Инструкция Рексалти таблетки 4 мг №28

действующее вещество: brexpiprazole;

1 таблетка содержит брекспиразол 0,25 мг, 0,5 мг, 1,0 мг, 2,0 мг, 3,0 мг или 4,0 мг;

другие составляющие: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат;

пленочная оболочка: Opadry 03А465005 Brown (для таблеток 0,25 мг), Opadry 03А430000 Orange (для таблеток 0,5 мг), Opadry 03А420002 Yellow (для таблеток 1,0 мг), Opadry 02А40 , Opadry 03А400000 Pyrple (для таблеток 3,0 мг), Opadry 03А480004 White (для таблеток 4,0 мг) (гипромелоза 2910, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид2, 2 ок 2 , 0,5 мг, 1,0 мг и 2,0 мг), железа оксид красный (Е 172, для таблеток 0,25 мг, 0,5 мг и 3,0 мг), железа оксид черный (Е 172, для таблеток 0,25 мг, 2,0 и 3,0 мг)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 0,25 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-коричневого цвета с отпечатком «BRX» и «0,25» с одной стороны;

таблетки 0,5 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-оранжевого цвета с отпечатком «BRX» и «0,5» с одной стороны;

таблетки 1 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета с отпечатком «BRX» и «1» с одной стороны;

таблетки 2 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-зеленого цвета, с отпечатком "BRX" и "2" с одной стороны;

таблетки 3 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-фиолетового цвета с отпечатком "BRX" и "3" с одной стороны;

таблетки 4 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, с отпечатком "BRX" и "4" с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа 
Средства, действующие на нервную систему. Психолептические средства. Другие антипсихотические средства. Код АТХ N05A Х16.

Фармакодинамика

Механизм действия

Брекспипразол является атипичным антипсихотическим средством. Считается, что фармакология　брекспипразол опосредуется модулирующей активностью в серотониновой и допаминовой　системах, объединяющих частичную агонистическую активность к серотонинергическим 5-НТ1А и допаминергическим D2 рецепторам с антагонистической активностью к рецепторам с подобной высокой афинностью со всеми этими рецепторами (кон0) . Брекспипразол также демонстрирует антагонистическую активность в отношении норадренергических α1в/2с рецепторов с афинностью в таком же субнаномолярном диапазоне Ki (Ки: 0,2-0,6 нмоль).

Фармакодинамические эффекты

Влияние генетических вариаций на фармакодинамический ответ на брекспепизол не исследовали.

Воздействие на интервал QT

Влияние брекспипразола на интервал QT изучалось у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. За даними загального аналiзу брекспiпразол не спричиняв клiнiчно значущого подовження iнтервалу QTc пiсля застосування у терапевтичних та надтерапевтичних дозах (4 мг/добу; n = 62 або 12 мг/добу; n = 53), а також не виявлено кореляцiї мiж концентрацiями брекспiпразолу та подовженням iнтервалу QTc.

Подгрупповые анализы в тщательном исследовании интервала QTc продемонстрировали, что удлинение интервала QTc было больше у женщин, чем у мужчин. В группе брекспиразола 4 мг/сут максимальная плацебо-корректированная средняя смена интервала QTcl от начального уровня составляла 5,2 мс (90 % ДИ: 1,5, 8,9) у мужчин (n = 48) и 15, % ДИ: 7,7, 22,3) у женщин (n = 14) через 6 ч после приема препарата. В группе брекспиразола 12 мг/сут максимальная плацебо ­-корректированное среднее изменение интервала QTcl от начального уровня составляло 2,9 мс (90 % ДИ: -1,2, 6,9) у мужчин (n = 40) через 2 и 10,4 мс (90% ДИ: 2,7, 18,2) у женщин (n = 13) через 24 ч после приема препарата. Меньшее количество женщин, чем мужчин, включенных в исследование, не позволяет сделать окончательные выводы.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность лечения брекспиразолом взрослых с шизофренией изучали в двух мультинациональных и одном региональном (Япония), 6-недельных, рандомизированных, двойно слепых, плацебо-контролируемых клинике. -3), мультинациональном, 6-недельном, рандомизированном, двойно слепом, плацебо- ­контролируемом, с активным референтным препаратом (кветиапин) клиническом исследовании с гибкими дозами (исследование 4) и одном мультинациональном, плацебо-контролируемом, 52-недельном 5). В этих исследованиях приняли участие 2690 пациентов в возрасте 18-65 лет.

