Инструкция Ривабан таблетки покрытые оболочкой 20 мг № 28

действующее вещество: ривароксабан;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ривароксабана 15 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза моногидрат, гипромеллоза, кроскармеллоза натрия, лаурилсульфат натрия, стеарат магния, опадрай II 85F240221 розовый.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ривароксабана 20 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза моногидрат, гипромеллоза, кроскармеллоза натрия, лаурилсульфат натрия, стеарат магния, опадрай II 85F250119 красный.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 15 мг — таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой розового цвета;

таблетки по 20 мг — таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от темно-красного до коричневого цвета.

Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан. Код АТХ B01A F01.

Таблетки по 15 мг и 20 мг

Фармакодинамика

Механизм действия

Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий достаточно высокой биодоступностью при пероральном применении. Блокирование активности фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, и, как следствие, ривароксабан подавляет активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

При применении у людей отмечается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. При использовании теста Neoplastin ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, что достоверно коррелирует с концентрациями в плазме крови (r = 0,98). При использовании других тестов/наборов результаты будут иными. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и валидировано только для кумаринов и его нельзя применять для других антикоагулянтов.

У пациентов, получающих ривароксабан для лечения ТГВ (тромбоза глубоких вен), ТЭЛА (тромбоэмболии легочной артерии) и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, 5/95-процентили для протромбина (Neoplastin) через 2–4 часа после приема таблетки (то есть при достижении максимального эффекта) колеблются от 17 до 32 с для таблеток по 15 мг 2 раза в сутки или от 15 до 30 с — для таблеток по 20 мг 1 раз в сутки соответственно. При минимальной концентрации ривароксабана (через 8–16 часов после приема таблетки) 5/95-процентили на фоне дозы 15 мг ривароксабана дважды в сутки колеблются от 14 до 24 сек, а при дозе 20 мг ривароксабана один раз в сутки (через 18–30 часов после приема таблетки) — от 13 до 20 секунд.

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, получающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95-процентили для протромбина (Neoplastin) через 1–4 часа после приема таблетки (то есть при достижении максимального эффекта) колеблются от 14 до 40 с у пациентов, получавших по 20 мг 1 раз в сутки, или от 10 до 50 с у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, принимавших по 15 мг 1 раз в сутки. При минимальной концентрации (через 16–36 часов после приема таблетки) 5/95 процентилей у пациентов, получающих препарат в дозе 20 мг 1 раз в сутки, колеблются от 12 до 26 с, у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, получающих препарат в дозе 15 мг 1 раз в сутки, — от 12 до 26 с.

В ходе клинико-фармакологического исследования по изучению подавления фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) проводилась оценка влияния однократных доз (50 МЕ/кг) концентратов протромбинового комплекса (ППК) двух различных типов: ППК из 3 факторов (факторы II, IX и X) и ППК из 4 факторов (факторы II, VII, IX и X). При применении ПК из 3 факторов наблюдалось снижение средних значений ПВ (протромбинового времени) (Neoplastin) примерно на 1,0 с за 30 минут, а на фоне ПК из 4 факторов эти значения снизились примерно на 3,5 с. В то же время 3-факторный ПКС оказывал более сильное и быстрое общее влияние на подавление изменений в образовании эндогенного тромбина, чем 4-факторный ПКС (см. раздел «Передозировка»).

Кроме того, ривароксабан дозозависимо повышает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТЧ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертываемости крови не требуется. Тем не менее, в случае клинической необходимости уровень ривароксабана может быть измерен с помощью калиброванных количественных тестов на антифактор Ха (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Педиатрические пациенты

ПЧ (при использовании теста Neoplastin), РСС и тест на анти-фактор Ха (калиброванный количественный) демонстрируют тесную корреляцию с концентрациями ривароксабана в плазме крови у детей. Корреляция между анти-Ха и концентрациями в плазме крови является линейной с наклоном, близким к 1. Могут возникать единичные расхождения с более высокими или более низкими значениями анти-Ха по сравнению с соответствующими концентрациями в плазме. Нет необходимости в рутинном мониторинге параметров свертывания крови во время клинического лечения ривароксабаном. Однако при наличии клинических показаний концентрации ривароксабана можно измерить с помощью калиброванных количественных тестов на анти-фактор Ха в мкг/л (см. таблицу 10 в разделе «Фармакологические свойства» для диапазонов наблюдаемых концентраций ривароксабана в плазме крови у детей). Нижний предел количественного определения необходимо учитывать, когда анти-Ха-тест используется для количественной оценки концентрации ривароксабана в плазме крови у детей. Пороговые показатели эффективности или безопасности не установлены.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика инсульта и системной эмболии при неклапанной фибрилляции предсердий

Клиническая программа исследований ривароксабана была разработана с целью демонстрации эффективности применения ривароксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

В базовом двойном слепом исследовании ROCKET AF приняли участие 14 264 пациента, часть из которых получала ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки (пациенты с клиренсом креатинина 30–49 мл/мин — 15 мг один раз в сутки), остальные — варфарин с титрованием до целевого уровня международного нормализованного отношения (МНО) 2,5 (терапевтический диапазон 2,0–3,0). Средняя продолжительность лечения составляла 19 месяцев, а максимальная — до 41 месяца. 34,9 % пациентов получали сопутствующую терапию ацетилсалициловой кислотой, а 11,4 % принимали антиаритмические средства III класса, в том числе амиодарон.

Ривароксабан не уступает варфарину по эффективности в первичном совокупном конечных точке (инсульт и системная эмболия за пределами центральной нервной системы). Среди пациентов, получавших лечение в соответствии с протоколом в период приема лекарственных средств,
188 первичных случаев инсульта и системной эмболии (1,71 % в год) развились на ривароксабане и 241 (2,16 % в год) — на варфарине (отношение рисков (ОР) 0,79; 95 % доверительный интервал (ДИ), 0,66–0,96; P < 0,001 по критерию «не уступает»). Среди всех пациентов первичные явления были выявлены у 269 пациентов, принимавших ривароксабан (2,12 % в год), и у 306 пациентов, принимавших варфарин (2,42 % в год) (ОР 0,88; 95 % ДИ, 0,74–1,03;
Р < 0,001 по критерию «не уступает»; р = 0,117 по критерию «превосходит»). Результаты по вторичным конечным точкам, исследованным в иерархическом порядке в ходе анализа по протоколу (ИТТ), приведены в таблице 1.

Среди пациентов из группы, лечившейся варфарином, показатель МНВ находился в пределах терапевтического диапазона (2,0–3,0) в среднем 55 % времени (медиана 58 %; интерквартильный диапазон: от 43 до 71). Эффективность ривароксабана не различалась в зависимости от показателя периода пребывания в терапевтическом диапазоне в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНВ 2,0–3,0) в квартилях одинакового размера (Р = 0,74 для взаимодействия). В пределах самого высокого квартиля по отношению к значениям в центре отношение рисков для ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,74 (95 % ДИ; 0,49–1,12).

Частота событий основного показателя безопасности (массивные и немассивные клинически значимые кровотечения) была схожей в обеих группах лечения (см. таблицу 2).

Таблица 1. Показатели эффективности по результатам исследования фазы III ROCKET AF

Таблица 2. Показатели безопасности по результатам исследования фазы III ROCKET AF

а) Популяция по изучению безопасности (во время лечения).

* Условно значимое явление.

В дополнение к исследованию III фазы ROCKET AF было проведено проспективное неконтролируемое пострегистрационное неинтервенционное открытое когортное исследование (XANTUS) с централизованной оценкой конечных точек, включая тромбоэмболические явления и серьезные кровотечения. Для изучения клинической практики профилактики инсульта и системной эмболии за пределами центральной нервной системы (ЦНС) в исследование было включено 6704 пациента с неклапанной фибрилляцией предсердий. В исследовании XANTUS средний балл по шкале оценки риска инсульта (CHADS2) составил 1,9, средний балл по шкале оценки риска кровотечений (HAS-BLED) также составил 2,0, тогда как в исследовании ROCKET AF средние баллы по шкалам CHADS2 и HAS-BLED составляли соответственно 3,5 и 2,8. Серьезные кровотечения в исследовании XANTUS наблюдались в 2,1 случая на 100 пациенто-лет. Летальные кровотечения наблюдались в 0,2 случая на 100 пациенто-лет, а внутричерепные кровотечения —
в 0,4 случая на 100 пациенто-лет. Инсульт или системная эмболия (ЦНС) регистрировались в 0,8 случая на 100 пациенто-лет. Такие наблюдения в клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности для данного показания.

В постмаркетинговом неинтервенционном исследовании с участием более 162 000 пациентов из четырёх стран ривароксабан применяли для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной формой фибрилляции предсердий. Частота ишемического инсульта составляла 0,70 (95 % ДИ 0,44–1,13) на 100 пациенто-лет. Кровотечения, потребовавшие госпитализации, возникали с частотой 0,43 (95 % ДИ 0,31–0,59) на 100 пациенто-лет для внутричерепных кровотечений, 1,04 (95 % ДИ 0,65–1,66) для желудочно-кишечных кровотечений, 0,41 (95 % ДИ 0,31–0,53) для урогенитальных кровотечений и 0,40 (95 % ДИ 0,25–0,65) для других типов кровотечений.

