновременно с амиодароном.

Блокаторы кальциевых каналов

• Верапамил. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается во время сопутствующего приема верапамила с симвастатином 40 мг или 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). В процессе фармакокинетического исследования сопутствующий прием с верапамилом привел к 2,3-кратному увеличению экспозиции к симвастатиновой кислоте, прежде всего частично через подавление CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, которые принимают этот препарат сопутствующе с верапамилом.
• Дилтиазем. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается во время сопутствующего приема дилтиазема с симвастатином 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). В процессе фармакокинетического исследования сопутствующий прием с дилтиаземом привел к 2,7-кратному повышению экспозиции к симвастатиновой кислоте, прежде всего, частично через подавление CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, которые принимают этот препарат сопутствующе с дилтиаземом.
• Амлодипин. Пациенты, которые принимают амлодипин сопутствующе с симвастатином, имеют повышенный риск развития миопатии. В процессе фармакокинетического исследования сопутствующий прием с амлодипином привел к 1,6-кратному увеличению экспозиции к симвастатиновой кислоте. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, которые принимают этот препарат сопутствующе с амлодипином.
• Ломитапид. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении ломитапида и симвастатина (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Следовательно, для пациентов с ГоСГ при одновременном назначении с ломитапидом доза симвастатина не должна превышать 40 мг в сутки.

Умеренные ингибиторы CYP3A4. Пациенты, которые принимают другие лекарственные средства, маркированные как такие, что проявляют умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, сопутствующе с симвастатином, особенно с более высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск появления миопатии (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы белка-переносчика OATP1B1. Симвастатиновая кислота является субстратом белка-переносчика OATP1B1. Сопутствующее назначение лекарственных средств, которые известны как ингибиторы белка-переносчика OATP1B1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и к повышению риска развития миопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ингибиторы белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (включая лекарственные средства, содержащие элбасвир или гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и к повышению риска развития миопатии (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Ниацин (никотиновая кислота). Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г в сутки) ниацина (никотиновой кислоты). В процессе фармакокинетического исследования сопутствующий прием однократной дозы 2 г никотиновой кислоты пролонгированного действия с симвастатином 20 мг привел к умеренному повышению AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты и максимальной концентрации (Cmax) симвастатиновой кислоты в плазме крови.

Дапто­мицин. Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и дапто­мицина (см. раздел «Особенности применения»). Следует соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с дапто­мицином, поскольку любой из них может вызвать миопатию и/или рабдомиолиз при применении отдельно. Пациентам, которые применяют дапто­мицин, следует временно прекратить применение лекарственного средства Симвастатин Сандоз®.

Тикагрелор. Одновременное применение тикагрелора с симвастатином повышает Cmax симвастатина на 81 % и AUC на 56 % и повышает Cmax симвастатиновой кислоты на 64 % и AUC на 52 %, причем в некоторых отдельных случаях увеличение указанных показателей в 2–3 раза. Одновременное применение тикагрелора с дозами симвастатина, превышающими 40 мг в сутки, может вызвать побочные реакции на симвастатин, поэтому их следует сравнить с потенциальной пользой.

Симвастатин не влиял на уровень тикагрелора в плазме крови. Одновременное применение тикагрелора с дозами симвастатина более 40 мг не рекомендуется.

Грейпфрутовый сок. Сок грейпфрута подавляет активность цитохрома P450 3A4. Одновременное употребление большого количества сока грейпфрута (более 1 л в сутки) и симвастатина вызвало семикратное увеличение активности препарата. Употребление 240 мл грейпфрутового сока с утра и применение симвастатина вечером также приводило к увеличению действия в 1,9 раза. Поэтому во время лечения симвастатином следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Колхицин. Были сообщения о миопатии и рабдомиолизе при сопутствующем приеме колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов, которые принимают эту комбинацию.

