Инструкция Розулип Плюс таблетки 20 мг + 10 мг блистер №30

действующие вещества: розувастатин, эзетимиб;

1 капсула содержит две таблетки:

1 таблетку розувастатина 10 мг (в виде розувастатина цинка) и 1 таблетку эзетимиба 10 мг;

или 1 таблетку розувастатина 20 мг (в виде розувастатина цинка) и 1 таблетку эзетимиба 10 мг;

или 1 таблетку розувастатина 40 мг (в виде розувастатина цинка) и 1 таблетку эзетимиба 10 мг;

вспомогательные вещества:

для таблетки розувастатина:

целлюлоза кремниевая микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

для таблетки эзетимиба:

повидон, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, магния стеарат;

состав капсулы по 10 мг / 10 мг:

железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин;

состав капсулы по 20 мг / 10 мг и 40 мг / 10 мг:

железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин.

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 10 мг /10 мг:

твердые желатиновые капсулы, без маркировки, самозакрывающиеся, с основой желтого цвета и крышкой желтого цвета. Каждая капсула содержит две таблетки.

Таблетка розувастатина 10 мг: белые или почти белые круглые таблетки с отметкой на одной стороне таблетки и без отметки с другой стороны, без или почти без запаха;

таблетка эзетимиба 10 мг: белые или почти белые круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки и номером 612 на другой стороне таблетки, без или почти без запаха;

капсулы по 20 мг / 10 мг:

твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с основой желтого цвета и крышкой цвета карамели. Каждая капсула содержит две таблетки.

Таблетка розувастатина 20 мг: белые или почти белые круглые таблетки с отметкой на одной стороне таблетки и без отметки с другой стороны, без или почти без запаха;

таблетка эзетимиба 10 мг: белые или почти белые круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки и номером 612 на другой стороне таблетки, без или почти без запаха;

капсулы по 40 мг / 10 мг:

твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с основой желтого цвета и крышкой красного цвета. Каждая капсула содержит две таблетки.

Таблетка розувастатина 40 мг: белые или почти белые овальные таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е и номером 598 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха;

таблетка эзетимиба 10 мг: белые или почти белые круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки и номером 612 на другой стороне таблетки, без или почти без запаха;

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в комбинации с другими гиполипидемическими средствами.

Код АТХ C10B A06.

Фармакодинамика

Розувастатин.

Механизм действия.

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, регулирующего скорость превращения 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина;

Главной мишенью действия розувастатина является печень, где происходит синтез холестерина.

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, что усиливает захват и катаболизм ЛПНП и, в свою очередь, приводит к угнетению синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Фармакодинамические эффекты.

Розувастатин уменьшает повышенное количество холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов, несколько увеличивает количество холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

Он уменьшает также количество аполипопротеина В, холестерина неЛПВП, холестерина ЛПОНП, триглицеридов ЛПОНП и несколько повышает уровень аполипопротеина А-И (см. таблицу 1). Розувастатин уменьшает также соотношение холестерина (ХС) ЛПНП / холестерина ЛПВП, общего холестерина / холестерина ЛПВП, холестерина неЛПНП / холестерина ЛПВП и соотношение аполипопротеина В / аполипопротеина А-И.

Таблица 1

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IІb

(откорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 недели после начала терапии розувастатином, через 2 недели лечения эффект достигает 90 % максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели после начала лечения.

Эзетимиб.

Механизм действия.

Эзетимиб - это представитель нового класса липидоснижающих веществ, которые селективно подавляют интестинальную абсорбцию холестерина и соответствующих растительных стеролов. Эзетимиб является перорально активным и имеет механизм действия, отличный от других классов холестериноснижающих препаратов (например, статинов, секвестрантов желчных кислот (смолы), кислотных производных фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике.

Эзетимиб локализуется на щеточной полоске тонкой кишки и подавляет абсорбцию холестерина, уменьшая доставку интестинального холестерина в печень; статины снижают синтез холестерина в печени, и вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение холестерина. После 2-недельного клинического применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб на 54 % снижал абсорбцию холестерина по сравнению с плацебо.

Фармакодинамические эффекты.