В исследованиях 1, 2 и 3 дозу брекспипразола титровали, как описано в разделе «Способ применения и дозы»: 1 мг в течение 4 дней, затем по 2 мг в дне с 5 по 7. В день 8 доза увеличивалась до 4 мг. лечение.

Краткосрочные исследования

В трех краткосрочных исследованиях фиксированной дозы (исследования 1, 2 и 3) пациентов рандомизировали получать брекспиразол 2 мг один раз в сутки, 4 мг один раз в сутки или плацебо.

В исследовании 4 оценивали эффективность, безопасность и переносимость брекспиразола с гибким диапазоном доз 2-4 мг/сут и доз 400-800 мг кветиапина пролонгированного высвобождения (XR) для оценки чувствительности. В этих краткосрочных исследованиях первичная конечная точка эффективности была определена как среднее изменение от начального уровня на 6 неделе общих оценок по шкале положительных и отрицательных синдромов (PANSS, Positive and Negative Syndrome Scale), многокомпонентного фактора. симптомов, отрицательных симптомов, дезорганизованного мышления, неконтролируемой враждебности / волнения и тревоги / депрессии.

Ключевой вторичной конечной точкой в исследованиях 1, 2 и 4 было общее клиническое представление о тяжести заболевания (CGI-S) при шизофрении, 7-балльная оценка клиницистом тяжести заболевания. CGI-S также оценивали в исследованиях 3 и 5 как вторичную конечную точку.

Эффективность брекспиразола также оценивали по нескольким предварительно определенным вторичным конечным точкам; специфическими аспектами симптомов шизофрении ( оценка по положительной подшкале PANSS, оценка по отрицательной подшкале оценка по компоненту волнения PANSS [РЭС], факторы Мардера PANSS положительные, отрицательные, дезорганизованное мышление, неконтролируемая враждебность / волнение на 30% общей оценки по шкале РANSS по сравнению с начальным уровнем или по оценке CGI-1 (общее клиническое представление об улучшении заболевания) 1 [очень значительное улучшение] или 2 [значительное улучшение]).

Эффективность продемонстрирована в исследовании 1 для обеих доз брекспиразола 2 мг/сутки и 4 мг/сутки и воспроизведена в исследовании 2 только для дозы брекспиразола 4 мг/сутки и в исследовании 3 мг/сутки.

В исследовании 4 с гибкими дозами у пациентов группы брекспиразола было численно больше улучшение общей оценки РANSS, чем у пациентов группы плацебо, однако отличие на неделе 6 не достигло ,0560;см. таблицу 1). В этом исследовании активный референтный препарат (кветиапин XR) был добавлен только для оценки чувствительности, отдельно от плацебо.

Таблица 1

Основные результаты эффективности 6-недельных исследований применения при шизофрении

СВ - Стандартное отклонение

СП – стандартная погрешность

Среднее значение LS - Среднее значение по методу наименьших квадратов

ДИ - Доверительный интервал

* - Лечение статистически достоверно эффективнее плацебо

а - Отличие (брекспипразол минус плацебо) по средним значениям, определенным методом наименьших квадратов, изменения от начального уровня до недели 6

b - Среднее значение LS, 95 % ДИ и р-значения для отдельных исследований были получены в анализе ММРМ (модель смешанных эффектов для многократных измерений) следующим образом: центр исследования лечения, визит и зависимость между визитом и терапевтическим эффектом были фиксированными эффектами, а начальное значение и изменение показателя на определенном визите по начальному значению были ковариатами. Использовалась неструктурированная дисперсионно-ковариационная матричная структура.

Основной анализ проводили с использованием модели ММRМ с подстановкой случайных данных вместо отсутствующих. Результаты анализа чувствительности, в котором использовалась многократная подстановка отсутствующих данных на основе плацебо (PMI), согласовывались с основным анализом.

Результаты для ключевых вторичных результатов и дополнительных конечных точек подтверждали данные по первичной конечной точке.