Рифампицин. Поскольку рифампицин является мощным стимулятором CYP3A4, у пациентов, которые проходят длительную терапию рифампицином (например, при лечении туберкулеза), возможна потеря эффективности симвастатина. В процессе фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев AUC для симвастатиновой кислоты уменьшилась на 93 % при сопутствующем введении рифампицина.

Влияние симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств. Симвастатин не имеет ингибирующего влияния на цитохром P450 3A4, поэтому не ожидается, что симвастатин будет влиять на концентрацию в плазме крови веществ, которые метаболизируются с участием цитохрома P450 3A4.

Пероральные антикоагулянты. В двух клинических исследованиях, в одном из которых участвовали здоровые добровольцы, а в другом – больные с гиперхолестеринемией, симвастатин в дозах 20˗40 мг в сутки умеренно увеличивал эффект кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, которое определяли как международное нормализованное отношение (МНО), возрастало с начального значения 1,7 до 1,8 и с 2,6 до 3,4 у здоровых добровольцев и больных соответственно. В очень редких случаях наблюдался повышенный показатель МНО. У больных, которые лечатся кумариновыми антикоагулянтами, следует проверять протромбиновое время перед началом терапии симвастатином и достаточно часто – в начале терапии, чтобы убедиться в отсутствии значимого изменения этого показателя. После достижения стабилизации протромбинового времени его можно проверять через интервалы времени, которые обычно рекомендуются для больных, которые лечатся кумариновыми антикоагулянтами. При изменении дозы или при отмене симвастатина эту процедуру необходимо повторить. Во время терапии симвастатином у пациентов, которые не принимают антикоагулянты, не наблюдалось кровотечения или изменения протромбинового времени.

Миопатия/рабдомиолиз

Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или слабости и сопровождается возрастанием активности креатинкиназы более чем в десять раз выше верхней границы нормы (ВГН). Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза, с или без острой почечной недостаточности, обусловленной миоглобинурией; очень редко наблюдались летальные случаи. Риск миопатии увеличивается за счет высокого уровня ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (повышение уровня симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови), что частично может быть связано с взаимодействием с лекарственными средствами, которые препятствуют обмену веществ и/или транспорту симвастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата. В базе данных клинических исследований, в которых 41413 пациентов принимали лекарственное средство Симвастатин Сандоз®, 24747 (приблизительно 60 %) из которых были включены в исследования со средним периодом наблюдения не менее 4 лет, частота возникновения миопатии составляла приблизительно 0,03 %, 0,08 % и 0,61 % соответственно при дозах 20, 40 и 80 мг в сутки. Во время этих исследований за пациентами тщательно наблюдали; были исключены некоторые лекарственные средства, которые при одновременном применении вступали в потенциальное взаимодействие.

В процессе клинического исследования, во время которого пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе получали лекарственное средство Симвастатин Сандоз® в дозе 80 мг в сутки (средний период наблюдения – 6,7 года), частота возникновения миопатии составляла приблизительно 1,0 % по сравнению с 0,02 % для пациентов, которые получали 20 мг в сутки. Приблизительно половина этих случаев миопатии возникала в течение первого года лечения. Частота миопатии в течение каждого последующего года лечения составляла приблизительно 0,1 % (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).

Риск появления миопатии больше у пациентов, которые принимают 80 мг симвастатина, по сравнению с таким у пациентов, которые получают терапию, основанную на других статинах с подобной эффективностью в отношении снижения ХС-ЛПНП. Поэтому дозу симвастатина 80 мг необходимо применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли эффекта лечения на более низких дозах, и когда ожидается, что польза будет превышать потенциальный риск. Для пациентов, которые принимают симвастатин 80 мг и которым необходим препарат взаимодействия, следует применять более низкую дозу симвастатина или альтернативный режим с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. ниже «Меры для снижения риска появления миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами», «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

В клиническом исследовании, во время которого пациенты с высоким риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 40 мг в сутки (средняя продолжительность наблюдения составляет 3,9 года), частота возникновения миопатии составляла приблизительно 0,05 % для пациентов некитайского происхождения (n = 7367) по сравнению с 0,24 % для пациентов китайского происхождения (n = 5468). Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, следует с осторожностью применять симвастатин пациентам азиатского происхождения и назначать им наименьшую дозу.