Была проведена серия доклинических исследований для определения селективности эзетимиба по угнетению абсорбции холестерина. Эзетимиб подавлял абсорбцию [14C]-холестерина без влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность изменяются прямо пропорционально уровню общего холестерина и ХС ЛПНП и обратно пропорционально уровню ХС ЛПВП.

Влияние эзетимиба на сердечно-сосудистую заболеваемость и летальность пока не продемонстрировано.

Фармакокинетика

Совместное применение розувастатина и эзетимиба.

Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба привело к 1,2-кратному увеличению AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие с точки зрения побочных эффектов между розувастатином и эзетимибом.

Розувастатин.

Всасывание.

Cmax розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 часов после перорального приема. Биодоступность составляет примерно 20 %.

Распределение.

Розувастатин значительным образом поглощается печенью, которая играет основную роль в синтезе холестерина и выведении ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Почти 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм.

Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение.

Примерно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Остальное активное вещество выводится с мочой. Почти 5% обнаруживается в моче в неизмененном виде. Период полувыведения составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы. Средний геометрический клиренс составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина ОАТР-С. Переносчик выполняет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. После приема нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не изменяются.

Особые группы пациентов.

Возраст и пол.

Нет клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобной или ниже таковой у взрослых добровольцев.

Этнические группы.

Фармакокинетические исследования демонстрируют повышение примерно в 2 раза медианы площади под кривой «концентрация в плазме - время» (AUC) и Сmax розувастатина у представителей  монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев), по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение примерно в 1,3 раза медианы AUC и Сmax. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимой разницы в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной рас.

Пациенты с почечной недостаточностью.

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек уровень концентрации розувастатина и N-дисметила в плазме крови существенно не изменяется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме в 3 раза выше, а концентрация N-дисметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесная концентрация розувастатина в плазме пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Среди больных с различной степенью печеночной недостаточности не выявлено увеличения периода полувыведения розувастатина, если балл по шкале Чайлда - Пью не превышал 7. Однако у двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлда - Пью наблюдалось удлинение периода полувыведения по меньшей мере вдвое.

Опыт применения розувастатина пациентам с баллом выше 9 по шкале Чайлда - Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм.

В фармакокинетике ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, в том числе розувастатина, участвуют транспортные белки OATP1B1 и BCRP. У больных с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенного влияния розувастатина. Отдельные полиморфизмы SLCO1B1 с.521CC и ABCG2 с.421AA связаны с более высоким влиянием розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 к.521TT или ABCG2 к.421CC. Это специфическое генотипирование обычно не используется в клинической практике, но пациентам, у которых выявлены эти типы полиморфизма, рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.

Дети.

Два фармакокинетические исследования розувастатина (в форме таблеток), в котором приняли участие пациенты в возрасте 10-18 или 6-18 лет (всего 214 пациентов) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, показали, что влияние препарата у детей соответствует влиянию препарата у взрослых пациентов. Было изучено влияние розувастатина в зависимости от дозы и в течение 2 лет применения.

Эзетимиб.

Абсорбция.

После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и активно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). Средняя максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови эзетимиба-глюкуронида достигается через 1-2 ч, а эзетимиба - через 4-12 ч. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение нерастворимо в воде.

Одновременный прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность эзетимиба. Эзетимиб можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение.

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы человека на 99,7% и 88-92% соответственно.

Метаболизм.

Метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, которые определяются в плазме крови и составляют примерно 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения эзетимиба и эзетимиба-глюкуронида составляет примерно 22 часа.

Выведение.

После приема добровольцами внутрь 20 мг 14С-эзетимиба в плазме крови было обнаружено примерно 93 % суммарного эзетимиба от общей радиоактивности плазмы. Примерно 78 % и 11 % принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 ч в плазме крови не наблюдалось определяемых уровней радиоактивности.

Особые группы пациентов.

Возраст и пол.