Пациенты, проходящие процедуру кардиоверсии

Было проведено проспективное рандомизированное открытое многоцентровое поисковое исследование с маскировкой критериев оценки (X-VERT), в котором приняли участие 1504 пациента (ранее лечившиеся пероральными антикоагулянтами или не получавшие в прошлом такой терапии) с неклапанной фибрилляцией предсердий и запланированной процедурой кардиоверсии, в котором сравнивалась эффективность ривароксабана и скорректированной дозы антагониста витамина К (рандомизация в соотношении 2:1) для профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

Применялась кардиоверсия под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧСЭхо–КГ)

(1–5 дней предварительного лечения) или традиционная кардиоверсия (не менее трех недель предварительного лечения). Наступление первичной конечной точки эффективности (комбинация инсульта, транзиторной ишемической атаки, системной эмболии за пределами ЦНС, инфаркта миокарда и летального исхода вследствие сердечно-сосудистой патологии) отмечалось у 5 (0,5 %) пациентов из группы, получавшей ривароксабан (n = 978), и у 5 (1,0 %) пациентов из группы, получавшей антагонист витамина К (n = 492; относительный риск 0,50; 95 % ДИ 0,15–1,73; модифицированная популяция пациентов, которым было назначено лечение). Явления первичной конечной точки безопасности (массивные кровотечения) наблюдались у 6 (0,6 %) и 4 (0,8 %) пациентов соответственно в группах лечения ривароксабаном (n = 988) и антагонистом витамина К (n = 499) (относительный риск 0,76; 95 % ДИ 0,21–2,67; выборка для оценки безопасности). В этом проспективном исследовании при проведении кардиоверсии эффективность и безопасность оказались сопоставимыми в группах лечения ривароксабаном и антагонистами витамина К.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесшие перкутанное коронарное вмешательство (ПКВ) с установкой стента

Было проведено рандомизированное открытое мультицентровое исследование (PIONEER AF-PCI) с участием 2124 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ПКВ с установкой стента при первичном атеросклеротическом заболевании, с целью сравнения безопасности применения двух режимов ривароксабана и одного режима АВК. Пациенты были рандомизированы по группам в соответствии с режимами терапии в соотношении 1:1:1 с общей продолжительностью терапии 12 месяцев. Пациенты с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе исключались из исследования.

Группа 1 принимала ривароксабан в дозе 15 мг 1 раз в сутки (10 мг 1 раз в сутки для пациентов с клиренсом креатинина 30–49 мл/мин) в сочетании с ингибитором рецепторов P2Y12. Группа 2 принимала ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки в сочетании с ДАТТ [двойная антитромбоцитарная терапия, например клопидогрель в дозе 75 мг (или альтернативный ингибитор рецепторов P2Y12) с низкой дозой ацетилсалициловой кислоты (АСК)] в течение 1, 6 или 12 месяцев с последующим применением ривароксабана 15 мг (или 10 мг для пациентов с клиренсом креатинина 30–49 мл/мин) 1 раз в сутки в сочетании с низкой дозой АСК.

Группа 3 принимала индивидуально подобранную дозу АВК в сочетании с ПАТТ в течение 1, 6 или 12 месяцев с последующим приемом индивидуально подобранной дозы АВК в сочетании с низкой дозой АСК.

Первичная конечная точка безопасности — клинически значимое кровотечение — наблюдалась у 109 (15,7 %), 117 (16,6 %) и 167 (24,0 %) пациентов соответственно в группе 1, группе 2 и группе 3 (ОШ 0,59; 95 % ДИ 0,47–0,76; p < 0,001 и ОШ 0,63; 95 % ДИ 0,50–0,80; p < 0,001 соответственно).

Вторичная конечная точка (комбинация сердечно-сосудистых событий, сердечно-сосудистого летального исхода, инфаркта миокарда или инсульта) наблюдалась у 41 пациента (5,9 %), 36 (5,1 %) и 36 (5,2 %) в группе 1, группе 2 и группе 3 соответственно. Каждый из режимов применения ривароксабана ассоциировался со значительным снижением риска крупных и незначительных клинически значимых кровотечений по сравнению с режимом АВК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ с установкой стента.

Основной целью исследования PIONEER AF-PCI была оценка безопасности. Данные об эффективности (включая тромбоэмболические явления) для этой популяции ограничены.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

Программа клинических исследований ривароксабана была разработана с целью демонстрации эффективности ривароксабана в качестве лекарственного средства для первичной и длительной терапии острого ТГВ и ТЭЛА, а также для профилактики их рецидивов.

В ходе четырёх рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы III было изучено более 12 800 пациентов (исследования EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN Extension и EINSTEIN CHOICE), а также дополнительно проведён сводный анализ по заданным параметрам исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE. Общая продолжительность комплексного лечения во всех исследованиях составляла максимум 21 месяц.

В исследовании EINSTEIN DVT изучали 3449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и предотвращения повторного развития ТГВ и ТЭЛА (пациенты с клиническими проявлениями ТЭЛА не включались в это исследование). Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача.

В течение первых 3 недель терапии для лечения ТГВ применялся ривароксабан в дозе
15 мг два раза в сутки. По окончании этого периода пациенты получали ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

В исследовании EINSTEIN PE участвовали 4832 пациента с острой ТЭЛА с целью лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла 3, 6 и
12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача.

В качестве первичной терапии острой ТЭЛА применяли ривароксабан в дозе 15 мг два раза в сутки в течение трех недель. Далее лечение продолжалось ривароксабаном в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

В обоих исследованиях, EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE, сравниваемые режимы лечения состояли из терапии эноксапарином в течение не менее 5 дней в сочетании с антагонистом витамина К до достижения терапевтического диапазона ПЧ/МНВ (≥ 2,0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина К в дозе, необходимой для поддержания значения ПЧ/МНВ в пределах терапевтического диапазона 2,0–3,0.

В исследовании EINSTEIN Extension участвовали 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА с целью профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения дополнительно составляла 6 или 12 месяцев у пациентов, завершивших 6- или 12-месячный курс терапии венозной тромбоэмболии, в зависимости от клинической оценки врача. Ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки сравнивался с плацебо.

В исследованиях EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE и EINSTEIN Extension применялись одинаковые, заранее определенные первичные и вторичные показатели эффективности. Первичным показателем эффективности были рецидивы ВТЭ (венозной тромбоэмболии), с клиническими проявлениями, определяемыми как совокупность повторного ТГВ или летальной или нелетальной ТЭЛА.

Вторичный показатель эффективности определялся как совокупность рецидивов ТГВ, нелетальной ТЭЛА и летальных исходов от всех причин.

В исследовании EINSTEIN CHOICE участвовали 3396 пациентов с подтвержденным симптоматическим ТГВ и/или ТЭЛА с целью профилактики летальной ТЭЛА или нелетального симптоматического повторного возникновения ТГВ или ТЭЛА, которые завершили курс антикоагулянтной терапии продолжительностью 6–12 месяцев. Пациенты с показаниями к длительной антикоагулянтной терапии в терапевтических дозах были исключены из исследования. Продолжительность лечения составляла до
12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день). Ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки и в дозе 10 мг 1 раз в сутки сравнивали со 100 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки.

Первичным показателем эффективности был симптоматический рецидив ВТЭ, определяемый как совокупность повторного ТГВ или летальной или нелетальной ТЭЛА.

В исследовании EINSTEIN DVT (см. таблицу 3) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин — антагонист витамина К, по первичному показателю эффективности (р < 0,0001) (по показателю «не уступает»); отношение рисков: 0,680 (0,443–1,042), р = 0,076 (по показателю «превосходит»). Отношение рисков по заранее заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составило 0,67 [(95 % ДИ: 0,47–0,95), номинальное значение р = 0,024] в пользу ривароксабана. Значения МНВ находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 60,3 % времени при средней продолжительности лечения 189 дней и 55,4 %, 60,1 % и 62,8 % времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе, получавшей эноксапарин/антагонист витамина К, не отмечалось четкой зависимости между уровнем среднего периода в терапевтическом диапазоне (ПТД) в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНВ 2,0–3,0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р = 0,932 для взаимодействия). В пределах самого высокого го терциля относительно центра соотношение рисков при приеме ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,69 (95 % ДИ: 0,35–1,35).

Частота возникновения явлений основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) и вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была одинаковой в обеих терапевтических группах.

Таблица 3. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы III EINSTEIN DVT

а Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение 3 недель с последующим приемом дозы 20 мг один раз в сутки.

b Эноксапарин не менее 5 дней, после чего — антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.

* p < 0,0001 (не меньшая эффективность при заранее определенном соотношении рисков 2,0); соотношение рисков: 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 («превосходит»).

В исследовании EINSTEIN PE (см. таблицу 4) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин/антагонист витамина К по первичному показателю эффективности
(р = 0,0026 (показатель «не уступает»); отношение рисков: 1,123 (0,749–1,684)). Отношение рисков при заранее заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составило 0,849 [(95 % ДИ: 0,633–1,139), номинальное значение р = 0,0275]. Значения МНВ находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 63 % времени при средней продолжительности лечения 215 дней и 57 %, 62 % и 65 % времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе, получавшей эноксапарин/антагонист витамина К, не отмечалось четкой зависимости между уровнем среднего ПТД в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНВ 2,0–3,0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р = 0,082 для взаимодействия). В пределах самого высокого терциля относительно центра соотношение рисков при приеме ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,642 (95 % ДИ: 0,277–1,484).

Частота возникновения событий основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) была несколько ниже в группе, получавшей ривароксабан
(10,3 % (249/2412)), чем в группе, получавшей эноксапарин/антагонист витамина К
[11,4 % (274/2405)]. Частота явлений вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была ниже в группе, получавшей ривароксабан [1,1 % (26/2412)], чем в группе эноксапарина/антагониста витамина К [2,2 % (52/2405)] с соотношением рисков 0,493 (95 % ДИ:
0,308–0,789).

Таблица 4. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы III EINSTEIN RE

а Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение 3 недель с последующим приемом дозы 20 мг один раз в сутки.

b Эноксапарин не менее 5 дней, после чего — антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.