В исследовании 1 статистически значимое улучшение оценки CGI-S, ключевого вторичного показателя эффективности, на неделе 6 также было продемонстрировано для групп 2 мг/сут и 4 мг/сут сравнено с группами плацебо. Из-за епархии тестирования большее улучшение CGI-S, продемонстрированное для 2 мг/сут и 4 мг/сут, можно расценивать как подтверждающее только для исследований 2, 3 и 4 (см. таблицу 2).

Таблица 2

Ключевые вторичные результаты эффективности 6-недельных исследований применения при шизофрении

СВ - Стандартное отклонение

СП – стандартная погрешность

Среднее значение LS - Среднее значение по методу наименьших квадратов

ДИ - Доверительный интервал

* - Лечение статистически достоверно эффективнее плацебо

а - Отличие (брекслипразол минус плацебо) по средним значениям, определенным методом квадратов, изменения от начального уровня до недели 6

b – Средняя доза 3,5 мг/сут

Исследование поддержания эффективности

В исследовании 5, долгосрочном исследовании, предназначенном для оценки поддержания эффекта брекспиразола путем оценки задержки времени до будущего рецидива шизофрении, пациенты с шизофренией, которые ответили на лечение. и в течение 12-36 недель, а затем пандомизированные двойным слепым способом, чтобы продлить лечение стабилизирующей дозой брекспипразола (n = 96) или получать плацебо (n = 104) в течение 52 недель анализа или до рецидива.

В основном анализе времени до будущего рецидива пациенты, получавшие брекспиразол, продемонстрировали значительно больший промежуток времени до рецидива по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (р < 0,0001). На неделе 52 брекспиразол (13,5%) снижал риск будущего рецидива на 71% по сравнению с плацебо (38,5%). Во время стабилизации брекспипразол улучшал клиническую переносимость симптоматику (оценка по PANSS, CGI-S- и CGJ-I [ковариационный анализ - ANCOVA, перенос данных последнего наблюдения вперед - LOCF] и функциональность функционирования статуса (GAF) [ANCOVA LOCF]) Эти улучшения сохранялись во время 52-недельной двойно-слепой поддерживающей фазы у пациентов, получавших брекспиразол, тогда как у пациентов, рандомизированных получать плацебо, Cи- и GAF [ANCOVA LOCF ]). По сравнению с плацебо брекспиразол поддерживал контроль симптомов и функциональность.

Дети

Европейское агентство лекарственных средств отсрочило обязательство предоставить результаты исследований эффективности и безопасности брекспиразола у детей в возрасте от 13 до 18 лет (информацию о применении детям см. в разделе «Способ»).

Фармакокинетика

Всасывание

Брекспипразол всасывается после приема таблетки, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 4 ч после однократной дозы, абсодютная биодоступность при пероральном приеме таблетированной лекарственной формы составляет 95,1%. Равновесные концентрации брекспиразола достигаются в течение 10-12 дней дозировки. Применение таблетки брекспиразола 4 мг со стандартным приемом пищи с высоким содержанием жира существенно не влияло на CMAх или AC брекспиразола. После однократной и многократной дозы один раз в сутки экспозиция брекспиразола (Cmax и AиC) возрастали пропорционально принятой дозе. На основе исследований in vivo брекспиразол не является субстратом и ингибитаром эфлюксных транспортеров, таких как белок множественной резистентности к лекарственным средствам (МDR) 1, P-gp и BCRP.

Распределение

Объем распределения брекспиразола после внутривенного введения высокий (1,56 л/кг ± 
0,418 л/кг), что указывает на внесосудистое распределение. Брекспипразол в значительной степени связываются с белками плазмы крови (более чем на 99%), с сывороточным альбумином и α1-кислотным гликопротеином, и на связывание с белками не влияет нарушение функции почек или печень. На основе результатов исследований in vitro на связывание брекспипразола с белками не влияют варфарин, диазепам и дигитоксин.