Сниженная функция белков-переносчиков

При сниженной функции печеночных белков-переносчиков из семейства ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолиза. Сниженная функция может возникнуть как результат подавления взаимодействующих лекарственных средств (например, циклоспорин) или у пациентов, которые являются носителями SLCO1B1 (c.521T > C) генотипа.

У пациентов, которые несут аллель гена SLCO1B1 (c.521T > C), кодирующую менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет приблизительно 1 %. Результаты исследования SEARCH показывают, что гомозиготные носители аллели С (которых обозначают как СС), которые принимают симвастатин в дозе 80 мг, имеют 15-процентный риск развития миопатии в течение года, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллели С (СТ) составляет 1,5 %. Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0,3 %. По возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует считать целесообразным проведение у них генотипирования на наличие аллели С в рамках оценки соотношения польза-риск, и избегать назначения высоких доз тем, кто окажется носителем генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов.

Измерение креатинкиназы

Уровень креатинкиназы не следует измерять после энергичных физических упражнений или при наличии какой-либо вероятной альтернативной причины повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет толкование имеющихся значений. При значительном повышении уровня креатинкиназы в начале (более чем в 5 раз по сравнению с ВМН) уровень следует повторно измерить через 5-7 дней для подтверждения результатов.

Перед лечением. Всех пациентов, начинающих терапию симвастатином, а также пациентов, которым была увеличена доза симвастатина, нужно предупредить о возможности возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения какой-либо мышечной боли неясного характера, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов со способствующими факторами развития рабдомиолиза. С целью установления соответствующего начального значения уровень креатинкиназы следует измерить до начала лечения в таких ситуациях:

• пожилой возраст (возраст ≥ 65 лет);
• женский пол;
• нарушение функции почек;
• неконтролируемый гипотиреоз;
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц;
• наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статином или фибратом;
• злоупотребление спиртным.

В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, а также рекомендуется клинический мониторинг. Если ранее у пациента было нарушение со стороны мышц при приеме фибрата или статина, применение другого лекарственного средства этого класса нужно начинать с осторожностью. При значительном исходном повышении уровня креатинкиназы (более чем в 5 раз по сравнению с ВМН) лечение не следует начинать.

Во время лечения. При возникновении боли, слабости или спазмов во время приема пациентом статина следует измерить уровень креатинкиназы. Если выявлено, что этот уровень, при отсутствии серьезных физических нагрузок, значительно повышен (более чем в 5 раз по сравнению с ВМН), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц являются тяжелыми и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровень креатинкиназы ниже чем в 5 раз по сравнению с ВМН, то можно рассмотреть возможность прекращения лечения. Если подозревается миопатия по какой-либо иной причине, лечение следует прекратить. Очень редко наблюдались случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИСНМ), аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами, связанной с применением статинов. ИСНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов (см. раздел «Побочные реакции»). Если симптомы исчезли и уровень креатинкиназы вернулся к норме, следует рассмотреть повторный прием того же статина или альтернативного статина в низкой дозе и под тщательным контролем. Более высокий процент миопатии наблюдался у пациентов, которым увеличивали дозу до 80 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Рекомендуется проводить периодическое определение уровня креатинкиназы, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии. Терапию симвастатином нужно временно прекратить у пациентов за несколько дней до выполнения плановых крупных оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.

Меры для снижения риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами (также см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно увеличивается при сопутствующем применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, лекарственными средствами, содержащими кобицистат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и данаболом. Применение этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Риск развития миопатии и рабдомиолиза также увеличивается при одновременном применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при одновременном применении фузидиновой кислоты со статинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина этот риск возрастает.