Концентрация в плазме общего эзетимиба немного выше (примерно на 20%) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня ХС-ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) концентрация в плазме крови общего эзетимиба примерно вдвое выше, чем у более молодых пациентов (18-45 лет). Снижение ХС ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов, принимающих эзетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

После однократного приема 10 мг эзетимиба среднее значение площади под кривой «концентрация в плазме - время» (АUC) общего эзетимиба было в 1,7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлда - Пью), чем у здоровых добровольцев. В течение 14-дневного исследования применения эзетимиба (по 10 мг ежедневно) у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (7-9 баллов по шкале Чайлда - Пью) значение AUC общего эзетимиба возрастало примерно в 4 раза в 1-й и 14-й день по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлда - Пью) неизвестны, лекарственное средство Розулип® Плюс не рекомендован для применения этой категории пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью.

После однократного приема 10 мг эзетимиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 м2) среднее значение AUC общего эзетимиба возрастало примерно в 1,5 раза по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев (n = 9). Этот результат не считается клинически значимым. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек.

В этом исследовании у одного пациента (который имел почечный трансплантат и получал мультитерапию, в том числе циклоспорин) уровень общего эзетимиба был выше в 12 раз.

Дети.

Фармакокинетика эзетимиба аналогична у детей в возрасте от 6 лет и взрослых. Относительно детей в возрасте до 6 лет данные фармакокинетических исследований недоступны. Клинический опыт применения эзетимиба детям и подросткам включал пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или ситостеролемией.

Лекарственное средство назначать дополнительно к диете для лечения взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией, у которых достаточный контроль заболевания достигается одновременным применением розувастатина и эзетимиба в качестве монокомпонентных препаратов в тех же дозах, что и в комбинированном препарате.

Розулип® Плюс противопоказан:

- пациентам с повышенной чувствительностью к активным веществам (розувастатину, эзетимибу) или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства;

- пациентам с активным заболеванием печени, в том числе со стойким повышением уровня сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любым повышением уровней трансаминаз в сыворотке втрое и более от верхней границы нормы (ВГН);

- в период беременности и кормления грудью, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие средства контрацепции;

- пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин);

- пациентам с миопатией;

- пациентам, которые одновременно получают комбинацию софосбувир/велпатасвир/воксилапревир;

- пациентам, которые одновременно получают циклоспорин;

- детям.

Розулип® Плюс, капсулы 40 мг / 10 мг, противопоказаны пациентам, имеющим повышенный риск развития миопатии/рабдомиолиза.

К факторам такого риска относятся:

- умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин);

- гипотиреоз;

- наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

- наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА - редуктазы или фибратов;

- злоупотребление алкоголем;

- состояния, которые могут привести к повышению концентрации препарата в плазме крови;

- принадлежность к монголоидной расе;

- сопутствующее применение фибратов.

Одновременное применение противопоказано

Циклоспорин

Одновременное применение лекарственного средства Розулип® Плюс с циклоспорином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). В период одновременного применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Одновременное применение не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Одновременное применение не рекомендовано

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира / 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинированных препаратов ингибиторов протеаз возможно только после тщательной корректировки дозы розувастатина с учетом ожидаемого повышения экспозиции розувастатина (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы», а также таблицу 2).

Комбинация не подходит для начальной терапии. Начало лечения или корректировки дозы, если необходимо, следует проводить только с монокомпонентами, и после установления нужных доз возможен переход на комбинацию соответствующей фиксированной дозы.

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и ефлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций его в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», а также таблицу 2 в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства

Одновременное применение лекарственного средства Розулип® Плюс и гемфиброзила приводило к росту AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

Исходя из данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы ниацина (никотиновой кислоты) (1 г/сут или более) увеличивают риск миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда их применять отдельно. Доза 40 мг 40 мг / 10 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

У пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития холелитиаза и желчнокаменной болезни (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, принимающего эзетимиб и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, а такую терапию следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»).

Параллельный прием фенофибрата или гемфиброзила умеренно повышает концентрации общего эзетимиба (примерно в 1,5-1,7 раза соответственно).

Комбинированная терапия эзетимибом и другими фибратами не исследовалась.

Фибраты могут увеличивать выделение холестерина в желчь, что приводит к желчнокаменной болезни. В ходе исследований на животных эзетимиб иногда увеличивал уровень холестерина в пузырной желчи, но не у всех видов. Риск образования камней, связанный с терапевтическим применением эзетимиба, не выявлен.

