Инструкция Ривабан таблетки покрытые оболочкой 2,5 мг № 28

действующее вещество: ривароксабан;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ривароксабана 2,5 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза моногидрат, гипромеллоза, кроскармеллоза натрия, лаурилсульфат натрия, стеарат магния, опадрай II 85F белый.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.

Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан. Код АТХ B01A F01.

Фармакодинамика

Механизм действия

Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении. Блокирование активности фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, и, как следствие, ривароксабан подавляет активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

При применении у людей отмечается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. При использовании теста Neoplastin ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, что достоверно коррелирует с концентрациями в плазме крови (r = 0,98). При использовании других тестов/наборов результаты будут иными. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и валидировано только для кумаринов и его нельзя применять для других антикоагулянтов.

В ходе клинико-фармакологического исследования подавления фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) проводилась оценка влияния однократных доз (50 МЕ/кг) концентратов протромбинового комплекса (ППК) двух различных типов: ППК из 3 факторов (факторы II, IX и X) и ППК из 4 факторов (факторы II, VII, IX и X). При применении ПК из 3 факторов наблюдалось снижение средних значений ПЧ (Neoplastin) примерно на 1,0 секунду за 30 минут, а на фоне ПК из 4 факторов такие значения снизились примерно на 3,5 секунды. В то же время 3-факторный РСС оказывал более сильное и быстрое общее влияние на подавление изменений в образовании эндогенного тромбина, чем 4-факторный РСС (см. раздел «Передозировка»).

Кроме того, ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТЧ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Во время лечения ривароксабаном в рамках стандартной клинической практики мониторинг параметров свертываемости крови не требуется. Однако в случае клинической необходимости уровень ривароксабана может быть измерен с помощью откалиброванных количественных антифактор-Ха-тестов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Клиническая эффективность и безопасность

Острый коронарный синдром (ОКС)

Клинические исследования ривароксабана были проведены с целью определения эффективности ривароксабана для предотвращения летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта у пациентов, недавно перенесших ОКС (инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST [STEМИ], инфаркт миокарда без подъема сегмента ST [NSTEMI] или нестабильная стенокардия [НС]). В ходе базового двойного слепого исследования ATLAS ACS 2 ТИМИ 51 15526 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для лечения в одной из трёх групп: ривароксабан 2,5 мг перорально два раза в сутки, ривароксабан 5 мг перорально два раза в сутки или плацебо два раза в сутки, которые применялись вместе или только с ацетилсалициловой кислотой (АСК), либо с АСК и тиенопиридином (клопидогрелем или тиклопидином). Пациенты, принимавшие ГКС, в возрасте до 55 лет имели либо сахарный диабет, либо инфаркт миокарда в анамнезе. Средняя продолжительность терапии составляла 13 месяцев, а общая продолжительность терапии — почти 3 года. 93,2 % пациентов получали АСК в качестве сопутствующей терапии плюс тиенопиридин, а 6,8 % — только АСК. Среди пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, 98,8 % получали клопидогрел, 0,9 % — тиклопидин и 0,3 % — прасугрел. Пациенты получали первую дозу ривароксабана в течение периода от 24 часов до 7 дней (в среднем 4,7 дня) после госпитализации, но как можно скорее после стабилизации на ГКС, включая процедуру реваскуляризации и когда парентеральная антикоагулянтная терапия может быть прекращена.

Оба режима приема ривароксабана (2,5 мг два раза в сутки и 5 мг два раза в сутки на фоне стандартной антитромбоцитарной терапии) оказались эффективными в плане дальнейшего снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений. Поскольку режим приема ривароксабана 2,5 мг два раза в сутки приводил к снижению летальности и были получены данные о меньшем риске кровотечений при применении ривароксабана в более низкой дозе, ривароксабан следует применять в дозе 2,5 мг два раза в сутки в комбинации с АСК или с АСК и клопидогрелем/тиклопидином для профилактики атеротромботических явлений у взрослых пациентов после ГКС с повышенным уровнем сердечных биомаркеров.

По сравнению с плацебо ривароксабан значительно снижал частоту летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта (первичная комбинированная конечная точка). Преимущество было обусловлено уменьшением количества летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и проявилось достаточно рано с сохранением стабильного лечебного эффекта в течение всего периода терапии (см. таблицу 1). Дополнительный анализ показал номинально значимое снижение частоты тромбоза го стента по сравнению с группой плацебо (см. таблицу 1). Частота случаев массивного кровотечения, не связанного с аортокоронарным шунтированием, по определению ТИМИ (основной показатель безопасности) была выше у пациентов, получавших ривароксабан, чем у пациентов, которым назначалось плацебо (см. таблицу 2). Однако разница в частоте развития летальных кровотечений, артериальной гипотензии, потребовавшей лечения внутривенными инотропными средствами, и хирургического вмешательства для остановки кровотечения в группе ривароксабана и плацебо была статистически незначимой.

Таблица 1. Показатели эффективности согласно исследованию III фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51

a Модифицированный анализ популяции всех рандомизированных пациентов.

b По сравнению с плацебо; значение р для критерия Логанг.

* Статистическое преимущество.

** Номинальная значимость

Таблица 2. Показатели безопасности по данным исследования III фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51

а Популяция пациентов, в которой проводится оценка безопасности и которая получает лечение.

b По сравнению с плацебо; значение р для критерия Логанг.

* Статистически значимый показатель.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) / заболевание периферических артерий (ЗПА)

В ходе исследования III фазы COMPASS (27 395 пациентов) была продемонстрирована эффективность и безопасность ривароксабана для профилактики летального исхода от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда, инсульта у пациентов с ИБС или симптоматическим заболеванием периферических артерий (ЗПА) с высоким риском ишемических явлений. Пациенты находились под наблюдением в среднем в течение 23 месяцев, а максимально — 3,9 года.

Все пациенты (78,0 % мужчин, 22,0 % женщин) были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для лечения в одной из трех групп: ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в сутки, ривароксабан 5 мг 2 раза в сутки или только АСК 100 мг 1 раз в сутки и соответствующие им плацебо.

Пациенты, не нуждавшиеся в длительном лечении ингибиторами протонной помпы, были рандомизированы для получения пантопразола или плацебо.

Диагноз ИБС включал многососудистые поражения и/или перенесённый инфаркт миокарда. Для пациентов в возрасте до 65 лет необходимыми критериями включения в исследование были атеросклероз с вовлечением как минимум двух сосудистых бассейнов или как минимум с двумя дополнительными факторами риска.

Пациенты с заболеванием периферических артерий имели либо перенесенные хирургические вмешательства, такие как коронарное шунтирование или перкутанная транслюминальная ангиопластика, либо ампутацию стопы в связи с заболеванием артериальных сосудов, либо перемежающуюся хромоту с соотношением артериального давления нижних конечностей к артериальному давлению верхних конечностей < 0,90, или значительный стеноз периферической артерии, или перенесенную каротидную реваскуляризацию, или бессимптомный стеноз сонной артерии ≥ 50 %.