Биотрансформация

На основе результатов in vitro исследований метаболизма, в которых использовали рекомбинантный цитохром Р450 человека, метаболизм брекспиразола предпочтительно опосредуется СУРЗА4 и CYP2D6 с образованием окислительных метаболитов. На основе данных in vitro брекспиразол не ингибирует или незначительно ингибирует другие ферменты СУР450. In vivo метаболизм брекспипразола предпочтительно опосредуется СУР3А4 и CYP2D6 с образованием окислительных метаболитов, среди которых только один метаболит, DM-3411 составляет более 10% экспозиции в плазме крови.

В равновесном состоянии DM-3411 составляет от 23,1% до 47,7% экспозиции (AиC) брекспиразола в плазме крови. Следует отметить, что в доклинических исследованиях in vivo продемонстрировано, что при клинически значимой экспозиции брекспиразола в плазме крови, экспозиций DM-3411 в мозге была ниже предела определения. Таким образом, считается, что DM-3411 не способствует терапевтическим эффектам брекспипразола.

Вывод

После однократной пероральной дозы [14С]-меченого брекспиразола примерно 24,6% и 46% введенной радиоактивности выводилось с мочой и калом соответственно. Менее 1% неизмененного брекспиразола выводилось с мочой и примерно 14% пероральной дозы выводилось в неизмененном виде с калом. Видимый пероральный клиренс брекспиразола в форме таблеток после применения один раз в сутки составляет 19,8 (± 11,4) мл/ч/кг. После многократного применения брекспиразола один раз в сутки срок полувыведения брекспиразола и его основного метаболита DM-3411 составляет 91,4 часа и 85,7 часа соответственно.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика брекспиразола является дозопропорциональной и неизменной во время однократного (0,2-8 мг) и многократного (0,5-4 мг) применения один раз в сутки.

Фармакокинетика в особых популяциях пациентов

Возраст

После однократной дозы брекспиразола (2 мг) у пациентов пожилого возраста (возрастом от 65 лет) наблюдали подобную системную экспозицию брекспиразола (Cmax и AиC) по сравнению с взрослыми пациентами 4 (4); б применение и дозы» и « Особенности применения»).

Пол

В популяционном фармакокинетическом анализе установлено, что пол является статистически значимой ковариатой. Было оценено, что экспозиция (AиC) брекспипразола у женщин на 25% выше, чем у мужчин (см. раздел «Побочные реакции»).

Роса

Хотя специальные фармакокинетические исследования не проводили, по результатам популяционного фармакокинетического анализа не выявлено доказательств клинически значимых отличий, связанных с расой, в фармакокинетике брекспиразола.

Генотип СУР2D6

Популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал, что у пациентов с медленным метаболизмом CYP2D6 экспозиция брекспиразола на 47 % выше по сравнению с пациентами с быстрым метаболизмом (см. раздел «С» и «С»).

Курение

По результатам исследований in vitro с использованием ферментов печени человека установлено, что брекспиразол не является субстратом СУР1А2, поэтому курение не влияет на фармакокинетику брекспипразола.

Нарушение функции почек

У пациентов (n = 10) с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) AиC брекспиразола при пероральном приеме (однократная доза 3 мг) сравнительно со здоровыми добровольцами возрастала с 68%. Для пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) максимальную рекомендованную дозу уменьшают до 3 мг один раз в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

У пациентов (n = 22) с различными степенями нарушения функции печени (классы А, В и С по классификации Чайлда-Пью) AиC брекспиразола при пероральном приеме (однократная доза 2 мг) сравнительно с % нарушении функции печени, на 60% при умеренном нарушении функции печени и не изменялась при тяжелом нарушении функции печени. Для пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (классы В и С по классификации Чайлда-Пью) максимальную рекомендованную дозу уменьшают до 3 мг один раз в сутки (см. «Способ применения и дозы»).

Дети

Безопасность и эффективность применения брекспипразола детям и подросткам в возрасте 18 лет не установлены (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Доклинические данные по безопасности

Эффекты, наблюдавшиеся в исследованиях токсичности повторных доз на крысах и обезьянах, преимущественно были связаны с увеличенной фармакологической активностью брекспипразола. На основе AиC0-24ч максимальной рекомендованной для человека (МРДЛ) 4 мг/сут границы безопасности для самок и самцов крыс и обезьян получить было невозможно.