Фузидовая кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться за счет сопутствующего системного применения фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический) пока неизвестен. Были сообщения о рабдомиолиз (включая летальные случаи) у пациентов, получавших эту комбинацию. Если системное лечение фузидовой кислотой необходимо, то применение розувастатина должно быть прекращено в течение всего периода лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особенности применения»).

Тикагрелор

Тикагрелор может вызывать почечную недостаточность и может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. В некоторых случаях совместный прием тикагрелора и розувастатина приводил к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и рабдомиолиза. Рекомендуется проводить контроль функции почек и уровня КФК при одновременном применении тикагрелора и розувастатина.

Другие взаимодействия

Антациды

Одновременное применение лекарственного средства Розулип® Плюс с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выраженным в случае применения антацидных средств через 2 часа после приема лекарственного средства Розулип® Плюс. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Одновременный прием антацидов снижает степень абсорбции эзетимиба, но не влияет на его биодоступность. Такое снижение степени абсорбции не считается клинически значимым.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а Cmax - на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

В доклинических исследованиях было выявлено, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, которые метаболизируют лекарственные средства. Не отмечались клинически значимые фармакокинетические взаимодействия между эзетимиблм и лекарственными средствами, метаболизируется цитохромами P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4- или N-ацетилтрансферазой.

Антагонисты витамина К

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, которые одновременно применяют антагонисты витамина К (например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение международного нормализованного соотношения (МЧС). Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может способствовать снижению МЧС. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МЧС.

Одновременное применение эзетимиба (10 мг один раз в сутки) не имело значительного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в ходе исследования с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако были послерегистрационные сообщения об увеличении МЧС у пациентов, которым эзетимиб добавляли к варфарину или флуиндиону. При добавлении лекарственного средства Розулип® Плюс к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флуиндиону необходимо осуществлять мониторинг МЧС должным образом (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные контрацептивы / гормонозаместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение плазменных уровней крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных относительно фармакокинетики препаратов у пациентов, одновременно применяющих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.

Клинические исследования лекарственного взаимодействия эзетимиба не выявили влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов, включая этинилэстрадиол и левоноргестрел.

Холестирамин

При комбинированном применении с холестирамином среднее значение площади под кривой «концентрация в плазме - время» (AUC) суммарного эзетимиба (эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид) уменьшалось примерно на 55 %. При добавлении эзетимиба к холестирамину постепенное снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) может замедлиться.

Статины

Никакого клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не было выявлено при комбинированном приеме эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.

Другие лекарственные средства

По данным специальных исследований, клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином не ожидается.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб при комбинированной терапии не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолана. Циметидин при комбинированной терапии с эзетимибом не влиял на биодоступность эзетимиба.

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина

При необходимости сопутствующего применения розувастатина с другими лекарственными средствами, которые увеличивают экспозицию розувастатина, дозы последнего должны быть скорректированы. Если ожидается увеличение экспозиции (AUC) примерно в 2 раза или выше, лечение следует начинать с 5 мг розувастатина 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза розувастатина должна быть отрегулирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, которая отмечается при приеме 40 мг розувастатина в сутки без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом. Например, при применении с гемфиброзилом максимальная доза розувастатина составит 20 мг (1,9-кратное увеличение), а при применении с комбинацией атазанавир/ритонавир - 10 мг розувастатина (3,1-кратное увеличение).

Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастет менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина выше 20 мг.

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины), по опубликованным данным клинических исследований

* Данные, указанные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, указанные в процентах, представляют собой процентную разницу относительно показателей при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, уменьшение - ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия с различными дозами розувастатина - в таблице представлено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства/комбинации, которые не имели клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг, 7 дней; фенофибрат 67 мг, 7 дней, 3 раза в сутки; флуконазол 200 мг, 11 дней, 1 раз в сутки; фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг, 8 дней, 2 раза в сутки; кетоконавит 700 мг/ритонавир 100 мг; 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг, 7 дней, 2 раза в сутки; рифампин 450 мг, 7 дней, 1 раз в сутки; силимарин 140 мг, 5 дней, 3 раза в сутки.