Таким образом, применение симвастатина с ингибиторами CYP3A4, итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, с нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими кобицистат, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC приблизительно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время приема данных препаратов (и рассмотреть вариант применения альтернативного статина). Также следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с определенными менее мощными ингибиторами CYP3A4: флюконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Следует избегать одновременного приема грейпфрутового сока и симвастатина.

Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки для пациентов, которые принимают симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Следует с осторожностью назначать фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.

Симвастатин не следует принимать одновременно с системными препаратами, содержащими фузидиновую кислоту, или в течение 7 дней после прекращения применения фузидиновой кислоты. Если применение фузидиновой кислоты является необходимым, лечение статинами необходимо прекратить на весь период приема фузидиновой кислоты. Были сообщения о рабдомиолизе (включая несколько летальных случаев) у пациентов, которые принимали комбинацию фузидиновой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления у него мышечной боли, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Терапию статином можно возобновить через семь дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиновой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного приема симвастатина и фузидиновой кислоты необходимо рассматривать только в каждом отдельном случае и проводить под тщательным медицинским наблюдением.

Комбинированного применения симвастатина в дозах более 20 мг в сутки вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать. Пациентам с ГоСГ противопоказано одновременное применение ломитапида и симвастатина в дозах более чем 40 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Пациенты, которые принимают другие лекарственные средства, маркированные как оказывающие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, одновременно с симвастатином, особенно с высокими дозами, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При одновременном приеме симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препараты, которые увеличивают AUC приблизительно в 2-5 раз) может потребоваться коррекция дозы симвастатина. В случае одновременного применения определенных умеренных ингибиторов CYP3A4, например дилтиазема, рекомендуется максимальная доза 20 мг симвастатина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Симвастатин является субстратом эффлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (например, с элбасвиром и грасопревиром) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии. Поэтому в зависимости от назначенной дозы ингибиторов BCRP необходимо учесть коррекцию дозы симвастатина. Одновременное применение элбасвира и грасопревира с симвастатином не изучалось, однако суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг у пациентов, которые получают одновременную терапию препаратами, содержащими элбасвир или грасопревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с одновременным приемом ингибиторов ГМК-КoA-редуктазы и липидомодифицирующих доз (≥ 1 г в сутки) ниацина (никотиновой кислоты); каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.

В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), в котором участвовали пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемым уровнем ХС-ЛПНП на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг в сутки вместе с езетимибом в дозе 10 мг или без него, дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодифицирующих доз (≥ 1 г в сутки) ниацина (никотиновой кислоты) не отмечалась. Врачи, которые рассматривают вариант комбинированной терапии симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г в сутки) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, должны хорошо взвесить ожидаемую пользу и потенциальный риск. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами в отношении появления боли в мышцах, болезненности или мышечной слабости, в частности в течение первых месяцев терапии и при увеличении дозы любого из этих лекарственных средств.

В исследовании частота развития миопатии составляла приблизительно 0,24 % среди пациентов-китайцев, которые принимали симвастатин в дозе 40 мг или езетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг, по сравнению с 1,24 % пациентов-китайцев, которым назначали симвастатин в дозе 40 мг или езетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным препаратом модифицированного высвобождения никотиновой кислоты/ларопипранта 2000 мг/40 мг. Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, поскольку частота развития миопатии среди пациентов-китайцев выше, чем среди пациентов-некитайцев, назначать пациентам азиатского происхождения одновременно симвастатин и липидомодифицирующие дозы (≥ 1 г в сутки) ниацина (никотиновой кислоты) не рекомендуется.

Ацепимокс по структуре похож на ниацин. Несмотря на то, что ацепимокс не исследовался, риск развития мышечных токсических эффектов на фоне приема этого препарата не исключен.

Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при сопутствующем применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Даптомицин

Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина) с даптомицином. Следует с осторожностью назначать ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином, поскольку каждый из этих препаратов может вызвать миопатию и/или рабдомиолиз при применении отдельно. Необходимо рассмотреть возможность временного прекращения применения симвастатина пациентам, которые принимают даптомицин, за исключением случаев, когда польза от одновременного применения превышает риск. Требуется обратиться к инструкции для медицинского применения даптомицина для получения дополнительной информации об этом потенциальном взаимодействии с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (например, с симвастатином) и дальнейших рекомендаций по мониторингу (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние на печень

В процессе клинических исследований у нескольких взрослых пациентов, которые получали симвастатин, отмечалось стойкое повышение уровня трансаминаз сыворотки (более чем в 3 раза по сравнению с ВМН). При перерыве в приеме симвастатина или отмене препарата у этих пациентов активность трансаминаз обычно постепенно возвращалась к исходному уровню. Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам, у которых планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг в сутки, дополнительные функциональные печеночные пробы следует проводить до начала титрования, затем через 3 месяца после достижения дозы 80 мг в сутки, после чего периодически повторять (например, 1 раз в полугодие) в течение первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повысился уровень сывороточных трансаминаз. Этим пациентам контроль функции печени следует повторить немедленно и чаще проводить в дальнейшем. В случае, когда уровень трансаминаз возрастает, особенно при стойком превышении более чем в 3 раза по сравнению с ВМН, препарат необходимо отменить. Аланинаминотрансфераза может выходить из мышечной ткани, поэтому повышение аланинаминотрансферазы с креатинкиназой может указывать на миопатию (см. выше «Миопатия/рабдомиолиз»).

В постмаркетинговый период редко сообщалось о летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали статины, в том числе симвастатин. При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемии или желтухи во время лечения симвастатином требуется немедленно прервать терапию. Если не найдена альтернативная этиология, не следует снова начинать прием симвастатина.

Препарат следует с осторожностью применять пациентам, которые злоупотребляют алкоголем.

При лечении симвастатином, как и другими липидснижающими средствами, сообщалось об умеренном (ниже чем 3-кратное по сравнению с ВМН) увеличении активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали отмены терапии.

Сахарный диабет

Определенные доказательства указывают на то, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызвать уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако над таким риском преобладает польза снижения статинами сосудистого риска, поэтому он не должен быть причиной для прекращения лечения статинами. Состояние пациентов с риском развития сахарного диабета (глюкоза натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенные триглицериды, артериальная гипертензия) требуется контролировать как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными рекомендациями.

Интерстициальная болезнь легких

О случаях интерстициальной болезни легких сообщали при приеме некоторых статинов, включая симвастатин, особенно во время длительной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Соответствующие проявления могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развилась интерстициальная болезнь легких, терапию статином следует прекратить.

Офтальмологическое обследование

При отсутствии какого-либо медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известные на сегодня данные долгосрочных клинических испытаний не указывают на существование вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.

Применение пациентам пожилого возраста

Эффективность применения симвастатина для лечения больных в возрасте от 65 лет, которые получали его во время контролируемых клинических исследований, оценивалась относительно снижения уровня общего холестерина и ХС-ЛПНП и выявлялась такой же, как и для популяции в целом. Увеличение частоты побочных реакций, которые бы выявлялись клинически или по лабораторным показателям, не зафиксировано.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными расстройствами, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не должны принимать этот препарат.

Влияние на скелетные мышцы

В отдельных случаях сообщалось, что статины вызывают de novo или обостряют уже имеющуюся миастению гравис или офтальмологическую миастению (см. раздел «Побочные реакции»). Применение лекарственного средства Симвастатин Сандоз® следует прекратить в случае усиления симптомов. Сообщалось о рецидивах при введении (повторном) того же или другого статина.