Критериями исключения были, в частности, необходимость назначения двойной антиагрегантной терапии или других антиагрегантов, не входящих в группу АСК, или пероральных антикоагулянтов. Также исключались пациенты с высоким риском развития кровотечений или сердечной недостаточностью с фракцией выброса < 30 %, или III или IV функциональным классом по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов, или любым перенесённым в течение последнего месяца ишемическим нелакунарным инсультом, или геморрагическим или лакунарным инсультом в анамнезе. Ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в сутки превосходил АСК 100 мг по снижению риска летального исхода от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда, инсульта (см. таблицу 3).

У пациентов, получавших ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в сутки, по сравнению с АСК 100 мг отмечалась достоверно более высокая частота явлений первичного показателя безопасности (массивное кровотечение по модифицированному определению ISTH) (см. таблицу 4).

Преимущество ривароксабана 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг наблюдалось по первичному показателю эффективности: ОР [относительный риск] = 0,89 (95 % ДИ 0,7–1,1) у пациентов ≥ 75 лет (частота явлений 6,3 % по сравнению с 7,0 %) и ОР = 0,70 (95 % ДИ 0,6–0,8) у пациентов < 75 лет (3,6 % по сравнению с 5,0 %). Повышение риска случаев массивного кровотечения по модифицированному определению ISTH составило ОР = 2,12 (95 % ДИ 1,5–3,0) у пациентов ≥ 75 лет (5,2 % по сравнению с 2,5 %) и ОР = 1,53 (95 % ДИ 1,2–1,9) у пациентов < 75 лет (2,6 % по сравнению с 1,7 %).

Применение пантопразола в дозе 40 мг один раз в сутки в дополнение к антитромботическому препарату у пациентов, не имевших клинической необходимости в ингибиторах протонной помпы, не выявило преимуществ в профилактике поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта (а именно совокупности явлений кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта или обструкции либо перфорации верхних отделов желудочно-кишечного тракта); частота нарушений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта составляла 0,39 на 100 пациенто-лет в группе применения пантопразола в дозе 40 мг один раз в сутки и 0,44 на 100 пациенто-лет в группе применения плацебо один раз в сутки.

Таблица 3. Показатели эффективности по данным исследования III фазы COMPASS

а Статистический анализ всех рандомизированных пациентов, первичный анализ.

b По сравнению с АСК 100 мг; значение p для критерия Логангро.

* Статистически значимое значение частоты проявления первичного показателя эффективности.

ДИ — доверительный интервал.

КМ % — оценка кумулятивного риска, рассчитанная на 900-й день по методу Каплана–Мейера.

Таблица 4. Показатели безопасности по данным исследования III фазы COMPASS

a Статистический анализ всех рандомизированных пациентов, первичный анализ.

b По сравнению с АСК 100 мг; значение p для критерия Логанг.

ДИ — доверительный интервал.

Кумулятивный риск — оценка по Каплану-Мейеру на 30-м месяце.

ISTH — Международное общество по изучению тромбоза и гемостаза.

Пациенты после недавно перенесённой процедуры реваскуляризации нижней конечности по поводу симптоматической ПАД

В ключевом двойном слепом исследовании фазы III VOYAGER PAD 6564 пациента после недавно перенесённой успешной процедуры реваскуляризации нижней конечности (хирургической или эндоваскулярной, включая гибридные процедуры) по поводу симптоматической ПАБ были рандомизированы в одну из двух групп антитромботической терапии: 2,5 мг ривароксабана 2 раза в сутки в сочетании со 100 мг АСК 1 раз в сутки или 100 мг АСК 1 раз в сутки в соотношении 1:1. Пациентам разрешалось дополнительно принимать стандартную дозу клопидогреля один раз в сутки в течение 6 месяцев. Целью исследования было продемонстрировать эффективность и безопасность применения ривароксабана в комбинации с АСК для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта, летального исхода от сердечно-сосудистого заболевания, острой ишемии конечности или обширной ампутации сосудистой этиологии у пациентов после недавних успешных процедур реваскуляризации нижних конечностей по поводу симптоматической ПАС. В исследовании принимали участие пациенты в возрасте ≥ 50 лет с задокументированной симптоматической атеросклеротической БП нижних конечностей средней и тяжёлой степени, что подтверждалось: клинически (т. е. функциональные ограничения), анатомически (т. е. визуализация признаков ПАБ дистальнее наружной подвздошной артерии) и гемодинамически (лодыжечно-плечевой индекс [АВІ] ≤ 0,80 или пальцево-плечевой индекс [ТВИ] ≤ 0,60 для пациентов без анамнеза реваскуляризации конечностей или ABI ≤ 0,85 или ТВИ ≤ 0,65 для пациентов с реваскуляризацией конечности в анамнезе). Исключались пациенты, которым требовалась двойная антитромбоцитарная терапия в течение > 6 месяцев или любая дополнительная антитромбоцитарная терапия, кроме АСК и клопидогреля, или пероральной антикоагулянтной терапии, а также пациенты с внутричерепным кровоизлиянием, инсультом или ТИА в анамнезе и пациенты с расчетной скоростью клубочковой фильтрации < 15 мл/мин.

Средняя продолжительность наблюдения составила 24 месяца, а максимальный период наблюдения — 4,1 года. Средний возраст включенных в исследование пациентов составлял 67 лет, а 17 % пациентов были в возрасте > 75 лет. Среднее время от индексной процедуры реваскуляризации до начала исследуемого лечения составляло 5 дней в общей популяции (6 дней после опера й и 4 дня после эндоваскулярной реваскуляризации, включая гибридные процедуры). В целом 53,0 % пациентов получали кратковременную фоновую терапию клопидогрелем средней продолжительностью 31 день. Согласно протоколу исследования, лечение можно было начинать как можно скорее, но не позднее чем через 10 дней после успешной соответствующей процедуры реваскуляризации и после обеспечения гемостаза.

Ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки в сочетании с АСК 100 мг 1 раз в сутки оказался более эффективным в снижении частоты событий первичной комбинированной конечной точки (инфаркта миокарда, ишемического инсульта, летального исхода от сердечно-сосудистого заболевания, острой ишемии конечности и крупной ампутации сосудистой этиологии) по сравнению с монотерапией АСК (см. таблицу 5). Частота проявлений первичного показателя безопасности (массивных кровотечений по определению TIMI) была выше у пациентов, получавших ривароксабан и АСК, без увеличения частоты летальных или внутричерепных кровотечений (см. таблицу 6).

Вторичные показатели эффективности оценивались в заранее определённом иерархическом порядке (см. таблицу 5).

Таблица 5. Показатели эффективности по данным исследования III фазы VOYAGER PAD

а) Статистический анализ всех рандомизированных пациентов, первичный анализ; оценка комитетом по решению клинических вопросов.

1. b) Комбинированная конечная точка — случаи инфаркта миокарда, ишемического инсульта, летального исхода от сердечно-сосудистых заболеваний (летальный исход от сердечно-сосудистых заболеваний и неизвестная причина летального исхода), острой ишемии конечности и обширной ампутации сосудистой этиологии.