Сердечно-сосудистая токсичность

После перорального введения брекспипразол снижал артериальное давление и удлинял интервал QT в исследовании фармакологии безопасности на самцах собак, которые были в сознании, в исследованиях токсичности повторных доз па самцах и самках обезьян и самцов. Эффект брекспиразола по снижению АД связывается с ожидаемой блокадой а1-адренорецепторов в периферических кровеносных сосудах.

Генотоксичность, канцерогенность

Брекспипразол не продемонстрировал ни одного генотоксического потенциала в in vitro и in vivo исследованиях с использованием клинически значимых экспозиций. При пероральном введении брекспиразола не повышалась частота опухолей в 2-летнем исследовании канцерогенности на самцах и самках крыс и на самцах мышей при экспозициях, превышающих МРДЛ в 4,4 и 3,1 раза. У самок мышей наблюдали повышение частоты аденокарциномы и аденосквамозной карциномы молочной железы и аденомы дистальной части гипофиза при экспозициях подобных или даже ниже клинически релевантных экспозиций эти опосредованы пролактином. и других антипсихотических средств. Клиническая значимость данных не установлена.

Репродуктивная токсичность

После перорального введения брекспипразол не влиял на фертильность самцов крыс, но удлинял диэструс и снижал фертильность у самок крыс при уровнях экспозиции подобных или даже ниже уровней, достигаемых клинически. Существенный рост преимплантационных потерь наблюдали при экспозиции, которая в 4,1 раза превышала клиническую при МРДЛ. В исследованиях токсического воздействия на эмбриофетальное развитие брекспиразол не оказывал тератогенного эффекта у крыс при пероральном введении и уровнях экспозиции (на основе данных у небеременных самок крыс), достигаемых клинически при МРДЛ. У кроликов наблюдали пороки развития позвонков у 3 плодов из 2 последов при материнских токсических пероральных дозах брекспиразола с экспозицией, которая примерно в 16,5 раза превышала клиническую при МРДЛ.

Задержка роста, психического развития и снижение жизнеспособности потомства наблюдали при материнских токсических дозах брекспиразола в исследованиях пре-/постнатального токсического воздействия на развитие с пероральным введением крыс.

После перорального введения беременным самкам крыс продемонстрирован перенос брекспипразола к плоду и в молоко в концентрациях, которые в целом были сравнимы с уровнями в материнской крови.

Лечение шизофрении у взрослых пациентов.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Наследственные проблемы непереносимости галактозы, тотальный дефицит лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Детский возраст до 18 лет.

Брекспипразол предпочтительно метаболизируется СУРЗА4 и CYP2D6.

Потенциальное влияние других лекарственных средств на действие брекспипразола

Ингибиторы СУРЗА4

Одновременное применение кетоконазола (200 мг два раза в сутки в течение 7 дней), мощного ингибитора СУРЗА4, с однократной пероральной дозой 2 мг брекспиразола приводило к повышению AиC брекспиразола на 97%, но Cmax. На основании результатов исследований взаимодействия рекомендуется коррекция дозирования брекспипразола до половины дозы при одновременном применении мощных ингибиторов СУРЗА4 (итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин).

lндукторы СУРЗА4

Одновременное применение рифампицина (600 мг два раза в сутки в течение 12 дней), мощного индуктора СУРЗА4, с однократной пероральной дозой 4 мг брекспиразола приводило к снижению Cmax и AиC брекспиразола на 31% и 73%. Если брекспиразол применяют одновременно с мощным индуктором СУРЗА4 (например рифампицин), общую суточную дозу брекспиразола следует увеличить примерно в три раза по сравнению с рекомендованной суточной дозой (см. раздел «Способ применения и дозы»). Дозировка один раз в сутки при совместном применении индукторов СУРЗА4 приводит к высоким колебаниям от пиковых до минимальных концентраций, поэтому следует отдавать предпочтение разделению суточной дозы на два приема.

Ингибиторы CYP2D6

При одновременном применении однократной пероральной дозы 2 мг брекспиразола с хинидином (324 мг/сут в течение 7 дней), мощным ингибитором CYP2D6, AиC брекспиразола увеличивалась на 94%, а Cmax не изменялась. На основании результатов исследований взаимодействия рекомендуется коррекция дозировки брекспиразола до половины дозы при сопутствующем применении мощного ингибитора CYP2D6 (хинидин, пароксетин и флуоксетин).