* p < 0,0026 (не меньшая эффективность при заранее определенном соотношении рисков 2,0); соотношение рисков: 1,123 (0,749–1,684).

Был проведен сводный анализ результатов исследований EINSTEIN DVT и РЕ по заранее определённым параметрам (см. таблицу 5).

Таблица 5. Показатели эффективности и безопасности по данным сводного анализа результатов исследований фазы III EINSTEIN DVT и EINSTEIN РЕ

а Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение 3 недель с последующим приемом дозы 20 мг один раз в сутки.

b Эноксапарин не менее 5 дней, после чего — антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.

* p < 0,0001 (не меньшая эффективность при заранее определенном соотношении рисков 1,75); соотношение рисков: 0,886 (0,661–1,186).

Отношение рисков при заранее заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) по данным сводного анализа составило
0,771 [(95 % ДИ: 0,614–0,967), номинальное значение p = 0,0244].

В исследовании EINSTEIN Extension (см. таблицу 6) ривароксабан продемонстрировал преимущество перед плацебо по первичным и вторичным показателям эффективности. Частота проявлений основного показателя безопасности (массивные кровотечения) у пациентов, получавших ривароксабан по 20 мг 1 раз в сутки, была количественно незначительно выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения событий вторичного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) была выше у пациентов, получавших ривароксабан по 20 мг в сутки, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 6. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы III EINSTEIN Extension

а Ривароксабан 20 мг один раз в сутки.

* p < 0,0001 («превосходит»); отношение рисков: 0,185 (0,087–0,393).

В исследовании EINSTEN CHOICE (см. таблицу 7) ривароксабан в дозах 20 мг и 10 мг продемонстрировал преимущество перед ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг по первичным и вторичным показателям эффективности. Основной показатель безопасности (массивные кровотечения) был схожим у пациентов, получавших ривароксабан в дозе 20 мг или 10 мг, по сравнению с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг.

Таблица 7. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы III EINSTEIN CHOICE

*р < 0,0001 («превосходит») ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; отношение рисков = 0,34 (0,20–0,59).

**р < 0,0001 («превосходит») ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; отношение рисков = 0,26 (0,14–0,47).

+ ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; отношение рисков = 0,44 (0,27–0,71), p = 0,0009 (номинальное).

++ ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; отношение рисков = 0,32 (0,18–0,55), p < 0,0001 (номинальное).

В дополнение к исследованиям III фазы программы EINSTEIN было проведено проспективное неинтервенционное открытое когортное исследование (XALIA) с централизованной оценкой конечных точек, включая рецидивы ВТЭ, серьезные кровотечения и летальные исходы. Для изучения безопасности длительного применения ривароксабана в клинической практике по сравнению с традиционной антикоагулянтной терапией в исследование было включено 5142 пациента с острым ТГВ. В группе ривароксабана частота серьезных кровотечений составила 0,7 %, рецидивирующего ВТЭ — 1,4 %, летальных исходов от всех причин — 0,5 %. В исходных характеристиках пациентов наблюдались различия, включая возраст, онкологические заболевания и почечную недостаточность. Для корректировки различий в исходных характеристиках был применен заранее запланированный стратифицированный анализ по коэффициенту склонности, но, несмотря на это, остаточное отклонение может влиять на результат. При применении ривароксабана по сравнению с традиционной терапией скорректированные отношения рисков серьезных кровотечений, рецидивирующей ВТЭ и летальных исходов от всех причин составляют соответственно 0,77 (95 % ДИ 0,40–1,50), 0,91 (95 % ДИ 0,54–1,54) и 0,51 (95 % ДИ 0,24–1,07). Эти результаты в клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности для данного показания.

В пострегистрационном неинтервенционном исследовании с участием более 40 000 пациентов без онкологических заболеваний в анамнезе из четырёх стран ривароксабан назначали для лечения или профилактики ТГВ и ТЭЛА. Частота событий на 100 пациенто-лет для симптоматических / клинически выраженных ВТЭ / тромбоэмболических событий, приведших к госпитализации, колебалась от 0,64 (95 % ДИ 0,40–0,97) в Великобритании до 2,30 (95 % ДИ 2,11–2,51) в Германии. Кровотечения, приведшие к госпитализации, возникали с частотой событий 0,31 (95 % ДИ 0,23–0,42) на 100 пациенто-лет для внутричерепного кровотечения, 0,89 (95 % ДИ 0,67–1,17) для желудочножелудочно-кишечного кровотечения, 0,44 (95 % ДИ 0,26–0,74) для урогенитального кровотечения и 0,41 (95 % ДИ 0,31–0,54) для других кровотечений.

Лечение ТГВ и профилактика рецидивов ТГВ у педиатрических пациентов

Всего 727 детей с подтвержденной острой ВТЭ, из которых 528 получали ривароксабан, были включены в 6 открытых многоцентровых педиатрических исследований. Дозировка с учётом массы тела у пациентов от рождения до 18 лет приводила к экспозиции ривароксабана, аналогичной той, что наблюдалась у взрослых пациентов с ТГВ, получавших ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки, как подтверждено в исследовании III фазы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Исследование III фазы EINSTEIN Junior — это рандомизированное, активно контролируемое, открытое, многоцентровое клиническое исследование с участием 500 пациентов педиатрической группы (в возрасте от рождения до < 18 лет) с подтвержденной острой ВТЭ. В исследование были включены 276 детей в возрасте от 12 до < 18 лет, 101 ребенок в возрасте от 6 до < 12 лет, 69 детей в возрасте от 2 до < 6 лет и

54 ребенка в возрасте < 2 лет.

Событие ВТЭ классифицировалось как: ВТЭ, связанная с применением центрального венозного катетера (ЦВК-ВТЭ; 90/335 пациентов в группе ривароксабана, 37/165 пациентов в группе сравнения); тромбоз церебральных вен и синусов (ТЦВС; 74 из 335 пациентов в группе ривароксабана, 43 из 165 пациентов в группе сравнения); и все остальные, включая ТГВ и ТЭЛА (не-ЦВК-ВТЕ; 171 из 335 пациентов в группе ривароксабана, 85 из 165 пациентов в группе сравнения). Наиболее частым проявлением тромбоза у детей в возрасте от 12 до < 18 лет была не-ЦВК-ВТЕ у

211 (76,4 %); у детей в возрасте от 6 до < 12 лет и в возрасте от 2 до < 6 лет наблюдался ТЦВС: у

48 (47,5 %) и 35 (50,7 %) соответственно; а у детей в возрасте < 2 лет наблюдался ЦВК-ВТЕ: у 37 (68,5 %). В группе ривароксабана не было детей в возрасте до 6 месяцев с ТЦВС. У 22 пациентов с ТЦВС наблюдалась инфекция ЦНС (13 пациентов в группе ривароксабана и 9 пациентов в группе сравнения).

У 438 (87,6 %) детей ВТЕ были спровоцированы стойкими, транзиторными или одновременно стойкими и транзиторными факторами риска.

Пациенты получали начальное лечение терапевтическими дозами НФГ, НМГ или фондапаринукса в течение не менее 5 дней и были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения либо ривароксабана в дозировке, соответствующей массе тела, либо для включения в группу сравнения (получали гепарины, АВК) в течение 3 месяцев основного периода лечения в исследовании (в течение 1 месяца для детей < 2 лет с ЦВК-ВТЭ). В конце основного периода лечения в исследовании диагностическое визуализационное обследование, проводившееся при включении пациента в исследование, повторяли, если это было клинически возможно. Исследуемую терапию можно было прекратить на этом этапе или, по усмотрению исследователя, продолжить на срок до 12 месяцев (для детей < 2 лет с ЦВК-ВТЭ — до 3 месяцев).

Основным показателем эффективности было наступление симптоматического рецидива ВТЕ. Основным показателем безопасности была совокупность случаев массивного кровотечения и клинически значимого небольшого кровотечения (КЗНВК). Все результаты по эффективности и безопасности были централизованно оценены независимым комитетом, который не назначал лечение. Результаты по эффективности и безопасности представлены в таблицах 1 и 2 ниже.

Повторные ВТЭ возникли в группе ривароксабана у 4 из 335 пациентов и в группе сравнения у 5 из 165 пациентов. Совокупность событий в виде массивного кровотечения и КЗНВК была зарегистрирована у 10 из
329 пациентов (3 %), получавших ривароксабан, и у 3 из 162 пациентов (1,9 %), получавших препарат сравнения. События, составляющие показатель чистой клинической пользы (совокупность событий симптоматического рецидива ВТЭ и серьезного кровотечения), зарегистрированы в группе ривароксабана у 4 из 335 пациентов и у 7 из 165 пациентов в группе сравнения. Степень реканализации тромба, классифицированная как «нормализация» при повторной визуализации, наблюдалась у 128 из 335 пациентов, получавших лечение ривароксабаном, и у 43 из
165 пациентов — в группе сравнения. Эти результаты в целом были схожими среди возрастных групп. В группе ривароксабана было 119 (36,2 %) детей с любыми кровотечениями, возникшими во время лечения, и 45 (27,8 %) детей — в группе сравнения.

Таблица 8. Результаты эффективности в конце основного периода лечения

* Полная совокупность пациентов для анализа, все дети, которые были рандомизированы.

Таблица 9. Результаты по безопасности в конце основного периода лечения

* Популяция пациентов для анализа безопасности: все дети, которые были рандомизированы и получили как минимум 1 дозу исследуемого лекарственного средства.