с) Учитывается только первое возникновение анализируемого явления в пределах объема данных от субъекта.

1. d) BP (95 % ДИ) основан на модели пропорционального риска Кокса, стратифицированной по типу процедуры и применению клопидогреля с лечением в качестве единственной ковариаты.

е) Одностороннее значение p основано на логарифмическом тесте, стратифицированном по типу процедуры и применению клопидогреля с лечением в качестве фактора.

1. f) Острая ишемия конечности определяется как внезапное значительное ухудшение перфузии конечности, либо с появлением дефицита пульса, либо как состояние, требующее терапевтического вмешательства (т. е. тромболизиса, тромбэктомии или срочной реваскуляризации) и госпитализации.

* Снижение показателя эффективности было статистически достоверно более выраженным.

Таблица 6. Показатели безопасности по данным исследования III фазы VOYAGER PAD

1. a) Статистический анализ (всех рандомизированных пациентов, принявших по крайней мере одну дозу исследуемого лекарственного средства); оценка Независимым комитетом по решению клинических вопросов.
2. b) n = количество пациентов с осложнениями, N = количество пациентов в группе риска, % = 100 * n/N, n/100 пациенто-лет = отношение количества субъектов с случаями осложнений к совокупному времени риска.
3. c) BP (95 % ДИ) основан на модели пропорционального риска Кокса, стратифицированной по типу процедуры и применению клопидогреля с лечением в качестве единственной ковариаты.
4. d) Двустороннее значение p основано на логарифмическом тесте, стратифицированном по типу процедуры и применению клопидогреля с лечением в качестве фактора.

ИБС с сердечной недостаточностью

Исследование COMMANDER HF включало 5022 пациента с сердечной недостаточностью и выраженной ишемической болезнью сердца после госпитализации по поводу декомпенсации сердечной недостаточности (СН), которые были рандомизированы в группу, получавшую ривароксабан 2,5 мг два раза в сутки (N = 2507), и группу, получавшую плацебо (N = 2515). Общая медиана продолжительности лечения составила 504 дня.

У пациентов должна была наблюдаться симптоматическая СН в течение как минимум 3 месяцев с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 40 %, зафиксированной в течение года до включения в исследование. В начале исследования медиана фракции выброса составляла 34 % (IQR: 28–38 %); 53 % пациентов имели СН III или IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA).

Первичный анализ эффективности (т. е. совокупность случаев летальных исходов от всех причин, ИМ или инсульта) не показал статистически значимой разницы между группой ривароксабана 2,5 мг 2 раза в сутки и группой плацебо с ОР = 0,94 (95 % ДИ 0,84–1,05), p = 0,270. Показатель летальности от всех причин не различался в группах ривароксабана и плацебо по количеству случаев (частота случаев на 100 пациенто-лет; 11,41 против 11,63, ОР: 0,98; 95 % ДИ: от 0,87 до 1,10; p = 0,743). Частота случаев ИМ на 100 пациенто-лет в группах ривароксабана и плацебо составляла 2,08 и 2,52 (ОР 0,83; 95 % ДИ: от 0,63 до 1,08; p = 0,165), а частота случаев инсульта на 100 пациенто-лет — 1,08 и 1,62 (BP: 0,66; 95 % ДИ: от 0,47 до 0,95; p = 0,023) соответственно. Основной показатель безопасности (то есть совокупность летальных кровотечений или кровотечений в критический орган, которые могут привести к стойкой потере трудоспособности) наблюдался у 18 (0,7 %) пациентов в группе лечения ривароксабаном 2,5 мг два раза в сутки и у 23 (0,9 %) пациентов в группе плацебо (ОШ = 0,80; 95 % ДИ 0,43–1,49; p = 0,484). В группе ривароксабана наблюдалось статистически значимое повышение частоты случаев массивного кровотечения по определению ISTH по сравнению с г м плацебо (частота случаев на 100 пациенто-лет: 2,04 и 1,21 (ОР 1,68; 95 % ДИ: 1,18–2,39; p = 0,003) соответственно).

В подгруппе пациентов с лёгкой и умеренной сердечной недостаточностью эффекты лечения ривароксабаном в исследовании COMPASS были аналогичны эффектам, наблюдавшимся во всей популяции исследования (см. раздел «Ишемическая болезнь сердца (ИБС) / заболевания периферических артерий (ЗПА)» выше).

Пациенты с положительными результатами теста на три антифосфолипидных антитела

Ривароксабан сравнивали с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе и диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) с высоким риском тромбоэмболических явлений (положительные результаты по всем трем антифосфолипидным антителам: волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин-I-антитела) в рандомизированном открытом мультицентровом клиническом исследовании, спонсируемом исследователями, с «заслепленной» оценкой конечной точки. Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов вследствие роста частоты тромбоэмболических явлений у пациентов, принимавших ривароксабан. Средний период наблюдения составил 569 дней; 59 пациентов были рандомизированы в группу применения ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин) и 61 — варфарина (МНО 2,0–3,0). Тромботические явления наблюдались у 12 % пациентов, рандомизированных в группу применения ривароксабана (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта миокарда). Тромбоэмболических явлений у пациентов, рандомизированных в группу применения варфарина, зарегистрировано не было. Массивные кровотечения наблюдались у 4 пациентов (7 %) в группе ривароксабана и у 2 пациентов (3 %) в группе варфарина.

Фармакокинетика

Всасывание

Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Сmax) достигается через 2–4 часа после приема таблетки.

При пероральном применении ривароксабан почти полностью всасывается, и его биодоступность после приема доз 2,5 мг и 10 мг высока и составляет 80–100 %, независимо от приема пищи. Прием таблеток ривароксабана 2,5 мг и 10 мг во время еды не влияет на AUC и Смаксривароксабана. Таблетки ривароксабана 2,5 мг и 10 мг можно принимать независимо от приема пищи.

Фармакокинетика ривароксабана приближается к линейной при применении его в дозах до 15 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30 до 40 %.

Всасывание ривароксабана зависит от места его высвобождения в желудочно-кишечном тракте. Исследования показали снижение AUC на 29 % и Сmaxна 56 % при применении гранулята ривароксабана с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника по сравнению с таблетированной формой. Экспозиция уменьшается ещё больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или восходящей части ободочной кишки. Таким образом, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка из-за возможного снижения абсорбции и соответствующего влияния на экспозицию.

Распределение

В организме человека большая часть ривароксабана (92–95 %) связывается с белками плазмы крови, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения — средний, Vss составляет примерно 50 л.

Метаболизм и выведение из организма

Ривароксабан выводится преимущественно в виде метаболитов (примерно 2⁄3 принятой дозы), причем половина из них выводится почками, а другая половина — с калом. 1⁄3 дозы подвергается прямой почечной экскреции с мочой в виде неизмененного активного вещества, главным образом посредством активной почечной секреции.

Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 4A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома P. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному разложению, и амидные группы, подвергающиеся гидролизу.

Согласно полученным in vitro данным, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка резистентности к раку молочной железы).