По результатам популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с быстрым метаболизмом СУР2D6, получаемых ингибиторами СУРЗА4 и CYP2D6, или у пациентов с медленным метаболизмом СУР2D6, как 4-5 разовое увеличение концентраций брекспиразола, поэтому таким пациентам рекомендуется уменьшение дозы в четыре раза (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Потенциальное влияние брекспиразола на действие других лекарственных средств

По результатам исследований in vitro клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие брекспиразола с лекарственными средствами, метаболизируемыми ферментами цитохрома Р450, маловероятно. Брекспипразол не влияет на всасывание лекарственных средств, являющихся субстратами транспортеров BCRP (белок резистентности рака молочной железы) и P-gp (Р-гликопротеин).

Следует с осторожностью применять брекспиразол одновременно с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT или нарушающими электролитный баланс.

При одновременном применении брекспиразола с лекарственными средствами, повышающими уровень креатинфосфокиназы (КФК), следует учитывать возможный аддитивный эффект брекспиразола по повышению уровня КФК.

Фармакодинамические взаимодействия

На сегодняшний день отсутствуют данные относительно фармакодинамического взаимодействия брекспипразола. Следует соблюдать осторожность при назначении с другими лекарственными средствами. Учитывая основное влияние брекспипразола на центральную нервную систему (ЦНС), следует соблюдать осторожность при одновременном приеме алкоголя или других препаратов, влияющих на ЦНС, из-за возможных перекрестных нежелательных реакций, например седацией (см. раздел «Побiчi»).

Во время лечения антипсихотическими средствами улучшение клинического состояния пациента может достигаться в течение периода от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода следует тщательно наблюдать за пациентами.

Суицидальное мышление и поведение

Появление суицидального поведения свойственно психотическим заболеваниям раздадам настроения и в некоторых случаях наблюдалось вскоре после начала или после перехода на антипсихотическое лечение, включая лечение брекспиразолом (см. раздел «Побочные реакции»).

Антипсихотическое лечение следует сопровождать тщательным наблюдением за пациентами с высоким риском.

Сердечно-сосудистые нарушения

Применение брекспипразола не изучалось у пациентов с инфарктом миокарда/ишемической болезнью сердца или клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе, поскольку таких пациентов не включали в клинические дозы.

Брекспипразол следует с осторожностью применить пациентам с установленным сердечно-сосудистым заболеванием (инфаркт миокарда или ишемическая болезнь сердца в анамнезе, сердечная недостаточность или нарушение проводимости), цереброваскулярным заболеванием, а также при состояниях гнепотенции. ия и лечение антигипертензивными лекарственными средствами ) или артериальной гипертензии (включая артериальную гипертензию на поздних стадиях или злокачественную).

Удлинение интервала QT

У пациентов, получающих лечение антипсихотическими средствами, может возникать удлинение интервала QT. В клинических исследованиях сообщали только о нескольких несерьезных случаях удлинения интервала QT при применении брекспиразола. Следует соблюдать осторожность при назначении брекспиразола пациентам с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, удлинением интервала QT в семейном анамнезе, нарушением электролитного баланса или при одновременном применении с лекарственными средствами. Побочные реакции»).

Венозная тромбоэмболия

Сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при применении антипсихотических средств. Поскольку у пациентов, получающих лечение антипсихотическими средствами, часто имеются факторы риска ВТЭ, следует выявлять все возможные факторы риска ВТЭ перед и во время лечения брекспиразолом и принимать меры предосторожности.