Комбинация не подходит для начальной терапии. Начало лечения или корректировка дозы если необходимо, следует проводить только с монокомпонентными препаратами, и после установления нужных доз возможен переход на комбинацию соответствующей фиксированной дозы.

Тяжелые кожные побочные реакции

При применении розувастатина сообщалось о случаях тяжелых кожных побочных реакций, включая синдром Стивенса - Джонсона и медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), которые могут привести к летальному исходу. Назначая лекарственное средство, следует сообщать пациентам о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и внимательно наблюдать за ними. Если появляются симптомы, указывающие на эту реакцию, следует немедленно прекратить прием препарата и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента развилась такая серьезная реакция, как синдром Стивенса - Джонсона или медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), лечение необходимо немедленно прекратить и в дальнейшем никогда не применять этот препарат.

Влияние на скелетную мускулатуру

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и изредка рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Были сообщения о случаях миопатии и рабдомиолиза при применении эзетимиба. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статины одновременно с эзетимибом. Однако о случаях рабдомиолиза сообщалось очень редко при монотерапии эзетимибом и очень редко в случае применения эзетимиба с другими средствами, с которыми связан риск возникновения рабдомиолиза.

Если возникло подозрение на миопию, что проявляется мышечной слабостью и повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз ВГН, прием эзетимиба, любых статинов или других лекарственных средств, которые принимались одновременно, необходимо немедленно прекратить. Пациенты, которые начинают терапию лекарственным средством Розулип® Плюс, должны быть проинформированы о риске возникновения миопатии и должны немедленно сообщать о появлении любой мышечной боли, чувствительности или слабости (см. раздел «Побочные реакции»).

Уровень креатинкиназы

Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или в случае наличия альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если начальные уровни КК значительно повышены (5 × ВГН), в течение 5-7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что начальное значение КК более чем в 5 раз превышает ВГН, применение лекарственного средства начинать не следует.

Перед началом лечения

Розулип® Плюс, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

- нарушение функции почек;

- гипотиреоз;

- наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;

- наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;

- злоупотребление алкоголем;

- возраст - 70 лет;

- ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);

- сопутствующее применение фибратов.

У таких пациентов связанный с лечением риск нужно оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если начальные уровни КК значительно повышены (> 5 × ВГН), лечение начинать не следует.

В период лечения

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов нужно измерять уровни КК. Применение препарата следует прекратить, если уровни КК значительно повышены (> 5 ×ВМН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК ≤ 5 × ВМН). В случае исчезновения симптомов и возвращения уровня КК к норме можно возобновить терапию розулипом или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровни КК у асимптоматических пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ является слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке крови, что сохраняется даже после прекращения применения статинов.

В исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших Розулип® Плюс и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять Розулип® Плюс в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Польза дальнейшего изменения уровня липидов при применении лекарственного средства Розулип® Плюс в комбинации с фибратами или ниацином нужно тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Розулип® Плюс не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (таких как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства или неконтролируемые судороги).

Фузидовая кислота

Лекарственное средство Розулип® Плюс не следует применять одновременно с фузидовой кислотой или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Для пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами нужно прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Были сообщения о случаях рабдомиолиза (включая летальные) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациент должен немедленно обратиться к врачу, если он испытывает симптомы, такие как мышечная слабость, боль или вялость.

Терапия статинами может быть повторно проведена через 7 дней после применения последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, одновременное применение лекарственного средства Розулип® Плюс и фузидовой кислоты возможно только под тщательным медицинским наблюдением.

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после. Применение препарата розувастатин следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем втрое превышает верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в послерегистрационный период была больше при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основную болезнь, прежде чем начинать терапию лекарственным средством Розулип® Плюс.

Из-за неизвестных эффектов усиленного влияния эзетимиба у пациентов с умеренной или выраженной печеночной недостаточностью розувастатин/эзетимиб не рекомендуется применять этой категории пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»).