Неизмененный ривароксабан играет наиболее важную роль в плазме крови человека; значимых или активных циркулирующих метаболитов в плазме крови не выявлено. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет примерно 10 л/ч, можно отнести к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. После внутривенного введения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часа. При пероральном применении элиминация ограничивается скоростью абсорбции. Терминальный период полувыведения ривароксабана из плазмы крови составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов — у пациентов пожилого возраста.

Особые категории

Пол

У мужчин и женщин клинически значимых различий в фармакокинетике и фармакодинамике не выявлено.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC примерно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом вследствие сниженного (кажущегося) общего почечного клиренса. Коррекция дозы не требуется.

Масса тела пациента

Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг или более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (разница составляет менее 25 %). Коррекция дозы не требуется.

Этнические особенности

Клинически значимых различий в фармакокинетике (ФК) и фармакодинамике (ФД) ривароксабана у пациентов европейской, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

Печеночная недостаточность

У пациентов с циррозом печени и легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлда — Пью) наблюдались лишь незначительные различия в фармакокинетике ривароксабана (в среднем 1,2-кратное увеличение показателей AUC), которые почти совпадали с параметрами, отмеченными в контрольной группе здоровых добровольцев.

У пациентов с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлда — Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. AUC несвязанного вещества повышалась в 2,6 раза. У этих пациентов также отмечалось снижение выведения ривароксабана с мочой, характерное для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Данных по пациентам с тяжелым нарушением функции печени нет.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести подавление активности фактора Ха было выраженнее (2,6-кратное различие), чем у здоровых добровольцев. ПЧ также (в 2,1 раза) превышал показатели здоровых добровольцев. Пациенты с нарушением функции печени средней степени тяжести были более чувствительны к ривароксабану, что приводило к более крутой кривой зависимости ФК/ФД между концентрацией и ПЧ.

Ривароксабан противопоказан к применению пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, в том числе пациентам с циррозом печени классов В и С (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

Отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, которое коррелирует со снижением функции почек, определяемой по клиренсу креатинина.

У лиц с лёгким (клиренс креатинина 50–80 мл/мин), средней тяжести (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) или тяжелым (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) нарушением функции почек концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC) были в 1,4, 1,5 и 1,6 раза выше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Соответственно наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов.

У лиц с лёгким, средней тяжести или тяжёлым нарушением функции почек общее подавление активности фактора Ха было выше в 1,5, 1,9 и 2 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами; ПЧ аналогичным образом увеличивалось в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные о пациентах с клиренсом креатинина < 15 мл/мин отсутствуют.

Учитывая высокую степень связывания с белками плазмы крови, выведение ривароксабана из организма во время диализа маловероятно. Не рекомендуется применять препарат пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин. Ривароксабан следует применять с осторожностью пациентам с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15–29 мл/мин (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические данные, отмеченные у пациентов

У пациентов, принимающих ГКС, которые получали ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки с целью профилактики атеротромботических явлений, средний геометрический показатель концентрации (90 % прогностический интервал) через 2–4 часа и примерно через 12 часов после приема препарата (время, которое приблизительно отражает достижение максимальной и минимальной концентраций в промежутках между приёмами доз) составлял 47 (13–123) и 9,2 (4,4–18) мкг/л соответственно.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи

Оценку фармакокинетической/фармакодинамической (ФК/ФД) взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими фармакодинамическими конечными точками (ингибирование фактора Ха, ПЧ, АЧТЧ, Нeptest) проводили после применения широкого диапазона доз (от 5 до 30 мг 2 раза в сутки). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше всего определяется с помощью Emax-модели. Что касается ПЧ, линейная модель пересечения отрезков обычно позволяет получить наиболее достоверные данные. В зависимости от различных реагентов для определения ПЧ угловой коэффициент может существенно отличаться. При использовании реагента Neoplastin для измерения ПЧ начальная ПЧ составляла около 13 секунд, а угловой коэффициент — 3–4 секунды/(100 мкг/л). Результаты анализа взаимосвязей ФК/ФД в исследованиях II и III фазы соответствовали данным, полученным у здоровых добровольцев.

Доклинические данные по безопасности

Имеющиеся доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, фетотоксичности, генотоксичности и канцерогенного потенциала, указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека.

Реакции, отмеченные в ходе исследований токсичности многократных доз, были преимущественно обусловлены чрезмерной фармакологической активностью ривароксабана.

Не отмечено какого-либо влияния на фертильность самцов или самок животных. В ходе исследований на животных наблюдалась репродуктивная токсичность, связанная с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (в частности, геморрагические поражения). При клинически значимых концентрациях в плазме наблюдалась эмбриофетальная токсичность (постимплантационные потери, задержка/прогрессирование окостенения, рассеянные светлоокрашенные пятна) и повышенная частота общих мальформаций и плацентарных изменений. В ходе пренатальных и постнатальных исследований на крысах наблюдалась сниженная жизнеспособность потомства при дозировке, которая была токсичной для самок.

Лекарственное средство назначать в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или в комбинации с АСК и клопидогрелем или тиклопидином для профилактики атеротромботических явлений у взрослых пациентов после перенесенного острого коронарного синдрома (ОКС) с повышенным уровнем сердечных биомаркеров (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Лекарственное средство РИВАБАН® назначать в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) для профилактики атеротромботических явлений у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или симптоматическим заболеванием периферических артерий (ЗПА) с высоким риском ишемических явлений.

• Повышенная чувствительность к ривароксабану или к вспомогательным веществам лекарственного средства.
• Клинически значимое активное кровотечение.
• Повреждения или состояния, сопровождающиеся значительным риском развития кровотечений. К ним могут относиться имеющиеся в настоящее время или недавно выявленные язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные новообразования с высоким риском кровотечений, недавно перенесенная травма головного или спинного мозга, недавно перенесенное хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, выявленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или значительные внутриспинальные или внутрицеребральные сосудистые аномалии.
• Одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами, например нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и т. п.), производными гепарина (фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатран этексилат, апиксабан и т. п.), за исключением специфических обстоятельств перехода на антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы») или случаев, когда нефракционированный гепарин назначают в дозах, необходимых для обеспечения функционирования катетера центральных вен или артерий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Сопутствующая терапия ГКС с использованием антиагрегантов у пациентов с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).
• Сопутствующая терапия ИБС/ИБС с использованием АСК у пациентов с геморрагическим или лакунарным инсультом в анамнезе или с любым инсультом, перенесенным в течение последнего месяца (см. раздел «Особенности применения»).
• Заболевания печени, ассоциирующиеся с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечений, в том числе цирроз печени классов В и С по классификации Чайлда — Пью (см. раздел «Фармакологические свойства»).
• Период беременности или кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Ингибиторы CYP3A4 и P-gp

Одновременное применение ривароксабана с кетоконазолом (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавиром (600 мг 2 раза в сутки) приводило к 2,6-кратному/2,5-кратному повышению средней равновесной AUC ривароксабана и 1,7-кратному/1,6-кратному увеличению средней Смакс ривароксабана, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов ривароксабана, что может повышать риск кровотечения. В связи с этим применение ривароксабана не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующее системное лечение противогрибковыми лекарственными средствами азольной группы, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами ВИЧ-протеазы. Эти лекарственные средства являются мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (см. раздел «Особенности применения»).