Профиль эффективности и безопасности ривароксабана был в значительной степени схожим между педиатрической популяцией с ВТЕ и взрослой популяцией с ТГВ/ТЕЛА, однако доля субъектов с любым кровотечением была выше в педиатрической популяции с ВТЕ по сравнению со взрослой популяцией с ТГВ/ТЕ.

Пациенты с положительными результатами теста на три антифосфолипидных антитела

Ривароксабан сравнивали с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе и диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) с высоким риском тромбоэмболических явлений (положительные результаты на все три антифосфолипидных антитела: волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, антитела к бета-2-гликопротеину I) в рандомизированном открытом мультицентровом клиническом исследовании, спонсируемом исследователями, с «заслепленной» оценкой конечной точки. Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов вследствие роста частоты тромбоэмболических явлений у пациентов, принимавших ривароксабан. Средний период наблюдения составил
569 дней, 59 пациентов были рандомизированы в группу применения ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин) и 61 — варфарина (МНО 2,0–3,0). Тромботические явления наблюдались у 12 % пациентов, рандомизированных в группу применения ривароксабана (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта миокарда). Тромбоэмболических явлений у пациентов, рандомизированных в группу применения варфарина, зарегистрировано не было. Массивные кровотечения наблюдались у 4 пациентов (7 %) в группе ривароксабана и у 2 пациентов (3 %) в группе варфарина.

Применение у детей

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от права требовать выполнения обязательства по представлению результатов исследований по применению ривароксабана во всех подгруппах представителей детской популяции для лечения тромбоэмболических осложнений. Для ознакомления с информацией о применении лекарственного средства у детей см. раздел «Дети».

Фармакокинетика

Всасывание

Следующая информация основана на данных, полученных у взрослых.

Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Сmax) достигается через
2–4 часа после приема таблетки.

Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема дозы высока и составляет
80–100 % для таблеток по 2,5 мг и 10 мг, независимо от приема пищи. Прием пищи не влияет на показатели AUC (площадь под кривой зависимости «концентрация — время») или Cmax ривароксабана в дозе 2,5 мг и 10 мг.

При приеме натощак в связи со снижением всасывания для таблеток ривароксабана по
20 мг была определена биодоступность 66 %. При применении ривароксабана по 20 мг вместе с пищей было установлено, что средний показатель AUC увеличивается на 39 % по сравнению с приемом таблеток натощак, что указывает на почти полное всасывание и высокую биодоступность при пероральном приеме. Ривароксабан по 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика ривароксабана приближается к линейной при применении в дозах до 15 мг
1 раз в сутки натощак. При приеме во время еды фармакокинетика таблеток ривароксабана 15 мг и 20 мг пропорционально зависит от дозы. При использовании более высоких доз абсорбция ривароксабана ограничивается параметрами растворимости, при этом на фоне более высоких доз отмечается снижение биодоступности и степени всасывания.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная вариабельность (вариационный коэффициент) составляет от 30 % до 40 %.

Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте. Отмечается снижение AUC и Cmax на 29 % и 56 % при применении гранулята ривароксабана с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника по сравнению с таблетированной формой. Экспозиция уменьшается еще больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или восходящей части ободочной кишки. Необходимо избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и соответствующему влиянию на экспозицию.

Дети

Дети получали таблетку ривароксабана или суспензию для перорального применения во время или непосредственно после кормления или приема пищи с обычной порцией жидкости для обеспечения надежного дозирования детям. Как и у взрослых, ривароксабан легко всасывается после перорального приема в виде таблеток или гранул для приготовления суспензии для перорального применения у детей. Различий в скорости всасывания или степени всасывания между таблеткой и гранулами для приготовления суспензии для перорального применения не наблюдалось. Данных о ФК после внутривенного введения детям нет, поэтому абсолютная биодоступность ривароксабана у детей неизвестна. Было выявлено снижение относительной биодоступности при увеличении доз (в мг/кг массы тела), что свидетельствует об ограничении всасывания при более высоких дозах, даже при одновременном приеме с пищей.

Таблетки ривароксабана по 15 и 20 мг следует принимать во время кормления или во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание с белками плазмы крови у взрослых высокое и составляет около 92–95 %, при этом основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения — умеренный, показатель Vss (объем распределения в равновесном состоянии) составляет почти 50 л.

Педиатрические пациенты

Данные in vitro не указывают на существенные различия в связывании ривароксабана с белками плазмы крови у детей разных возрастных групп и по сравнению со взрослыми. Данных о ФК после внутривенного введения ривароксабана детям нет. Vss, оцененный с помощью популяционного моделирования фармакокинетики у детей (возрастной диапазон от 0 до < 18 лет) после перорального применения ривароксабана, зависит от массы тела и может быть описан аллометрической функцией со средним значением 113 л для субъекта с массой тела 82,8 кг.

Метаболизм и выведение из организма

У взрослых почти 2/3 принятой дозы ривароксабана метаболизируется с последующим выведением половины метаболитов почками, а другой половины — с калом. Остальная часть (1/3) принятой дозы выводится непосредственно почками в виде неизмененного действующего вещества с мочой преимущественно путем активной почечной секреции.

Метаболизм ривароксабана обеспечивается изоферментами CYP3A4, CYP2J2 и механизмами, независимыми от системы цитохрома CYP. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному разложению, и амидные группы, подвергающиеся гидролизу. Исходя из полученных in vitro данных, ривароксабан является субстратом транспортных белков P-gp (P-гликопротеин) и Bcrp (белок резистентности к раку молочной железы).

Наиболее важным соединением в плазме крови человека является неизмененный ривароксабан, при этом значимых или активных циркулирующих метаболитов не выявлено. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет около 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным средствам с низким уровнем клиренса. После внутривенного введения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часа. При пероральном приеме выведение ограничивается скоростью абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы крови терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у лиц пожилого возраста.

Дети

Данные о метаболизме, характерном для детей, отсутствуют. Нет данных о фармакокинетике после внутривенного введения ривароксабана детям. Клиренс, оцененный с помощью популяционного моделирования фармакокинетики у детей (возрастной диапазон от 0 до < 18 лет) после перорального применения ривароксабана, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции, со средним показателем 8 л/ч для субъекта с массой тела 82,8 кг. Средние геометрические значения периодов полувыведения (t1/2), оцененные с помощью популяционного моделирования фармакокинетики, уменьшаются с уменьшением возраста и составляют от 4,2 часа у подростков до примерно 3 часов у детей в возрасте от 2 до 12 лет, до 1,9 и 1,6 часа у детей в возрасте 0,< 2 лет и младше 0,5 года соответственно.

Особые группы пациентов

Пол. У взрослых мужчин и женщин клинически значимых различий в фармакокинетике не выявлено (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Обзорный анализ не выявил значимых различий в экспозиции ривароксабана между детьми мужского и женского пола.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC примерно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом вследствие сниженного общего и почечного клиренса. Коррекция дозы не требуется.

Различные весовые категории. У взрослых слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь в незначительной степени влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (менее 25 %). Коррекция дозы не требуется.

Детям ривароксабан назначают в зависимости от массы тела. Обзорный анализ у детей не выявил значимого влияния недостаточной массы тела или ожирения на экспозицию ривароксабана.

Межэтнические особенности. У взрослых клинически значимых различий в фармакокинетике (ФК) и фармакодинамике (ФД) у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

Обзорный анализ не выявил значимых межэтнических различий в экспозиции ривароксабана у детей японской, китайской или азиатской этнической принадлежности за пределами Японии и Китая по сравнению с соответствующей общей педиатрической популяцией.

Печеночная недостаточность. У взрослых пациентов с циррозом печени и лёгкой стадией печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлда–Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей (в среднем 1,2-кратное увеличение AUC ривароксабана) в контрольной группе здоровых добровольцев. У пациентов с циррозом печени со среднетяжелой стадией печеночной недостаточности (класс В по классификации Чайлда–Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. AUC несвязанного вещества повышалась в 2,6 раза. У этих пациентов также отмечено снижение выведения ривароксабана с мочой, сходное с тем, что характерно для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени. Данных по пациентам с тяжким нарушением функции печени нет.

Подавление активности фактора Ха было выраженнее (2,6-кратное различие) у пациентов со среднетяжелым нарушением функции печени, чем у здоровых добровольцев; ПЧ также (в 2,1 раза) удлинялся. Пациенты со среднетяжелым нарушением функции печени были более чувствительны к ривароксабану, что приводило к более крутой кривой зависимости ФК/ФД между концентрацией и ПЧ.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией с клинически значимым риском возникновения кровотечения, в том числе пациентам с циррозом печени классов В и С по классификации Чайлда–Пью (см. раздел «Противопоказания»).

Отсутствуют клинические данные относительно детей с нарушением функции печени.

Почечная недостаточность. У взрослых отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, которое обратно пропорционально коррелирует со снижением функции почек, определяемой по клиренсу креатинина. У лиц с лёгким (клиренс креатинина 50–80 мл/мин), среднетяжким (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) или тяжким (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) нарушением функции почек концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC) были в 1,4, 1,5 и 1,6 раза выше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Соответственно наблюдалось усиление фармакодинамических эффектов. У лиц с лёгким, среднетяжким или тяжёлым нарушением функции почек общее подавление активности фактора Ха было соответственно в 1,5, 1,9 и 2 раза выше по сравнению со здоровыми добровольцами; ПЧ аналогичным образом увеличивалось в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные о пациентах с клиренсом креатинина < 15 мл/мин отсутствуют.

Учитывая высокую степень связывания с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.

Не рекомендуется применять ривароксабан пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин. Ривароксабан следует применять с осторожностью пациентам с клиренсом креатинина 15–29 мл/мин (см. раздел «Особенности применения»).