Беременность. Лекарственное средство Симвастатин Сандоз® противопоказано беременным (см. раздел «Противопоказания»). Безопасность применения препарата у беременных не установлена. Не было проведено никаких контролируемых клинических исследований симвастатина с участием беременных. Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриматочной экспозиции к ингибиторам ГМК-КoA-редуктазы. Хотя нет никаких доказательств того, что частота появления врожденных аномалий у потомства пациентов, принимавших симвастатин или другой подобный ингибитор ГМК-КoA-редуктазы, отличается от той, что наблюдается в общей популяции, лечение матери препаратом Симвастатин Сандоз® может снизить у плода уровень мевалоната, который является предшественником биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение приема липидснижающих средств во время беременности незначительно влияет на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам симвастатин нельзя назначать беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть или есть подозрение, что они беременны. Применение симвастатина следует прекратить на весь период беременности или до тех пор, пока не будет подтверждения, что женщина не беременна (см. раздел «Противопоказания»).

Период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли симвастатин или его метаболиты в молоко матери. Поскольку значительное количество лекарственного средства выделяется в материнское молоко, а также из-за большого риска серьезных побочных реакций, женщинам, принимающим лекарственное средство Симвастатин Сандоз®, следует воздержаться от грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Нет данных о клинических исследованиях влияния симвастатина на фертильность человека. Симвастатин не влиял на фертильность самцов и самок крыс.

Лекарственное средство Симвастатин Сандоз® не влияет или имеет незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами. Однако при управлении автомобилем или работе с другими механическими средствами следует учитывать, что в течение периода постмаркетингового применения редко поступали сообщения о головокружении.

Диапазон дозирования – от 5 до 80 мг перорально 1 раз в сутки, вечером. При необходимости дозу лекарственного средства Симвастатин Сандоз® следует увеличивать с интервалами не менее чем 4 недели до максимальной суточной дозы 80 мг, которую принимают 1 раз в сутки, вечером. Доза 80 мг рекомендуется только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли целей лечения более низкими дозами, и когда ожидается, что польза превысит потенциальный риск (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Гиперхолестеринемия. Пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой он должен придерживаться в течение всего курса применения лекарственного средства Симвастатин Сандоз®.

Обычно начальная доза симвастатина составляет 10-20 мг в сутки, которую принимают однократно вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более чем на 45 %) снижение уровня ХС-ЛПНП, начальная доза может составлять 20-40 мг 1 раз в сутки, вечером. Подбор доз, при необходимости, следует осуществлять способом, изложенным выше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Учитывая результаты контролируемого клинического исследования, рекомендуемая начальная доза симвастатина − 40 мг в сутки, применяют однократно вечером. Лекарственное средство Симвастатин Сандоз® следует применять как дополнение к другому липидснижающему лечению (например, аферезу ЛПНП) или если такое лечение не является приемлемым.

Для пациентов, которые одновременно с симвастатином принимают ломитапид, доза симвастатина не должна превышать 40 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Сердечно-сосудистая профилактика. Обычная доза лекарственного средства Симвастатин Сандоз® для пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) (в сочетании с гиперлипидемией или без нее) составляет 20-40 мг в сутки однократно, вечером. Медикаментозную терапию можно начать одновременно с диетой и физкультурой. Подбор доз, при необходимости, следует осуществлять способом, изложенным выше.

Сопутствующая терапия

Лекарственное средство Симвастатин Сандоз® эффективно как монотерапия, а также в комбинации с секвестрантами желчных кислот. Дозу следует принимать либо за > 2 часа до, либо через > 4 часа после приема секвестранта желчных кислот. Для пациентов, которые принимают лекарственное средство Симвастатин Сандоз® одновременно с фибратами, кроме гемфиброзила (см. раздел «Противопоказания»), или с фенофибратом, доза лекарственного средства Симвастатин Сандоз® не должна превышать 10 мг в сутки. Для пациентов, которые одновременно с лекарственным средством Симвастатин Сандоз® принимают амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, суточная доза лекарственного средства не должна превышать 20 мг (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости в изменении дозирования. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозе 10 мг в сутки и, если такое дозирование считается необходимым, лекарственное средство следует назначать с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы.