Вещества, которые активно ингибируют только один из путей выведения ривароксабана из организма — CYP3A4 или P-gp, как ожидается, в меньшей степени повышают концентрацию ривароксабана в плазме крови. Например, кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), являющийся мощным ингибитором CYP3A4 и ингибитором P-gp средней интенсивности, вызывал 1,5-кратное увеличение средних значений AUC и 1,4-кратное увеличение Cmaxривароксабана. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов группы высокого риска (относительно применения у пациентов с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).

Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно ингибирующий изоферменты CYP3A4 и P-gp, вызывал 1,3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Cmaxривароксабана. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов группы высокого риска.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени, в отличие от пациентов с нормальной функцией почек, при применении эритромицина (500 мг 3 раза в сутки) отмечалось 1,8-кратное увеличение среднего значения AUC и 1,6-кратное увеличение Смаксривароксабана. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести на фоне применения эритромицина наблюдалось увеличение среднего значения AUC ривароксабана в 2 раза и повышение Смаксривароксабана в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Влияние эритромицина является аддитивным к явлениям почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).

Флуконазол (400 мг 1 раз в сутки) считается ингибитором CYP3A4 средней интенсивности, и его применение вызывало 1,4-кратное увеличение средних значений AUC и 1,3-кратное увеличение Смаксривароксабана. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов группы высокого риска (относительно применения у пациентов с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).

Учитывая ограниченные клинические данные по дронедарону, следует избегать его одновременного применения с ривароксабаном.

Антикоагулянты

После комбинированного назначения эноксапарина (разовой дозы 40 мг) и ривароксабана (разовой дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении активности антифактора-Ха, который не сопровождался дополнительными изменениями результатов анализов на свертываемость крови (ПЧ [протромбиновое время], АЧТЧ [активированное частичное тромбопластиновое время]). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

Учитывая повышенный риск кровотечений, следует соблюдать осторожность у пациентов, одновременно получающих другие антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания», «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) / ингибиторы агрегации тромбоцитов

После одновременного применения 15 мг ривароксабана и 500 мг напроксена клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у отдельных лиц возможна более выраженная фармакодинамическая реакция.

При одновременном применении ривароксабана с ацетилсалициловой кислотой (500 мг) не наблюдалось никакого клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия.

Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном 15 мг и клопидогрелем (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в одной подгруппе пациентов было выявлено значимое увеличение времени кровотечения, которое не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнями Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецепторов.

Следует соблюдать осторожность у пациентов, одновременно принимающих НПВС (в том числе ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск развития кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) / ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИЗЗСН)

Как и при применении других антикоагулянтов, существует вероятность повышения риска развития кровотечений у пациентов, одновременно принимающих СИОЗС или ИЗЗСН, вследствие воздействия последних на тромбоциты. При одновременном применении с ривароксабаном в ходе клинических исследований наблюдался количественно более высокий уровень крупных и незначительных клинически значимых кровотечений во всех группах терапии.

Варфарин

При переходе пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО 2,0–3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО 2,0–3,0) протромбиновое время / МНО (тест Neoplastin) более чем аддитивно (индивидуальные значения международного нормализованного отношения (МНО) достигали 12), тогда как влияние на АЧТЧ, ингибирование активности фактора Ха и эндогенный тромбиновый потенциал (ЭТП) были аддитивными.

Если необходимо оценить фармакодинамические эффекты ривароксабана в переходный период, можно определить подавление активности фактора Ха, RiST и HepTest, поскольку варфарин не влияет на результаты этих тестов. Начиная с 4 суток после отмены варфарина все тесты (включая ПЧ, АЧТЧ, ингибирование активности фактора Ха и ЭТП) отражают только эффект ривароксабана.

Если необходимо определить фармакодинамические эффекты варфарина в переходный период, можно использовать тест МНВ при минимальной плазменной концентрации ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), поскольку в этот момент ривароксабан оказывает наименьшее влияние на результаты теста МНВ.

Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетического взаимодействия.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение ривароксабана и рифампицина, сильного индуктора CYP3A4, приводило к снижению средней AUC ривароксабана примерно на 50 % и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4 (например, с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами на основе зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного назначения с ривароксабаном мощных индукторов CYP3A4, за исключением случаев, когда обеспечен тщательный мониторинг пациента с целью выявления признаков и симптомов тромбоза.

Другие лекарственные средства сопутствующей терапии

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат P-gp), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и P-gp) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует ни одну из основных изоформ CYP, например CYP3A4.

Не отмечено каких-либо клинически значимых взаимодействий с пищей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на лабораторные показатели

Влияние на результаты тестов свертываемости крови (ПЧ, АЧТЧ, Hep Test) является ожидаемым, учитывая механизм действия ривароксабана (см. раздел «Фармакологические свойства»).

У пациентов, принимающих ГКС, изучались эффективность и безопасность применения ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки вместе с антитромбоцитарным средством АСК отдельно или АСК с клопидогрелем/тиклопидином.

У пациентов с высоким риском ишемических явлений при ИБС/ПАЭ эффективность и безопасность препарата ривароксабана в дозировке 2,5 мг 2 раза в сутки изучались при применении в комбинации с АСК.

У пациентов после недавно перенесённой процедуры реваскуляризации нижней конечности в связи с симптоматической ЗПА эффективность и безопасность применения ривароксабана в дозировке 2,5 мг 2 раза в сутки исследовались в сочетании с антиагрегантами АСК или АСК + клопидогрель краткосрочно. При необходимости двойная антитромбоцитарная терапия клопидогрелем должна быть краткосрочной. Следует избегать длительной двойной антитромбоцитарной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Лечение в комбинации с другими антитромбоцитарными средствами (например, прасугрелем или тикагрелором) не изучалось и не рекомендуется.

В течение периода лечения рекомендуется клиническое наблюдение, соответствующее практике применения антикоагулянтов.

Риск развития кровотечений

Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, принимающие ривароксабан, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью применять препарат при заболеваниях, сопровождающихся повышенным риском развития кровотечений. В случае серьезного кровотечения применение ривароксабана следует прекратить (см. раздел «Передозировка»).

В ходе клинических исследований кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще при длительной терапии ривароксабаном на фоне одно- или двухкомпонентной антиагрегантной терапии. Поэтому в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторный контроль показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления скрытых кровотечений и определения клинической значимости явных кровотечений.

У определенных категорий пациентов, как указано ниже, наблюдается повышенный риск развития кровотечений. Учитывая этот факт, целесообразность применения ривароксабана в сочетании с двухкомпонентной антиагрегантной терапией у пациентов с повышенным риском кровотечения должна быть тщательно взвешена с учетом пользы в плане профилактики атеротромботических явлений. Кроме того, такие пациенты после начала лечения должны находиться под пристальным наблюдением для выявления симптомов геморрагических осложнений и анемии (см. раздел «Побочные реакции»).