Отсутствуют клинические данные о применении у детей в возрасте от 1 года с почечной недостаточностью умеренной или тяжкой степени (скорость клубочковой фильтрации < 50 мл/мин/1,73 м²).

Фармакокинетические данные, полученные у пациентов. У пациентов, получающих ривароксабан для профилактики ТГВ в дозе 20 мг 1 раз в сутки, средний геометрический показатель концентрации (интервал прогнозирования — 90 %) через 2–4 часа и почти через 24 часа после приема (время, которое приблизительно отражает достижение максимальной и минимальной концентрации в промежутках между приёмами доз) составляли 215 (22–535) и 32 (6–239) мкг/л соответственно.

У педиатрических пациентов с острой ВТЭ, получающих ривароксабан (в дозе, скорректированной с учётом массы тела, что приводит к экспозиции, аналогичной экспозиции у взрослых пациентов с ТГВ, получающих дозу 20 мг один раз в сутки), средние геометрические концентрации (90 %-ный интервал) в момент отбора проб, который приблизительно отражает достижение максимальной и минимальной концентрации в промежутках между приёмами доз, обобщены в таблице 3.

Таблица 10. Итоговые статистические данные (среднее геометрическое (90 %-ный интервал)) равновесных концентраций ривароксабана в плазме крови (мкг/л) в зависимости от режима дозирования и возраста

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи. Оценка фармакокинетической/фармакодинамической (ФК/ФД) взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и некоторыми фармакодинамическими конечными точками (подавление фактора Ха, ПЧ, АЧТЧ, HepTest) проводилась на фоне применения широкого диапазона доз (5–30 мг два раза в сутки). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше всего определяется с помощью модели Emax. Что касается ПЧ, наиболее достоверные данные получают путем применения линейной модели пересечения отрезков. В зависимости от различных реагентов для определения ПЧ угловой коэффициент может иметь существенно различающиеся значения. При применении реагента Neoplastin для измерения ПЧ начальная ПЧ составляла около 13 с, а угловой коэффициент — от 3 до 4 с/(100 мкг/л). Результаты анализов ФК/ФД в исследованиях фаз II и III соответствовали данным, полученным у здоровых добровольцев.

Детский возраст. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства по показаниям для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий у детей до 18 лет не изучались.

Доклинические данные по безопасности

Имеющиеся доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, фетотоксичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности, указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека.

В исследованиях токсичности многократных доз наблюдались эффекты, связанные, главным образом, с чрезмерно выраженным фармакодинамическим действием ривароксабана. Не зарегистрировано влияния на фертильность у самок и самцов крыс. В ходе исследований на животных была выявлена репродуктивная токсичность, связанная с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (геморрагические осложнения). Исследование ривароксабана на молодых крысах при продолжительности лечения в течение 3 месяцев, начиная с 4-го дня постнатального периода, показало независимое от дозы увеличение частоты периинсулярных кровотечений. Не выявлено доказательств токсичности для органов-мишеней.

Для таблеток 15 мг и 20 мг:

Взрослые

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥ 75 лет, сахарный диабет, инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЕЛА) и профилактика рецидива ТГВ и ТЕЛА у взрослых (см. раздел «Особенности применения» в отношении пациентов с ТЕЛА, имеющих нестабильные гемодинамические показатели).

Дети

Лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидива ВТЭ у детей в возрасте до 18 лет и массой тела от 30 до 50 кг после как минимум 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии.

Для таблеток 15 мг и 20 мг:

• Повышенная чувствительность к ривароксабану или к любым вспомогательным веществам лекарственного средства.
• Клинически значимое активное кровотечение.
• Повреждения или состояния, сопровождающиеся значительным риском развития кровотечений, к которым относятся имеющиеся в настоящее время или недавно диагностированные язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные опухоли с высоким риском кровотечений, недавно перенесённая травма головного или спинного мозга, недавно перенесённое хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, варикозное расширение вен пищевода (выявленное или предполагаемое), артериовенозные мальформации, аневризма сосудов или значительные по размеру внутриспинальные или внутрицеребральные сосудистые аномалии.
• Одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами, в частности с нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, дальтепарин и т. п.), производными гепарина (фондапаринукс и т. п.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатран этексилат, апиксабан и т. п.), за исключением особых обстоятельств перехода на альтернативную антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы») или случаев, когда нефракционированный гепарин назначается в дозах, необходимых для функционирования открытого катетера центральных вен или артерий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Заболевания печени, связанные с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, в том числе цирроз печени классов В и С (по классификации Чайлда–Пью) (см. раздел «Фармакологические свойства»).
• Период беременности или кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Для таблеток 15 мг и 20 мг:

Степень взаимодействия у педиатрической популяции неизвестна. Приведенные ниже данные о взаимодействии были получены для взрослых; для педиатрической популяции следует учитывать предостережения, приведенные в разделе «Особенности применения».

Ингибиторы CYP3A4 и P-gp

Одновременное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг 2 раза в сутки) приводило к 2,6-кратному/2,5-кратному повышению средней равновесной AUC ривароксабана и 1,7-кратному/1,6-кратному увеличению средней Сmax ривароксабана, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов лекарственного средства, повышающим риск кровотечения. В связи с этим применение лекарственного средства РИВАБАН® не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующее системное лечение противогрибковыми лекарственными средствами азольной группы, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами ВИЧ-протеазы. Эти лекарственные средства являются мощными ингибиторами CYP3A4 и одновременно P-gp (см. раздел «Особенности применения»).

Вещества, которые активно ингибируют только один из путей выведения ривароксабана из организма — CYP 3A4 или P-gp, — как ожидается, в меньшей степени повышают концентрацию ривароксабана в плазме крови.

Например, кларитромицин (500 мг два раза в сутки), который значительно ингибирует активность изофермента CYP 3A4 и умеренно P-gp, вызывал 1,5-кратное увеличение средних значений AUC и
1,4-кратное увеличение Сmax ривароксабана. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов высокого риска (относительно применения у пациентов с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).

Эритромицин (500 мг три раза в сутки), умеренно ингибирующий активность изофермента CYP 3A4 и P-gp, вызывал 1,3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Сmax ривароксабана. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов из группы высокого риска.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести, в отличие от пациентов с нормальной функцией почек, при применении эритромицина (500 мг 3 раза в сутки) отмечалось 1,8-кратное увеличение среднего значения AUC и 1,6-кратное увеличение Сmax ривароксабана. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести на фоне приема эритромицина наблюдалось увеличение среднего значения AUC ривароксабана в 2 раза и повышение Cmax ривароксабана в 1,6 раза по сравнению с пациентами без нарушений функции почек. Влияние эритромицина является аддитивным к явлениям почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).

Флуконазол (400 мг 1 раз в сутки) считается ингибитором CYP 3A4 средней интенсивности, и его применение вызывало 1,4-кратное увеличение средних значений AUC и 1,3-кратное увеличение Cmax ривароксабана. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов из группы высокого риска (относительно применения у пациентов с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).

Учитывая ограниченные клинические данные по дронедарону, следует избегать одновременного его применения с ривароксабаном.

Антикоагулянты

После комбинированного назначения эноксапарина (разовой дозы 40 мг) и ривароксабана (разовой дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении подавления активности фактора Ха, что не сопровождалось дополнительными изменениями показателей свертываемости крови [ПЧ (протромбинового времени), АЧТЧ (активированное частичное тромбопластиновое время)]. Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

В связи с увеличением риска развития кровотечений следует с осторожностью относиться к одновременному применению с другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После одновременного применения ривароксабана (15 мг) и 500 мг напроксена клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.

Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелем (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в подгруппе пациентов отмечено значимое увеличение продолжительности кровотечения, которое не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнями Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, одновременно принимающим НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) / ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИЗЗСН)

Как и при применении других антикоагулянтов, повышается риск развития кровотечений у пациентов, одновременно принимающих СИОЗС или ИЗЗСН, вследствие воздействия последних на тромбоциты. При одновременном применении с ривароксабаном в ходе клинических исследований наблюдалось большее количество клинически значимых кровотечений во всех группах терапии.

Варфарин

При переходе пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО 2–3) на ривароксабан
(20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНВ 2,0–3,0) протромбиновое время и МНВ (Neoplastin) увеличивались более чем адитивно (отмечались отдельные значения МНВ до 12), в то время как влияние на АЧТЧ, ингибирование активности фактора Xa и эндогенный тромбиновый потенциал (ЭТП) было аддитивным.

Если необходимо проверить фармакодинамические эффекты ривароксабана в переходный период, можно использовать тесты на определение активности анти-Ха, PiCT и HepTest, поскольку варфарин не влияет на результаты этих тестов. Начиная с 4-го суток после отмены варфарина и в дальнейшем все тесты (включая ПТ, АЧТЧ, ингибирование активности фактора Xa и ЭТП) отражают только эффект ривароксабана.

Если необходимо проверить фармакодинамические эффекты варфарина в переходный период, можно использовать определение МНВ при достижении Cmin ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), поскольку в этот момент ривароксабан оказывает наименьшее влияние на результаты теста МНВ.

Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетического взаимодействия.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и P-gp, приводило к снижению средней AUC ривароксабана примерно на 50 % и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами на основе зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного назначения с лекарственным средством мощных индукторов CYP3A4, за исключением случаев, когда обеспечен тщательный мониторинг пациента с целью выявления признаков и симптомов тромбоза.

Другие лекарственные средства сопутствующей терапии

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат P-гликопротеина), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и P-gp) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует какие-либо важные изоформы цитохрома CYP, такие как CYP3A4.