Во время исследований у пациентов, которые применяли комбинацию статин/эзетимиб, наблюдалось постепенное повышение уровня трансаминаз (≥ 3 × ВГН). При приеме комбинации эзетимиба со статином следует проводить функциональные печеночные пробы в начале терапии и согласно рекомендациям относительно статина (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полосками, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, которые лечились высокими дозами розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы розувастатина 40 мг. У пациентов, принимающих розувастатин в дозе 40 мг, в ходе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек.

Раса

Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с европейцами. Для таких пациентов необходима коррекция дозировки розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Для пациентов азиатской расы начальная доза розувастатина должна быть 5 мг. Повышенная концентрация розувастатина в плазме крови была замечена у азиатских пациентов (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Следует принять во внимание увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, у которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами розувастатина до 20 мг.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, которые применяли розувастатин сопутствующе с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интерстициальная болезнь легких

Во время применения некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на интерстициальную болезнь легких применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета могут вызывать гипергликемию, которая потребует лечения. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6-6,0 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно национальным инструкциям.

В исследовании JUPITER зарегистрирована общая частота сахарного диабета составляла 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% - в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина наблюдался рост HbA1c и уровня глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, прежде всего у пациентов с высоким риском развития диабета.

Розулип® Плюс как монотерапия не вызывает снижения базовой концентрации кортизола плазмы крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходима осторожность в случае одновременного применения лекарственного средства Розулип® Плюс и других препаратов, способных снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазола, спиронолактона и циметидина.

Фибраты

Исследования по безопасности и эффективности одновременного применения эзетимиба с фибратами не проводили. При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, принимающего розувастатин/эзетимиб и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, а такую терапию следует приостановить (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Антикоагулянты

При добавлении лекарственного средства Розулип® Плюс к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флуиндиону нужен надлежащий мониторинг МЧС.

Циклоспорин

См. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Дети

Безопасность и эффективность применения таблеток розувастатина/эзетимиба детям (в возрасте до 18 лет) в настоящее время не установлены, поэтому лекарственное средство Розулип® Плюс не рекомендуется этой возрастной группе.

Заболевания печени и злоупотребление алкоголем

Розулип® Плюс следует применять с осторожностью пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют в анамнезе заболевания печени.

Лекарственное средство Розулип® Плюс содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Розулип® Плюс противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать надлежащие средства контрацепции.

Период беременности

Розувастатин

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина существенно важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. В некоторых исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Если пациентка беременеет в период применения препарата, лечение следует немедленно прекратить.

Эзетимиб

Нет клинических данных по применению эзетимиба в период беременности. Исследования на животных с применением эзетимиба в качестве монотерапии не выявили доказательств прямого или косвенного вредного влияния на беременность, внутриутробное развитие, роды или постнатальное развитие.

Период кормления грудью

Розувастатин

Нет данных о проникновении розувастатина в грудное молоко человека.

Эзетимиб

Нет данных о проникновении эзетимиба в грудное молоко человека.

Фертильность

Данные о влиянии эзетимиба на фертильность человека отсутствуют. Эзетимиб не влияет на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, розувастатин при применении в высоких дозах оказывает токсическое влияние на обезьян и собак.

Не проводили исследований по определению влияния розувастатина или эзетимиба на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Однако при управлении автомобилем и другими механическими средствами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестериноснижающую диету, которой следует придерживаться и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, учитывая риск побочных реакций и придерживаясь действующих рекомендаций.

Комбинированное лечение следует начинать только после определения нужной дозировки розувастатина или обоих компонентов лекарственного средства.

Коррекцию дозы можно проводить после 4 недель терапии.

Рекомендуемая суточная доза - 1 капсула, которую принимают независимо от приема пищи.

Розулип® Плюс не подходит для начальной терапии. начало лечения или корректировки дозы если необходимо, следует проводить только с монокомпонентными препаратами, и после установления нужных доз возможен переход на комбинацию соответствующей фиксированной дозы.

Капсулы Розулип® Плюс 10 мг / 10 мг и 20 мг / 10 мг не применяют для лечения пациентов, нуждающихся в дозе розувастатина 40 мг.

Розулип® Плюс следует принимать за ≥ 2 часа до или через ≥ 4 часа после приема секвестранта желчных кислот.