При любом снижении уровня гемоглобина или артериального давления неясной этиологии необходимо выявить источник кровотечения.

Несмотря на то, что лечение ривароксабаном не требует мониторинга его экспозиции, определение уровня ривароксабана с помощью откалиброванных количественных тестов на антифактор Ха может оказаться полезным в исключительных ситуациях, когда сведения об экспозиции ривароксабана могут повлиять на принятие клинических решений, в частности при передозировке и экстренных хирургических вмешательствах (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может существенно повышаться (в среднем в в 1,6 раза), увеличивая риск кровотечения. Следует с осторожностью применять ривароксабан пациентам с клиренсом креатинина 15–29 мл/мин. Не рекомендуется назначать препарат пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).

Ривароксабан необходимо применять с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–49 мл/мин), которые одновременно принимают лекарственные средства, приводящие к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Назначение ривароксабана пациентам, получающим системное лечение противогрибковыми лекарственными средствами азольной группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ритонавиром), не рекомендуется. Эти лекарственные средства являются активными ингибиторами одновременно изоферментов CYP 3A4 и P-gp. В результате эти лекарственные средства могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что повышает риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо с осторожностью назначать ривароксабан пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, влияющие на гемостаз, например НПВС, АСК и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИЗЗСН). При назначении пациентам с риском язвенной болезни желудочно-кишечного тракта следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, получавшие ривароксабан и антитромбоцитарные лекарственные средства, должны продолжать ранее начатую сопутствующую терапию НПВС только в том случае, если польза от его применения превышает риск кровотечения.

Другие факторы риска развития кровотечений

Ривароксабан, как и другие антитромботические лекарственные средства, не рекомендуется применять при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в том числе при наличии:

• врожденной или приобретенной патологии свертываемости крови;
• неконтролируемой тяжкой артериальной гипертензии;
• другого желудочно-кишечного заболевания без язв в активной стадии, которое потенциально может приводить к геморрагическим осложнениям (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);
• сосудистой ретинопатии;
• бронхоэктазов или легочного кровотечения в анамнезе.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам, принимающим ГКС и страдающим ИБС/ИБС, у которых:

• возраст ≥ 75 лет и одновременно получают АСК или АСК с клопидогрелем или тиклопидином. Необходимо регулярно проводить оценку соотношения пользы и риска проводимого лечения у каждого отдельного пациента;
• низкую массу тела (< 60 кг) и одновременно получают АСК или АСК с клопидогрелем или тиклопидином;
• ИБС с тяжёлой симптоматической сердечной недостаточностью. Данные исследований свидетельствуют о том, что такие пациенты могут получить меньшую пользу от лечения ривароксабаном (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты с онкологическими заболеваниями

Пациенты со злокачественными заболеваниями могут одновременно иметь повышенный риск кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу антитромботического лечения следует оценивать в сравнении с риском кровотечений у пациентов с активным онкологическим заболеванием, в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном тракте или мочеполовом тракте, были связаны с повышенным риском кровотечения во время лечения ривароксабаном.

Применение ривароксабана противопоказано пациентам со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечений (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Ривароксабан не следует применять для тромбопрофилактики у пациентов, недавно перенесших транскатетерную замену аортального клапана (ТЗАК). Безопасность и эффективность ривароксабана не изучались у пациентов с искусственными сердечными клапанами, поэтому отсутствуют данные, подтверждающие, что ривароксабан обеспечивает достаточную антикоагуляцию у этой группы пациентов. Не рекомендуется применять ривароксабан для лечения таких пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Не рекомендуется применение прямых пероральных антикоагулянтов, включая ривароксабан, пациентам с тромбозом в анамнезе и диагностированным антифосфолипидным синдромом. В частности, у пациентов с подтвержденными положительными результатами теста на все три антифосфолипидных антитела (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин-I-антитела), терапия прямыми пероральными антикоагулянтами может повысить риск повторных тромботических явлений по сравнению с риском при терапии антагонистами витамина К.

Пациенты с инсультом и/или ТИА в анамнезе

Пациенты с острым коронарным синдромом

Ривароксабан в дозе 2,5 мг противопоказан пациентам с ОКС и инсультом или ТИА в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»). Исследовались единичные случаи применения ривароксабана у пациентов с ГКС и инсультом или ТИА в анамнезе, но имеющиеся ограниченные данные об эффективности указывают на отсутствие преимуществ такого лечения в указанной подгруппе пациентов.

Пациенты с ишемической болезнью сердца / заболеванием периферических артерий

Пациенты с ишемической болезнью сердца / заболеванием периферических артерий с геморрагическим или лакунарным инсультом в анамнезе или с ишемическим нелакунарным инсультом, перенесённым в течение последнего месяца, не исследовались (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты после недавно перенесённой процедуры реваскуляризации нижней конечности по поводу симптоматической ЗПА с предшествующим инсультом или ТИА не исследовались. Если пациент получает двойную антитромбоцитарную терапию, следует избегать применения ривароксабана в дозировке 2,5 мг.

Спинномозговая (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция

При нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или выполнении спинальной эпидуральной пункции существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, что может привести к длительному или необратимому параличу у пациентов, применяющих антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Риск этих осложнений повышается при послеоперационном использовании постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующем применении лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Травматическая или повторная эпидуральная или спинномозговая пункция также может повышать риск указанных осложнений. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов неврологических расстройств (таких как онемение или ощущение слабости в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При выявлении неврологического дефицита необходимы срочная диагностика и лечение. Врач должен оценить потенциальную пользу и риск перед проведением такого вмешательства у пациентов, принимающих антикоагулянты или готовящихся к применению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.

Отсутствует клинический опыт применения ривароксабана в дозировке 2,5 мг в сочетании с антитромбоцитарными препаратами в таких ситуациях. Следует прекратить применение ингибитора агрегации тромбоцитов в соответствии с инструкцией по применению соответствующего лекарственного средства.

Для снижения потенциального риска кровотечения, связанного с одновременным применением ривароксабана и спинномозговой (эпидуральной/спинальной) анестезией или пункцией, необходимо учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше всего проводить, когда ожидается слабый антикоагулянтный эффект ривароксабана (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Однако точное время достижения достаточного снижения антикоагулянтного эффекта у конкретного пациента неизвестно.

Рекомендации по дозированию лекарственного средства до и после инвазивных процедур и хирургического вмешательства

В случае необходимости инвазивных процедур или хирургических вмешательств прием ривароксабана в дозе 2,5 мг следует прекратить как минимум за 12 часов до начала вмешательства, если это возможно, и исходя из клинического решения врача. Если хирургическое вмешательство можно отложить, а антитромбоцитарный эффект не соответствует необходимому уровню, прием ингибиторов агрегации тромбоцитов необходимо прекратить в соответствии с инструкцией по приме м медицинскому применению лекарственного средства. Если процедуру нельзя отложить, следует оценить повышение риска возникновения кровотечения в зависимости от срочности вмешательства.