Влияние на лабораторные показатели

Влияние на показатели свертываемости крови (ПЧ, АЧТЧ, HepTest) является предсказуемым с учетом механизма действия ривароксабана (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Для таблеток 15 мг и 20 мг:

В течение периода лечения рекомендуется осуществлять клиническое наблюдение, соответствующее практике применения антикоагулянтов.

Риск развития кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, принимающие ривароксабан, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет выявления признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью применять ривароксабан при заболеваниях, сопровождающихся повышенным риском развития кровотечений. В случае серьезного кровотечения применение ривароксабана следует прекратить (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия возникали чаще на фоне длительной терапии ривароксабаном, чем при лечении антагонистами витамина К. Учитывая это, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторный контроль показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления случаев внутренних кровотечений для определения клинической значимости явных кровотечений.

Определенные категории пациентов, как указано ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Такие пациенты после начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов геморрагических осложнений и анемии (см. раздел «Побочные реакции»).

При любом снижении уровня гемоглобина или артериального давления неясной этиологии необходимо выявить источник кровотечения.

Несмотря на то, что лечение ривароксабаном не требует проведения стандартного мониторинга его экспозиции, определение уровня ривароксабана с помощью откалиброванных количественных тестов на антифактор Ха может оказаться полезным в исключительных ситуациях, когда сведения об экспозиции ривароксабана способны повлиять на принятие клинических решений, в частности при передозировке и экстренных хирургических вмешательствах (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Имеются ограниченные данные о детях с тромбозом церебральных вен и синусов, страдающих инфекцией ЦНС (см. раздел «Фармакологические свойства»). Риск кровотечения следует тщательно оценивать до и во время терапии ривароксабаном.

Почечная недостаточность

У взрослых пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может существенно повышаться (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечения.

Следует с осторожностью назначать ривароксабан пациентам с клиренсом креатинина 15–29 мл/мин. Не рекомендуется применять ривароксабан пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).

Следует с осторожностью применять ривароксабан пациентам с почечной недостаточностью, которые одновременно получают другие лекарственные средства, приводящие к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется применение ривароксабана детям с почечной недостаточностью умеренной или тяжкой степени (скорость клубочковой фильтрации < 50 мл/мин/1,73 м²), поскольку клинические данные отсутствуют.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Не рекомендуется применение ривароксабана пациентами, получающими сопутствующее системное лечение противогрибковыми лекарственными средствами азольной группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ритонавиром). Эти лекарственные средства являются мощными ингибиторами одновременно изоферментов CYP 3A4 и P-gp, поэтому они могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может приводить к повышению риска возникновения кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Отсутствуют клинические данные относительно детей, получающих сопутствующее системное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует проявлять осторожность при назначении ривароксабана пациентам, принимающим лекарственные средства, влияющие на гемостаз, например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетилсалициловую кислоту и ингибиторы агрегации тромбоцитов, либо селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИЗЗСН). Если существует риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие факторы риска развития кровотечений

Как и другие антитромботические лекарственные средства, ривароксабан не рекомендуется применять пациентам с повышенным риском возникновения кровотечения, в том числе при наличии:

• врожденной или приобретенной патологии свертываемости крови;
• неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии;
• другого желудочно-кишечного заболевания без язв в активной стадии, которое потенциально может приводить к геморрагическим осложнениям (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);
• сосудистой ретинопатии;
• бронхоэктазов или легочного кровотечения в анамнезе.

Пациенты с онкологическими заболеваниями

Пациенты со злокачественными заболеваниями могут одновременно иметь повышенный риск кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу антитромботического лечения следует сопоставить с риском кровотечений у пациентов с активным онкологическим заболеванием в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном тракте или мочеполовом тракте, были связаны с повышенным риском кровотечения во время лечения ривароксабаном.

Применение ривароксабана противопоказано пациентам со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечений (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Ривароксабан не следует применять для тромбопрофилактики у пациентов, недавно перенесших транскатетерную замену аортального клапана (ТЗАК). Безопасность и эффективность ривароксабана не изучались у пациентов с искусственными сердечными клапанами, поэтому отсутствуют данные, которые подтверждают, что ривароксабан обеспечивает достаточную антикоагуляцию у этой группы пациентов. Не рекомендуется применять ривароксабан для лечения таких пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Не рекомендуется применение прямых пероральных антикоагулянтов, включая ривароксабан, пациентам с тромбозом в анамнезе и диагностированным антифосфолипидным синдромом. В частности, у пациентов с подтвержденными положительными результатами теста на все три антифосфолипидных антитела (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, антитела к бета-2-гликопротеину I), терапия прямыми пероральными антикоагулянтами может быть связана с повышением риска повторных тромботических явлений по сравнению с риском при терапии антагонистами витамина К.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесшие ЧКВ с установкой стента

Имеются клинические данные интервенционного исследования, первичной целью которого была оценка безопасности применения у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ с установкой стента. Данные об эффективности для указанной популяции ограничены (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»). Отсутствуют данные по этой категории пациентов с инсультом/ТИА в анамнезе.

Пациенты с ТЭЛА и нестабильными гемодинамическими параметрами или пациенты, которым требуется тромболизис или легочная эмболектомия

Не рекомендуется применять ривароксабан в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у пациентов с легочной эмболией, имеющих нестабильные гемодинамические параметры или которым может быть проведена процедура тромболизиса или легочной эмболектомии, поскольку безопасность и эффективность применения ривароксабана в этих клинических ситуациях не установлены.

Спинномозговая (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция

При нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или выполнении спинальной/эпидуральной пункции существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, что может привести к длительному или необратимому параличу у пациентов, применяющих антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Риск этих осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при сопутствующем применении лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Травматическая или повторная эпидуральная или спинномозговая пункция также повышают риск указанных осложнений. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов неврологических расстройств (например, онемения или ощущения слабости в ногах, дисфункции кишечника или мочевого пузыря). При выявлении неврологического дефицита необходимы срочная диагностика и лечение. Врач должен оценить потенциальную пользу и риск перед проведением такого вмешательства у пациентов, принимающих антикоагулянты или готовящихся к применению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза. Клинический опыт применения 15 мг и 20 мг ривароксабана в таких ситуациях отсутствует.

Для снижения потенциального риска кровотечения, связанного с одновременным применением ривароксабана и спинномозговой (эпидуральной/спинальной) анестезией или пункцией, необходимо учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше всего проводить, когда ожидается слабый антикоагулянтный эффект ривароксабана (см. раздел «Фармакологические свойства»). Однако точное время достижения достаточного снижения антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно, и его следует сопоставить со срочностью диагностической процедуры.

Извлекать эпидуральный катетер, исходя из общих фармакокинетических характеристик, следует не ранее, чем по истечении двойного периода полувыведения, то есть не ранее чем через 18 часов для пациентов молодого возраста и 26 часов для пациентов пожилого возраста после назначения последней дозы ривароксабана (см. раздел «Фармакологические свойства»). Ривароксабан не следует принимать в течение первых 6 часов после удаления эпидурального катетера.

В случае травматической пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 часа.

Отсутствуют данные о сроках установки или удаления нейроаксиального катетера у детей во время лечения ривароксабаном. В таких случаях следует прекратить прием ривароксабана и рассмотреть возможность применения парентерального антикоагулянта короткого действия.

Рекомендации по дозированию лекарственного средства до и после инвазивных процедур и хирургического вмешательства

В случае необходимости инвазивных процедур или хирургических вмешательств применение ривароксабана в дозировке 15 мг и 20 мг следует прекратить не менее чем за 24 часа до вмешательства, если это возможно, и на основании клинического решения врача. Если процедуру нельзя отложить, следует оценить наличие повышенного риска кровотечения и срочность вмешательства.

Применение ривароксабана следует возобновить после проведения инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, как только будет достигнут адекватный гемостаз и если это позволяет клиническая ситуация в целом, что устанавливается врачом (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

Риск развития кровотечений увеличивается с возрастом (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дерматологические реакции

Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса–Джонсона / токсический эпидермальный некролиз и синдром DRESS (реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами), связанные с применением ривароксабана, были зарегистрированы в пострегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»). Риск этих реакций у пациентов, вероятно, наиболее высок в начале терапии: появление реакций в большинстве случаев наблюдалось в течение первых недель лечения. При первых проявлениях тяжелых кожных высыпаний (например, генерализация, интенсификация и/или образование пузырей) или при появлении любых других признаков гиперчувствительности в сочетании с поражением слизистой оболочки следует прекратить применение ривароксабана.

Важная информация о вспомогательных веществах

Лекарственное средство РИВАБАН® содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в одной дозе, то есть практически не содержит натрия.

Беременность. Эффективность и безопасность применения ривароксабана у беременных женщин не изучались.

Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). В связи с потенциальной репродуктивной токсичностью, значительным риском возникновения кровотечений и проникновением ривароксабана через плацентарный барьер применение лекарственного средства РИВАБАН® в период беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения ривароксабаном.

Кормление грудью. Эффективность и безопасность применения ривароксабана у женщин в период кормления грудью не изучались. В ходе исследований на животных установлено, что ривароксабан проникает в грудное молоко. Соответственно, лекарственное средство РИВАБАН® противопоказано к применению в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/отказе от терапии.

Фертильность. Специальных исследований по оценке влияния ривароксабана на фертильность человека не проводилось. В ходе исследования фертильности самцов и самок крыс не было выявлено какого-либо влияния (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Ривароксабан оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Сообщалось о побочных реакциях, таких как случаи синкопального состояния (частота: нечасто) или головокружение (частота: часто) (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентам, у которых наблюдаются побочные реакции такого типа, не следует управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Для таблеток 15 мг и 20 мг:

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых

Рекомендуемая доза составляет 20 мг ривароксабана 1 раз в сутки; эта доза также является максимальной рекомендуемой дозой.