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам в возрасте 70 лет рекомендуется начальная доза розувастатина 5 мг. Это комбинированное лекарственное средство не применяют в качестве терапии первой линии. Комбинированную терапию следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов.

Пациенты с нарушением функции почек.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 5 мг розувастатина.

Фиксированную комбинацию не применяют в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозировки розувастатина или обоих компонентов.

Капсулы Розулип® Плюс 40 мг/ 10 мг противопоказано применять пациентам с нарушением функции почек умеренной тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение розувастатина противопоказано в любых дозах.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлда - Пью) коррекция дозы не требуется. Розулип® Плюс не рекомендован пациентам с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлда - Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлда - Пью) печеночной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»). Розулип® Плюс противопоказан пациентам с острым заболеванием печени.

Раса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция розувастатина (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания», «Особенности применения»). Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг.

Розулип® Плюс не применяют как гиполипидемическую терапию первой линии. Комбинированное лечение следует начинать после подбора необходимой дозировки розувастатина или обоих компонентов.

Розулип® Плюс 40 мг / 10 мг пациентам монголоидной расы противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Генетический полиморфизм.

Известно, что некоторые типы генного полиморфизма повышают системное действие розувастатина. Для пациентов с установленным присутствием некоторых типов полиморфизма рекомендуется применение более низкой суточной дозы лекарственного средства Розулип® Плюс.

Дозировка для пациентов со склонностью к развитию миопатии.

Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов со склонностью к развитию миопатии составляет 5 мг. Фиксированную комбинацию не применяют как гиполипидемическую терапию первой линии. Комбинированное лечение следует начинать после подбора необходимой дозировки розувастатина или обоих компонентов.

Розулип® Плюс 40 мг /10 мг пациентам со склонностью к развитию миопатии противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующая терапия.

Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме лекарственного средства Розулип ® Плюс вместе с определенными препаратами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме крови из-за взаимодействия с этими транспортными белками (такими как циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира с атаназавиром, лопинавиром и/или типранавиром). Можно рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить применение лекарственного средства Розулип ® Плюс. В ситуациях, когда одновременного введения этих препаратов вместе с лекарственным средством Розулип® Плюсуникнути невозможно, нужно взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу лекарственного средства Розулип ® Плюс.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Розулип ® Плюс детям не изучалась. Применять противопоказано.

Опубликованных данных о передозировке розувастатина нет. Не существует специфического лечения в случае передозировки розувастатина.

В клинических исследованиях применение эзетимиба 50 мг/сут 15 здоровым добровольцам до 14 дней или 40 мг/сут 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в течение 56 дней в целом хорошо переносилось. У животных не наблюдалась токсичность после однократного перорального введения доз 5000 мг/кг эзетимиба у крыс и мышей и 3000 мг/кг у собак.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимиба; в большинстве случаев это не вызвало нежелательных явлений. Нежелательные явления, которые наблюдались, не были серьезными.

В случае передозировки следует принять симптоматические и поддерживающие меры. Необходим контроль функции печени и уровней КК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.

Краткий обзор профиля безопасности

Побочные реакции при применении розувастатина, как правило, были легкими и обратимыми. В контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов, которые применяли розувастатин, вышли из исследования из-за нежелательных реакций.

В клинических исследованиях продолжительностью до 112 недель применяли только эзетимиб 10 мг в сутки в целом 2396 пациентам: вместе со статинами - 11 308 пациентам или с фенофибратом - 185 пациентам. Побочные реакции, как правило, были легкими и обратимыми. Общая частота побочных реакций была сходной при применении эзетимиба и плацебо, как и частота прекращения лечения вследствие неблагоприятных побочных реакций.

Имеются данные клинических исследований, в которых 1200 пациентов принимали комбинацию розувастатина и эзетимиба. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с комбинированным применением розувастатина и эзетимиба, у пациентов с гиперхолестеринемией были увеличение уровней печеночных трансаминаз, желудочно-кишечные нарушения и боль в мышцах. Это известные побочные реакции на применение действующих веществ лекарственного средства. Однако нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, что может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Неблагоприятные реакции, которые наблюдаются при применении розувастатина, как правило, легкие и временные.

В таблице 3 представлены побочные реакции на применение розувастатина, определенные на основании данных клинических и постмаркетинговых исследований.