Применение ривароксабана следует возобновить как можно скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, как только будет достигнут адекватный гемостаз и если это позволяет клиническая ситуация в целом, что устанавливается врачом (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

Риск развития кровотечений может увеличиваться с возрастом (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дерматологические реакции

Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона / токсический эпидермальный некролиз и синдром DRESS (реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами), связанные с применением ривароксабана, были зарегистрированы в пострегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»). Риск этих реакций у пациентов, вероятно, наиболее высок в начале терапии: появление реакций в большинстве случаев наблюдалось в течение первых недель лечения. При первых проявлениях тяжелых кожных высыпаний (например, генерализация, интенсификация и/или образование пузырей) или любых других признаках гиперчувствительности в сочетании с поражением слизистой оболочки следует прекратить применение ривароксабана.

Важная информация о вспомогательных веществах

Лекарственное средство РИВАБАН®содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть практически не содержит натрия.

Беременность

Эффективность и безопасность применения ривароксабана у беременных женщин не установлены. Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Учитывая потенциальную репродуктивную токсичность, риск кровотечений и данные о проникновении ривароксабана через плаценту, применение лекарственного средства РИВАБАН®в период беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения ривароксабаном.

Кормление грудью

Эффективность и безопасность применения ривароксабана женщинами в период кормления грудью не изучались. В результате исследований на животных установлено, что ривароксабан проникает в грудное молоко. Соответственно, лекарственное средство РИВАБАН®противопоказано к применению в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/приостановке терапии.

Фертильность

Специальных исследований влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводилось. При исследовании фертильности у самцов и самок крыс не было выявлено какого-либо влияния (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста следует применять лекарственное средство РИВАБАН®только при использовании эффективных методов контрацепции.

Ривароксабан оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Сообщалось о таких побочных реакциях, как синкопальное состояние (редко) или головокружение (часто) (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентам, у которых наблюдаются такие побочные реакции, не следует управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Дозировка

Рекомендуемая доза — 2,5 мг 2 раза в сутки.

• Острый коронарный синдром

Пациенты, принимающие лекарственное средство РИВАБАН® по 2,5 мг 2 раза в сутки, также должны принимать АСК в суточной дозе 75–100 мг или АСК в суточной дозе 75–100 мг вместе с клопидогрелем в суточной дозе 75 мг или со стандартной суточной дозой тиклопидина.

Необходимо регулярно проводить оценку лечения у каждого отдельного пациента, учитывая соотношение рисков развития ишемических нарушений и кровотечений. Учитывая ограниченный опыт применения лекарственного средства в течение периода до 24 месяцев, решение о продолжительности лечения свыше 12 месяцев принимается в индивидуальном порядке (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Применение лекарственного средства РИВАБАН®следует начинать сразу после стабилизации состояния, связанного с ГКС (включая реваскуляризационные процедуры). Лечение лекарственным средством РИВАБАН®следует начинать не ранее чем через 24 часа после госпитализации, при этом терапию парентеральными антикоагулянтами обычно прекращают.

• Ишемическая болезнь сердца / заболевания периферических артерий

Пациенты, принимающие лекарственное средство РИВАБАН® 2,5 мг 2 раза в сутки, также должны принимать АСК в суточной дозе 75–100 мг.

У пациентов после успешной процедуры реваскуляризации нижней конечности (хирургической или эндоваскулярной, включая гибридные процедуры) по поводу симптоматической ИБС лечение не следует начинать до достижения гемостаза (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Продолжительность лечения следует определять для каждого отдельного пациента на основе регулярной оценки состояния, учитывая соотношение рисков развития ишемических нарушений и кровотечений.

• ГКС, ИБС/ИБС

Одновременное применение с антиагрегантной терапией

У пациентов с острым тромботическим явлением или после сосудистой процедуры при необходимости проведения двойной антиагрегантной терапии продолжение применения лекарственного средства РИВАБАН® 2,5 мг 2 раза в сутки следует оценивать с учетом характера явления или процедуры и режима антиагрегантной терапии.

Эффективность и безопасность применения ривароксабана 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с двойной антиагрегантной терапией изучались у пациентов:

• с недавно перенесённым ГКС — в комбинации с АСК и клопидогрелем/тиклопидином (см. раздел «Показания»);
• после недавно перенесённой процедуры реваскуляризации нижней конечности по поводу симптоматической ИБС — в комбинации с АСК и, если это было целесообразно, краткосрочным применением клопидогреля (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Пропуск приема таблетки

В случае пропуска приема таблетки пациенту следует принять следующую дозу лекарственного средства РИВАБАН®в соответствии с обычным графиком приема. Не следует принимать двойную дозу с целью компенсации пропущенной дозы.

Переход с антагонистов витамина К (АВК) на ривароксабан

При переходе пациентов с АВК на ривароксабан после приема ривароксабана значения МНО могут быть ложно повышены. МНВ не является валидированным методом оценки антикоагулянтной активности ривароксабана, поэтому его не следует использовать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход с ривароксабана на антагонисты витамина К (АВК)

Существует риск недостаточного уровня антикоагуляции при переходе с ривароксабана на АВК. Как и при любом переходе на альтернативный антикоагулянт, в этом случае необходимо обеспечить непрерывную адекватную антикоагуляцию. Следует учитывать, что на фоне применения ривароксабана возможно повышение значения МНО.

При переходе с ривароксабана на антагонист витамина К (АВК) следует принимать одновременно с ривароксабаном до тех пор, пока показатель МНВ не достигнет ≥ 2,0. В течение первых двух дней переходного периода можно применять стандартную дозировку АВК. Далее дозировка АВК корректируется в зависимости от значения МНВ. Пока пациент одновременно принимает ривароксабан и АВК, МНВ следует определять не ранее чем через 24 часа после приема последней дозы ривароксабана, но перед приемом следующей. После прекращения применения ривароксабана МНВ можно достоверно определять не ранее чем через 24 часа после приема последней дозы ривароксабана (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на ривароксабан

Пациенты, получавшие парентеральные антикоагулянты, прекращают применение антикоагулянта и начинают прием ривароксабана за 0–2 часа до следующего планового введения парентерального лекарственного средства (например, низкомолекулярного гепарина) или сразу после прекращения применения лекарственного средства для длительного парентерального введения (например, нефракционированного гепарина для внутривенного введения).

Переход с ривароксабана на парентеральные антикоагулянты

Первую дозу парентерального антикоагулянта следует ввести в тот момент, когда необходимо было применить следующую дозу ривароксабана.

Применение у особых категорий пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Имеющиеся ограниченные клинические данные в отношении пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) указывают на значительное повышение концентрации ривароксабана в плазме крови этих пациентов. Учитывая это, при лечении таких пациентов ривароксабан следует применять с осторожностью.