Лечение ривароксабаном следует проводить в течение длительного времени при условии, что польза от профилактики инсульта и системной эмболии превышает риск развития кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).

В случае пропуска приема таблетки пациенту следует принять лекарственное средство РИВАБАН® немедленно и на следующий день продолжить лечение с приемом 1 раз в сутки в соответствии с рекомендованной дозировкой. Не следует принимать двойную дозу в тот же день, чтобы компенсировать пропущенную таблетку.

Лечение ТГВ, ТЕЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЕЛА у взрослых

В течение первых 3 недель для лечения острого ТГВ и ТЕЛА рекомендуется назначать по 1 таблетке препарата РИВАБАН® 15 мг два раза в сутки, после чего — по 20 мг 1 раз в сутки для длительного лечения и профилактики рецидивов ТГВ и ТЕЛА.

Краткосрочную терапию (по крайней мере в течение 3 месяцев) следует назначать пациентам с ТГВ или ТЕЛА при наличии временных факторов риска (например, недавно перенесенная серьезная операция или травма). Долгосрочную терапию следует назначать пациентам с ТГВ или ТЕЛА, не связанными с временными факторами риска, идиопатическим ТГВ или ТЕЛА либо наличием рецидивов ТГВ или ТЕЛА в анамнезе.

Когда показано продление профилактики рецидивов ТГВ или ТЕЛА (после завершения терапии ТГВ и ТЕЛА продолжительностью не менее 6 месяцев), рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки. Для пациентов с высоким риском рецидива ТГВ или ТЕЛА, с осложненными сопутствующими заболеваниями, а также для пациентов, перенесших рецидив ТГВ или ТЕЛА на фоне применения лекарственного средства РИВАБАН® 10 мг один раз в сутки, в целях профилактики может быть целесообразно применение лекарственного средства РИВАБАН® 20 мг один раз в сутки.

Режим дозирования лекарственного средства РИВАБАН® при лечении ТГВ, ТЕЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЕЛА приведен в таблице 11.

Продолжительность лечения определяется индивидуально после тщательной оценки пользы от применения и потенциального риска развития кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 11. Режим дозирования лекарственного средства РИВАБАН® при лечении ТГВ, ТЕЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЕЛА

В случае пропуска приема таблетки препарата РИВАБАН® по 15 мг при лечении с дозировкой 15 мг два раза в сутки (1–21 день) пациент должен немедленно принять дозу препарата РИВАБАН®, чтобы обеспечить прием 30 мг ривароксабана в сутки. В этом случае можно принять одновременно 2 таблетки по 15 мг. На следующий день следует продолжить обычный режим по 15 мг два раза в сутки, как рекомендовано.

В случае пропуска приёма таблетки при режиме лечения один раз в сутки пациенту следует немедленно принять лекарственное средство РИВАБАН® и на следующий день продолжить лечение с приёмом 1 раз в сутки в соответствии с рекомендованной дозировкой. Не следует принимать двойную дозу в тот же день, чтобы компенсировать пропущенную таблетку.

Лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидива ВТЭ у детей

Применение ривароксабана у детей следует начинать после как минимум 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дозу рассчитывать в зависимости от массы тела.

Масса тела от 30 до 50 кг: рекомендуемая доза 15 мг один раз в сутки. Это максимальная суточная доза.

Масса тела от 50 кг и выше: рекомендуемая доза 20 мг один раз в сутки. Это максимальная суточная доза.

Для пациентов с массой тела менее 30 кг см. инструкцию по применению действующего вещества ривароксабана в форме гранул для приготовления суспензии для перорального применения.

Следует контролировать массу тела ребенка и регулярно корректировать дозу. Это необходимо для поддержания терапевтической дозы. Корректировку дозы следует проводить исключительно на основании изменения массы тела.

Терапию следует продолжать не менее 3 месяцев. При клинической необходимости лечение можно продлить до 12 месяцев. Нет данных о снижении дозы у детей после 6 месяцев лечения. Соотношение польза/риск продолжения терапии через 3 месяца следует оценивать индивидуально, принимая во внимание риск повторного тромбоза по сравнению с потенциальным риском кровотечения.

Если доза была пропущена, её следует принять как можно скорее после того, как это было замечено, но только в тот же день. Если это невозможно, пациент должен пропустить дозу и продолжить приём следующей дозы, как это было назначено. Пациент не должен принимать две дозы, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Переход с антагонистов витамина К на препарат ривароксабан

После принятия решения о переходе с антагониста витамина К на ривароксабан с целью профилактики инсульта и системной эмболии необходимо прекратить терапию антагонистами витамина К и начать применение ривароксабана, когда показатель международного нормализованного отношения (МНО) составит ≤ 3.

У пациентов, проходящих лечение ТГВ, ТЭЛА и которым проводится профилактика их повторного возникновения, у взрослых, а также при лечении венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактике рецидива ВТЭ у детей: терапия антагонистами витамина К должна быть прекращена, а применение ривароксабана следует начинать при достижении показателя МНО ≤ 2,5.

При переходе пациентов с антагонистов витамина К на ривароксабан после начала применения ривароксабана показатели МНВ могут быть ложно повышены. МНВ не является валидированным методом для оценки антикоагулянтной активности ривароксабана, поэтому его не следует использовать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход с ривароксабана на антагонисты витамина К

Существует вероятность недостаточной антикоагуляции в течение периода перехода с ривароксабана на антагонист витамина К. Так же, как и при любом переходе на альтернативный антикоагулянт, в этом случае должна быть обеспечена непрерывная адекватная антикоагуляция. Необходимо помнить о том, что на фоне применения ривароксабана могут определяться ложноповышенные значения МНО.

При переходе с ривароксабана на антагонист витамина К прием антагониста витамина К следует начинать одновременно с ривароксабаном и продолжать одновременный прием до тех пор, пока показатель МНО не достигнет ≥ 2. В течение первых двух дней переходного периода можно использовать стандартную дозировку антагониста витамина К. В дальнейшем дозировка антагониста витамина К корректируется в зависимости от значения МНО.

Пока пациент одновременно принимает ривароксабан и антагонист витамина К, МНВ следует определять не ранее чем через 24 часа после приема последней дозы ривароксабана (перед приемом следующей дозы).После прекращения применения ривароксабана МНВ можно достоверно определять не ранее чем через 24 часа после приема последней дозы (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).

Дети

Детям, перешедшим с применения ривароксабана на применение антагониста витамина К, необходимо продолжать прием ривароксабана в течение 48 часов после первой дозы антагониста витамина К. После двух дней одновременного применения следует определить значение МНВ до следующей запланированной дозы ривароксабана. До тех пор, пока МНВ не станет ≥ 2,0, рекомендуется продолжать одновременное применение ривароксабана и антагониста витамина К. После прекращения применения ривароксабана МНВ можно достоверно определять не ранее чем через 24 часа после приема последней дозы ривароксабана (см. выше и раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на ривароксабан

Взрослым и детям, получающим парентеральные антикоагулянты, применение ривароксабана следует начинать за 0–2 часа до момента следующего планового введения парентерального лекарственного средства (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения применения лекарственного средства для постоянного парентерального введения (например, нефракционированного гепарина для внутривенного введения).

Переход с ривароксабана на парентеральные антикоагулянты

Первую дозу парентерального антикоагулянта следует ввести в то время, когда следовало бы применить следующую дозу ривароксабана.

Особые категории пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Имеющиеся ограниченные клинические данные у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) указывают на значительное повышение концентрации ривароксабана в плазме крови. Учитывая это, при лечении пациентов этой категории лекарственное средство РИВАБАН® следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применение лекарственного средства пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина
30–49 мл/мин) или тяжелой степени (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) рекомендуются следующие схемы дозирования:

• для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий рекомендуемая доза составляет 15 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»);
• для лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА: в течение первых 3 недель пациенты должны получать ривароксабан по 15 мг два раза в сутки. По окончании этого периода рекомендуемая доза составляет 20 мг один раз в сутки. В случае, если риск развития кровотечения у пациента превышает риск рецидивов ТГВ и ТЕЛА, необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы с 20 мг 1 раз в сутки до 15 мг 1 раз в сутки. Рекомендация относительно применения дозы 15 мг основана на фармакокинетическом моделировании и не изучалась в клинических условиях (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Если рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки, коррекция дозы не требуется.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети.

• Дети с почечной недостаточностью умеренной степени (скорость клубочковой фильтрации 50–80 мл/мин/1,73 м²): коррекция дозы не требуется на основании данных у взрослых и ограниченных данных у педиатрических пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»).
• Дети с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации
  < 50 мл/мин/1,73 м²): применение ривароксабана не рекомендуется из-за отсутствия клинических данных (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с нарушением функции печени

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, в том числе пациентам с циррозом печени классов В и С по классификации Чайлда–Пью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

Отсутствуют клинические данные по детям с нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Масса тела

Для взрослых коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Для детей дозу следует определять в зависимости от массы тела.

Пол

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Применение у пациентов, проходящих процедуру кардиоверсии

Разрешается начинать или продолжать применение ривароксабана у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия.