Дети (10-17 лет). Для детей и подростков (мальчики стадии II по Таннеру и старше и девочки, у которых по крайней мере один год имеется менструальный цикл) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендуемая обычная начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки, принимают вечером. До начала лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой следует придерживаться во время лечения симвастатином.

Рекомендуемые дозы – 10-40 мг в сутки; максимальная рекомендуемая доза составляет 40 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально, согласно цели лечения, по рекомендациям лечения в педиатрии (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или более. Опыт применения препарата Симвастатин Сандоз® детям препубертатного возраста ограничен.

Безопасность и эффективность применения доз более 40 мг в сутки детям с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией не изучались. Долгосрочная эффективность терапии симвастатином в детстве для снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлена.

Дети.

Безопасность и эффективность симвастатина для пациентов в возрасте 10 – 17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивались в процессе контролируемого клинического исследования с участием мальчиков стадии II по Таннеру и старше и девочек, у которых по крайней мере один год имеется менструальный цикл. Профиль побочных реакций у пациентов, принимавших симвастатин, в целом был подобен таковому у пациентов, принимавших плацебо. Дозы более 40 мг не исследовались в данной группе пациентов. В этом исследовании не было зафиксировано влияния симвастатина на рост и половое развитие детей, а также на продолжительность менструального цикла у девочек (см. разделы «Фармакодинамика», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Девочек следует проконсультировать относительно имеющихся методов контрацепции при применении симвастатина (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности и кормления грудью»). Для пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность не исследовались в течение периодов лечения продолжительностью более 48 недель; отдаленное влияние на физическое, умственное и половое развитие неизвестно. Симвастатин не исследовался у пациентов в возрасте до 10 лет, у детей препубертатного возраста, а также у девочек, у которых еще не начались менструации.

На сегодняшний день известны несколько случаев передозирования. Максимальная принятая доза составляла 3,6 г. Все пациенты выздоровели без последствий. Не существует специфического лечения передозирования. В случае передозирования рекомендуются симптоматические и поддерживающие меры.

Частота нижеперечисленных побочных реакций, о которых сообщили во время клинических исследований и/или в период постмаркетингового применения, классифицирована по оценке их уровня в процессе крупных долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований, включая HPS и 4S с участием соответственно 20536 и 4444 пациентов. В HPS зафиксированы только серьезные побочные реакции, а также миалгия, повышение трансаминаз сыворотки и креатинкиназы. В 4S записывались все перечисленные ниже побочные реакции. Если в процессе этих исследований уровень при приеме симвастатина был ниже или подобен тому, что и при приеме плацебо, и были подобные спонтанные сообщения о явлениях, которые имели обоснованную причинную связь, эти побочные реакции классифицировались как редкие. В процессе исследования HPS с участием 20536 пациентов, принимавших лекарственное средство Симвастатин Сандоз® в дозе 40 мг в сутки (n = 10269) или плацебо (n = 10267), профили безопасности были сравнимы у пациентов, принимавших лекарственное средство Симвастатин Сандоз® 40 мг, и пациентов, принимавших плацебо в среднем в течение 5 лет исследования. Уровни прекращения участия из-за побочных реакций были сравнимы (4,8 % у пациентов, принимавших лекарственное средство Симвастатин Сандоз® 40 мг, и 5,1 % у пациентов, принимавших плацебо). Частота миопатии составляла < 0,1 % у пациентов, принимавших лекарственное средство Симвастатин Сандоз® 40 мг. Повышение трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с ВМН, подтвержденное повторным анализом) произошло у 0,21 % (n = 21) пациентов, принимавших лекарственное средство Симвастатин Сандоз® 40 мг, по сравнению с 0,09 % (n = 9) пациентов, принимавших плацебо.

Частота побочных реакций приведена согласно следующим категориям: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно подсчитать по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко: анемия.