Применение ривароксабана не рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

При назначении пациентам с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) или средней (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты с нарушением функции печени

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, ассоциирующимися с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, в том числе пациентам с циррозом печени классов В и С по классификации Чайлда — Пью (см. разделы «Противопоказания», «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Риск развития кровотечений увеличивается с возрастом (см. раздел «Особенности применения»).

Масса тела

Коррекция дозы не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Пол

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способ применения

Для перорального применения.

Лекарственное средство РИВАБАН®можно принимать независимо от приема пищи (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства»).

Измельчение таблетки

Для пациентов, которым сложно глотать целые таблетки, таблетку лекарственного средства РИВАБАН®можно измельчить и смешать с водой непосредственно перед пероральным применением.

Дети

Эффективность и безопасность применения ривароксабана у детей не изучались. Данные по этому вопросу отсутствуют. Поэтому применение препарата РИВАБАН®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг, детям противопоказано.

Зафиксированы единичные случаи передозировки до 1960 мг. В случае передозировки пациента следует тщательно обследовать на наличие таких осложнений, как кровотечение, или других побочных реакций (см. «Лечение кровотечений» ниже). Вследствие ограниченной абсорбции при введении лекарственного средства в дозах, значительно превышающих терапевтические (50 мг или выше), ожидается эффект насыщения без дальнейшего повышения среднего уровня в плазме крови.

Имеется специфическое нейтрализующее средство (андексанет альфа), которое противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана (см. краткую характеристику андексанета альфа). При передозировке для уменьшения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь.

Лечение кровотечений

При возникновении у пациента, получающего ривароксабан, осложнений в виде кровотечения следует отложить прием следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение в зависимости от ситуации. Период полувыведения ривароксабана составляет примерно 5–13 часов (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лечение следует назначать индивидуально, в зависимости от интенсивности и локализации кровотечения. При необходимости можно провести надлежащее симптоматическое лечение, например механическую компрессию при интенсивном кровотечении из носа, хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическая поддержка, переливание препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы в зависимости от сопутствующей анемии или коагулопатии) или тромбоцитов. Если после применения указанных выше мер кровотечение не прекратилось, следует рассмотреть возможность применения специфического нейтрализующего средства (андексанета альфа), ингибитора фактора Ха, который противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана, или специальных прокоагулянтных лекарственных средств, таких как концентрат протромбинового комплекса (РСС), концентрат активированного протромбинового комплекса (АРСС) или рекомбинантный фактор VIIa (rf VIIa).

Однако клинический опыт применения этих лекарственных средств при передозировке ривароксабана ограничен. Рекомендации также основаны на ограниченных доклинических данных. Решение о коррекции дозы рекомбинантного фактора VIIa и титровании следует принимать с учетом степени контроля над кровотечением. В случае массивных кровотечений следует рассмотреть вопрос о консультации гематолога в зависимости от ситуации (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Протамин сульфат и витамин К не должны влиять на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан. Научного обоснования целесообразности или опыта применения системного гемостатического лекарственного средства десмопрессина для устранения симптомов передозировки ривароксабана нет. Учитывая высокую степень связывания с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться из организма путем диализа.

Обобщенный профиль безопасности

Безопасность ривароксабана изучалась в 13 ключевых исследованиях III фазы (см. таблицу 7).

В общей сложности 69 608 взрослых пациентов в девятнадцати исследованиях III фазы получали ривароксабан.

Таблица 7. Число пациентов, общая суточная доза и максимальная продолжительность лечения взрослых пациентов в ходе исследований III фазы

*Пациенты, получившие по крайней мере одну дозу ривароксабана.

**Из исследования VOYAGER PAD.

Чаще всего у пациентов, получавших ривароксабан, отмечались такие побочные реакции, как кровотечения (см. раздел «Особенности применения» и приведенный ниже подраздел «Описание отдельных побочных реакций») (см. таблицу 8). Наиболее частыми были сообщения о носовых кровотечениях (4,5 %) и кровотечениях из желудочно-кишечного тракта (3,8 %).

Таблица 8. Частота развития кровотечений* и анемии у пациентов, получавших ривароксабан в ходе завершенных исследований III фазы с участием взрослых пациентов

* Во всех исследованиях ривароксабана все случаи кровотечений были собраны, зарегистрированы и проанализированы.

** В исследовании COMPASS частота анемии была низкой при использовании выборочного подхода к сбору информации о побочных явлениях.

***Был применен выборочный подход к сбору данных о нежелательных явлениях.

# Из исследования VOYAGER PAD.

Ниже в таблице 9 приведены побочные реакции, возникавшие при применении ривароксабана у взрослых. Побочные реакции распределены по классам систем органов (MedDRA) и частоте. Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 — <1/10); нечасто (≥ 1/1000 — <1/100); редко (≥ 1/10000 — <1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Таблица 9. Все побочные реакции, отмеченные у взрослых пациентов, участвовавших в исследованиях III фазы, или в пострегистрационный период*.

A Наблюдались при профилактике ВТЭ у взрослых пациентов, которым проводилось плановое хирургическое вмешательство по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.

B Наблюдались при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике рецидивов очень часто у женщин в возрасте < 55 лет.

С Определялись как редкие при профилактике атеротромботических явлений у пациентов, перенесших ГКС (после перкутанного коронарного вмешательства (ПКВ)).

* В отдельных исследованиях фазы III был применен заранее определённый выборочный подход к сбору информации о побочных реакциях. Частота побочных реакций не увеличилась, и после анализа этих исследований не было выявлено новых побочных реакций.

Описание отдельных побочных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, его применение может быть связано с повышенным риском возникновения внутреннего или открытого кровотечения в любых тканях и органах, что может приводить к постгеморрагической анемии. Симптомы и степень тяжести (включая летальные исходы) зависят от локализации и выраженности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка. Лечение кровотечений»). В ходе клинических исследований кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще при длительном лечении ривароксабаном, чем при лечении антагонистами витамина К. Учитывая это, помимо надлежащего клинического наблюдения, в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторный контроль показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления скрытых кровотечений и определения клинической значимости явных кровотечений. Риск возникновения кровотечения может быть выше у определенных групп пациентов, например у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или у пациентов, одновременно принимающих лекарственное средство, влияющее на гемостаз (см. раздел «Особенности применения. Риск развития кровотечений»). Возможно увеличение интенсивности и/или продолжительности менструальных кровотечений. Проявлениями геморрагических осложнений могут быть слабость, бледность, головокружение, головная боль или отек невыясненной этиологии, одышка, шок неизвестной этиологии. В некоторых случаях вследствие анемии наблюдались такие симптомы ишемии сердца, как боль в груди или стенокардия.

При применении ривароксабана сообщалось о вторичных осложнениях, известных как следствие тяжелого кровотечения, таких как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния пациента, которому назначают антикоагулянты, следует учитывать риск возникновения кровотечения.

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и/или отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 года.

Измельчённые таблетки. Измельчённые таблетки ривароксабана стабильны в воде до 4 часов.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в пачке.

По рецепту.

ЧАО «Фармацевтическая фирма «Дарница»

Адрес

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.