Нежелательные реакции классифицируются по системам органов и по частоте:  очень часто (≥ 1/10); часто (³ 1/100 - <  1/10); нечасто (³ 1/1000 - <  1/100); редко (³ 1/10000 - < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).

2 Профиль нежелательных реакций на применение розувастатина по данным клинических исследований и большого опыта постмаркетингового применения.

3 Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях эзетимиба (применяли как монотерапию или одновременно со статином) или во время постмаркетингового применения эзетимиба (как отдельно, так и со статином). У пациентов, получавших эзетимиб (n = 2396), побочные реакции наблюдались с большей частотой, чем при приеме плацебо (n = 1159), а у пациентов, получавших эзетимиб одновременно со статином (n = 11308), - с большей частотой, чем при применении только статина (n = 9361).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полоскам, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, которые применяли розувастатин. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или более наблюдались у < 1 % пациентов в некоторых временных точках в ходе применения препарата в дозах 10 и 20 мг и примерно у 3 % - при дозе 40 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержания белка от нуля или следов до значения + наблюдалось при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным исследований и постмаркетинговых наблюдений в настоящее время не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения розувастатина отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований, частота ее мала.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), и изредка рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее были отмечены при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах > 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматическим и временным. Если уровни КК повышены (5 × ВГН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматическим и временным.

На фоне применения некоторых статинов отмечались такие нежелательные явления:

- расстройство половой функции;

- отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. раздел  «Особенности применения»).

Частота сообщений о рабдомиолиз, серьезных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) больше при применении розувастатина в дозе 40 мг.

Показатели лабораторных исследований

В контролируемых клинических исследованиях монотерапии эзетимибом клинически значимое повышение сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ ≥ 3 × ВГН) было сходным при применении эзетимиба (0,5%) и плацебо (0,3%). В исследованиях комбинированной терапии повышение в большинстве случаев было бессимптомным и не было связано с холестазом. Частота появления составляла 1,3 % у пациентов, которые одновременно принимали эзетимиб и статин, и 0,4 % у пациентов, принимавших только статин. Показатели нормализовались после прекращения лечения или при продолжении терапии (см. Раздел «Особенности применения»).

Во время клинических исследований у пациентов, получавших монотерапию эзетимибом, рост КФК > 10 × ВГН было зафиксировано у 4 из 1674 (0,2%) и у 1 из 786 (0,1 %) пациентов группы плацебо. Такой же рост КФК был зафиксирован у 1 из 917 (0,1 %) пациентов, которые одновременно принимали эзетимиб и статин, и у 4 из 929 (0,4 %) пациентов, принимавших только статин.

Не было зафиксировано повышение частоты миопатии или рабдомиолиза, связанных с лечением эзетимибом, по сравнению с группами контроля (плацебо или монотерапия статином) (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Розулип® Плюс детям (в возрасте до 18 лет) в настоящее время не установлены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Розувастатин

Повышение уровня креатинкиназы > 10 × ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми. Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был подобен таковому у взрослых.

Эзетимиб

Во время исследования с участием детей в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n = 138) повышение уровня АЛТ и/или АСТ (≥ 3 × ВГН) наблюдались у 1,1% (1 пациент) в группе эзетимиба по сравнению с 0% в группе плацебо. Повышение КК не было (≥ 10 × ВГН). О случаях миопатии не сообщалось.

Во время исследования с участием подростков в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n = 248) повышение уровня АЛТ и/или АСТ (≥ 3 × ВГН) наблюдались у 3 % (4 пациентов) в группе эзетимиба/симвастатина по сравнению с 2  % (2 пациентами) в группе монотерапии симвастатином; эти показатели составляли соответственно 2 % (2 пациента) и 0 % относительно повышения КК (≥ 10 × ВГН). О случаях миопатии не сообщалось.

В этом исследовании не сравнивали редкие побочные реакции на препарат.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 года от даты производства первой таблетки, которые содержатся в капсуле.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

ЗАО Фармацевтический завод ЭГИС.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

9900, г. Керменд, ул. Матяш кирай 65, Венгрия.

1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфелди, 118-120, Венгрия.