Со стороны органов зрения

Редко: затуманенное зрение, нарушение зрения.

Частота неизвестна: офтальмологическая миастения.

Психические расстройства

Очень редко: бессонница.

Частота неизвестна: депрессия.

Со стороны нервной системы

Редко: головная боль, парестезия, головокружение, периферическая невропатия.

Очень редко: нарушение памяти.

Частота неизвестна: миастения.

Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства

Частота неизвестна: интерстициальная болезнь легких (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Редко: запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.

Гепатобилиарные расстройства

Редко: гепатит/желтуха.

Очень редко: летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Единичные: сыпь, зуд, алопеция.

Редкие: лихеноидная лекарственная сыпь.

Со стороны скелетно-мышечного аппарата и соединительной ткани

Единичные: миопатия* (включая миозит), рабдомиолиз с или без острой почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»), миалгия, мышечные спазмы.

* По результатам клинических исследований, миопатия чаще возникала у пациентов, которые принимали симвастатин в дозе 80 мг в сутки по сравнению с пациентами, которые принимали 20 мг в сутки (0,1 % против 0,02 % соответственно).

Редкие: разрыв мышц.

Частота неизвестна: тендинопатия, иногда осложненная разрывом, иммуноопосредованная некротическая миопатия**.

** Очень редко наблюдались случаи иммуноопосредованной некротической миопатии (ИСНМ), аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами. ИСНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке, которые не исчезают после прекращения приема статинов, признаками некротической миопатии при биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессивных средств (см. раздел «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Редкие: гинекомастия.

Частота неизвестна: эректильная дисфункция.

Со стороны иммунной системы

Редкие: астения.

Общие нарушения и нарушения условий приема

Редкие: астения. Изредка сообщали о синдроме гиперчувствительности, который включал некоторые из следующих проявлений: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышенная СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, светочувствительность, лихорадка, приливы, одышка и слабость.

Исследования

Единичные: повышение уровня сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глютамилтранспептидазы) (см. раздел «Особенности применения»); повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение уровня сывороточной креатинкиназы (см. раздел «Особенности применения»).

При приеме статинов, включая лекарственное средство Симвастатин Сандоз®, сообщали о повышении HbA1c и уровня глюкозы сыворотки натощак.

В период постмаркетингового наблюдения изредка поступали сообщения о нарушениях когнитивной функции (например, потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов, включая симвастатин. В целом, случаи были не серьезными и обратимыми после прекращения приема статина; время до начала появления симптомов (от 1 дня до лет) и исчезновения симптомов (в среднем 3 недели) было различным.

При приеме некоторых статинов сообщали о следующих дополнительных побочных реакциях: расстройства сна, включая ночные кошмары; половая дисфункция; сахарный диабет: частота появления будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Дети и подростки (в возрасте 10-17 лет)

В процессе 48-недельного исследования с участием детей и подростков (мальчики в стадии Таннера II и выше и девочки, у которых менструальный цикл присутствует по крайней мере один год) в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией (n = 175) профиль безопасности и переносимости у пациентов, которые принимали симвастатин, был в целом подобен таковому у пациентов, которые принимали плацебо. Долгосрочные эффекты на физическое, умственное и половое развитие неизвестны. Недостаточно данных после одного года лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 года.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить блистер в картонной коробке.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или 10 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

1. Сандоз Груп Сагльк Урунлери Илаклари Сан. ве Тик. А.С.
2. Салютас Фарма ГмбХ.
3. С.К. Сандоз С.Р.Л.
4. Лек С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

1. Ихсан Деде Кадде № 900. Сокак, Гебзе-Кокаели, ТР-41400, Турция.
2. Отто-фон-Герике-Аллее 1, 39179, Барлебен, Саксония-Анхальт, Германия.
3. Ул. Ливезени, 7А, 540472, Тыргу Муреш, округ Муреш, Румыния.
4. Ул. Подлипье, 16, Стрыков, 95-010, Польша.