При проведении кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, применение ривароксабана необходимо начать не менее чем за 4 часа до кардиоверсии для обеспечения адекватного уровня антикоагуляции (см. раздел «Фармакологические свойства»). Для всех пациентов перед проведением кардиоверсии необходимо получить подтверждение того, что они принимали ривароксабан в соответствии с назначением. При принятии решения о начале и продолжительности лечения необходимо учитывать рекомендации общепринятых руководств по антикоагулянтной терапии у пациентов, которым предстоит процедура кардиоверсии.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесшие ЧКВ с установкой стента

Имеется ограниченный опыт применения сниженной дозы ривароксабана 15 мг
1 раз в сутки [или ривароксабана 10 мг 1 раз в сутки для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–49 мл/мин)] в комбинации с ингибитором рецепторов P2Y12 максимум до 12 месяцев пациентам с неклапанной фибрилляцией предсердий, у , нуждающимся в применении перорального антикоагулянта и перенесшим ЧКВ с установкой стента (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Способ применения

Взрослые

Для перорального применения.

Таблетки лекарственного средства РИВАБАН® 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Измельчение таблетки

Пациентам, которые не могут проглотить целую таблетку, ее можно измельчить и смешать с водой непосредственно перед пероральным приемом. После назначения пациенту лекарственного средства РИВАБАН® 15 мг или 20 мг в измельченном виде лекарственное средство в указанном виде необходимо принимать одновременно с приемом пищи.

Таблетку нельзя делить, пытаясь получить часть дозы таблетки.

Дети

Дети с массой тела от 30 до 50 кг.

Для перорального применения.

Пациенту следует рекомендовать проглатывать таблетку, запивая её жидкостью. Её также следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакологические свойства»). Таблетки следует принимать примерно с интервалом в 24 часа.

Если пациент сразу выплюнул дозу или вырвал её в течение 30 минут после приёма, следует дать новую дозу. Однако, если пациент рвёт более чем через 30 минут после приёма дозы, дозу не следует вводить повторно, а следует принять следующую дозу по расписанию.

Таблетку нельзя делить, пытаясь получить часть дозы таблетки.

Дети

Безопасность и эффективность применения ривароксабана у детей до 18 лет не установлены для показания «профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий». Данные по этой категории отсутствуют. Поэтому не рекомендуется применение лекарственного средства РИВАБАН® детям до 18 лет по показаниям, кроме лечения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактики рецидива ВТЭ.

Зафиксированы единичные случаи передозировки до 1960 мг. В случае передозировки пациента следует тщательно обследовать на наличие таких осложнений, как кровотечение, или других побочных реакций (см. «Лечение кровотечений» ниже). Вследствие ограниченной абсорбции при введении лекарственного средства в дозах, значительно превышающих терапевтические (50 мг или выше), ожидается эффект насыщения без дальнейшего повышения среднего уровня в плазме крови.

Имеется специфическое нейтрализующее средство (андексанет альфа), которое противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана (см. краткую характеристику андексанета альфа). При передозировке для уменьшения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь.

Лечение кровотечений

При возникновении у пациента, получающего ривароксабан, осложнений в виде кровотечения следует отложить прием следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение в зависимости от ситуации. Период полувыведения ривароксабана составляет примерно 5–13 часов (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лечение следует назначать индивидуально, в зависимости от интенсивности и локализации кровотечения. При необходимости можно провести надлежащее симптоматическое лечение, например механическую компрессию при интенсивном кровотечении из носа, хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическая поддержка, переливание препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы в зависимости от сопутствующей анемии или коагулопатии) или тромбоцитов.

Если после применения указанных выше мер кровотечение не прекратилось, следует рассмотреть возможность применения специфического нейтрализующего средства (андексанета альфа), ингибитора фактора Xa, который противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана, или специальных прокоагулянтных лекарственных средств, таких как концентрат протромбинового комплекса (РСС), концентрат активированного протромбинового комплекса (АРСС) или рекомбинантный фактор VIIa (rf VIIa).

Однако клинический опыт применения этих лекарственных средств при передозировке ривароксабана ограничен. Рекомендации также основаны на ограниченных доклинических данных. Решение о коррекции дозы рекомбинантного фактора VIIa и титровании следует принимать с учетом степени контроля над кровотечением. В случае массивных кровотечений следует рассмотреть вопрос о консультации гематолога в зависимости от ситуации (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Протамин сульфат и витамин К не должны влиять на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан. Научного обоснования целесообразности или опыта применения системного гемостатического лекарственного средства десмопрессина для устранения симптомов передозировки ривароксабана нет. Учитывая высокую степень связывания с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться из организма путем диализа.

Для таблеток 15 мг и 20 мг:

Безопасность применения ривароксабана изучалась в 13 исследованиях фазы III с участием
69 608 взрослых пациентов, в девятнадцати исследованиях фазы III и 488 педиатрических пациентов в двух исследованиях фазы II и двух исследованиях фазы III, которые получали ривароксабан (см. таблицу 12).

Таблица 12. Число пациентов, участвовавших в исследованиях, общая суточная доза и максимальная продолжительность лечения взрослых и педиатрических пациентов в исследованиях фазы III

* Пациенты, получившие как минимум 1 дозу ривароксабана.

** Из исследования VOYAGER PAD

Чаще всего у пациентов, получавших ривароксабан, сообщалось о таких побочных реакциях, как кровотечения (см. раздел «Особенности применения» и приведенный ниже подпункт «Информация об отдельных побочных реакциях»). Наиболее частыми были сообщения о носовых кровотечениях (4,5 %) и кровотечениях из желудочно-кишечного тракта (3,8 %).

Таблица 13. Частота развития кровотечений* и анемии у пациентов, получавших ривароксабан в ходе завершенных исследований фазы III с участием взрослых и педиатрических пациентов

* Для всех исследований ривароксабана все случаи кровотечений были собраны, зарегистрированы и проанализированы.

** В исследовании COMPASS частота анемии была низкой при использовании выборочного подхода к сбору данных о побочных явлениях.

*** Был применен выборочный подход к сбору информации о нежелательных явлениях.

# Из исследования VOYAGER PAD.

Ниже в таблице 14 приведена частота побочных реакций, возникавших при применении ривароксабана у взрослых и педиатрических пациентов. Побочные реакции обобщены и описаны с использованием классификации систем органов (MedDRA). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке убывания их тяжести: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); редко (≥ 1/10000 – < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Таблица 14. Все побочные реакции, отмеченные у взрослых пациентов после начала лечения в ходе исследований фазы III или в пострегистрационном периоде* и у педиатрических пациентов в двух исследованиях фазы II и двух исследованиях фазы III

A Отмечено в ходе профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, которым проводили плановую операцию по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.

В Отмечались в ходе лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики их рецидивов как очень частые у женщин в возрасте до 55 лет.

С Наблюдались как нечастые при профилактике атеротромботических явлений у пациентов, перенесших ГКС (после чрескожного вмешательства).

* В отдельных исследованиях фазы III применялся заранее определённый выборочный подход к сбору информации о побочных реакциях. Частота побочных реакций не увеличилась, и после анализа этих исследований не было выявлено новых побочных реакций.

Информация об отдельных побочных реакциях

Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, применение препарата РИВАБАН® может сопровождаться повышенным риском возникновения внутреннего или открытого кровотечения в любых тканях и органах, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) различаются в зависимости от локализации и выраженности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка. Лечение кровотечений»). В ходе клинических исследований кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия возникали чаще при длительном лечении ривароксабаном, чем при лечении антагонистами витамина К. Учитывая это, помимо надлежащего клинического наблюдения, в соответствующих случаях рекомендуется проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления случаев внутренних кровотечений для определения клинической значимости явных кровотечений. Риск возникновения кровотечения может быть выше у определенных групп пациентов, например у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или у пациентов, одновременно принимающих лекарственное средство, влияющее на гемостаз (см. раздел «Особенности применения. Риск развития кровотечений»). Может усиливаться интенсивность и/или продолжительность менструальных кровотечений. Проявлениями геморрагических осложнений могут быть слабость, бледность, головокружение, головная боль или отек невыясненной этиологии, одышка, шок неизвестной этиологии. В некоторых случаях вследствие анемии наблюдались такие симптомы ишемии сердца, как боль в груди или стенокардия.

Поступали сообщения о вторичных осложнениях, известных как следствие тяжелого кровотечения, таких как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии, или повреждение почек, связанное с применением антикоагулянта. Поэтому при оценке состояния пациента, которому назначают антикоагулянты, следует учитывать риск возникновения кровотечения.

Педиатрические пациенты

Оценка безопасности применения у детей и подростков основана на данных о безопасности, полученных в ходе двух открытых активных контролируемых исследований II фазы и одного исследования
III фазы с участием детей в возрасте до 18 лет. Результаты по безопасности в целом были схожими между ривароксабаном и препаратом сравнения в различных педиатрических возрастных группах. В целом профиль безопасности у 412 детей и подростков, получавших ривароксабан, был схожим с профилем во взрослой популяции и неизменным в возрастных подгруппах, хотя оценка ограничена небольшим количеством пациентов.

У педиатрических пациентов отмечались головная боль (очень часто, 16,7 %), лихорадка (очень часто,

11,7 %), носовое кровотечение (очень часто, 11,2 %), рвота (очень часто, 10,7 %), тахикардию (часто, 1,5 %), повышение уровня билирубина (часто, 1,5 %) и повышение уровня конъюгированного билирубина (редко, 0,7 %) отмечались чаще по сравнению со взрослыми. Как и у взрослой популяции, меноррагия наблюдалась у 6,6 % (часто) девочек-подростков после менархе. Тромбоцитопения, наблюдавшаяся в постмаркетинговом периоде у взрослых, была частой (4,6 %) в педиатрических клинических исследованиях. Побочные реакции у педиатрических пациентов имели легкую или среднюю степень тяжести.

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и/или отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

2 года.

Измельченные таблетки. Измельченные таблетки ривароксабана стабильны в воде до 4 часов.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в упаковке.

По рецепту.

ЧАО «Фармацевтическая фирма «Дарница»

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.