Ортостатическая гипотензия и синкопе

Побочные реакции, связанные с ортостатической гипотензией, могут включать головокружение, предобморочное состояние и тахикардию. В целом эти риски с более высокими в начале лечения антипсихотическими средствами и при увеличении дозы. К пациентам с повышенным риском развития этих побочных реакций (например, пациенты пожилого возраста) или с повышенным риском развития осложнений артериальной гипотензии относятся пациенты с дегидратацией анамнези (например сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ишемия или нарушение проводимости), цереброваскулярным заболеванием в анамнезе, а также пациенты, ранее не получавшие антипсихотические средства. Таким пациентам следует применять более низкую начальную дозу с более медленным титрованием и контролировать ортостатические жизненные показатели (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

О комплексе потенциально летальных симптомов, который называется злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), сообщали в связи с антипсихотическим лечением, включая брекспиразол (см. раздел «Побочные реакции»). Клиническими проявлениями ЗНС являются гиперпирексия, ригидность мышц, изменение психического состояния и признаки нестабильности вегетативной нервной системы (нерегулярный пульс или нестабильное артериальное давление, тахикардия, усиленное потенция). Дополнительные признаки могут включать повышенный уровень креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Если у пациента возникают признаки и симптомы, указывающие на ЗНС, или присутствует невыясненная высокая температура тела без дополнительных клинических проявлений ЗНС, необходимо немедленно прекратить применение брекспиразола.

Экстрапирамидные симптомы

Экстрапирамидные симптомы (включая острую дистонию) являются известными эффектами класса 
антипсихотических средств. Брекспипразол следует применять с осторожностью пациентам с экстрапирамидными симптомами в анамнезе.

Поздняя дискинезия

У пациентов, получающих антипсихотические средства, может развиться синдром постоянно необратимых непроизвольных дискинетических движений. Хотя синдром наиболее распространен среди пациентов пожилого возраста, особенно женщин пожилого возраста, невозможно полагаться на оценки распространенности, чтобы предусмотреть у каких пациентов в начале антипсихотического лечения может развиться этот синдром. При появлении признаков и симтомов поздней дискинезии у пациента, получающего брекспиразол, следует рассмотреть уменьшение дозы или прекращение применения брекспиразола. После прекращения лечения возможно временное обострение или даже появление этих симтомов.

Цереброваскулярные побочные реакции

В плацебо-контролируемых исследованиях при применении некоторых антипсихотических средств пациентам пожилого возраста с деменцией наблюдалась более высокая частота цереброваскулярных побочных реакций (инсульт и транзиторные ишемические атаки) ами, получавшие плацебо.

Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией

Брекспипразол не исследовали у пациентов пожилого возраста с деменцией и не рекомендуется применять пациентам пожилого возраста с деменцией из-за повышенного риска общей смертности.

Гипергликемия и сахарный диабет

О гипергликемии, в некоторых случаях чрезвычайно тяжелой и связанной с кетоацидозом, гиперосмолярной комой или летальным исходом, сообщали у пациентов, получавших атипичные антипсихотические средства. Факторы риска, которые могут способствовать развитию у пациента тяжелых осложнений, включают в себя ожирение и сахарный диабет в семейном анамнезе.

Пациентов, получающих лечение антипсихотическими средствами, включая брекспиразол, следует наблюдать по признакам и симптомам гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). Уровень глюкозы плазмы крови натощак следует определять до или вскоре после начала лечения антипсихотическими средствами. При длительном лечении следует регулярно определять уровни глюкозы плазмы крови для выявления ухудшения контроля уровня глюкозы.

Увеличение массы тела и дислипидемия

Антипсихотические средства, в том числе брекспиразол, связывают с изменениями метаболизма, включая увеличение массы тела и дислипидемию. Повышение частоты случаев увеличения массы тела наблюдалось при увеличении продолжительности лечения брекспиразолом (см. раздел «Побочные реакции»). В начале лечения следует оценить липидный профиль. Клинический мониторинг массы тела и липидного профиля рекомендуется на начальном уровне и в течение лечения.

Судороги

Как и другие антипсихотические средства, брекспиразол следует с осторожностью применять пациентам с судорожными расстройствами в анамнезе или другими заболеваниями, при которых потенциально снижается судорожный порог. О судорогах сообщали при применении брекспиразола (см. раздел «Побочные реакции»).

Регуляция температуры тела

Применение антипсихотических препаратов связано с нарушением способности организма снижать температуру тела. Следует с осторожностью назначать брекспиразол пациентам с состояниями, способствующими повышению температуры тела, к которым относятся интенсивные физические нагрузки, влияние сильной жары, одновременное применение лекарственных средств с антихолинергикой.

Дисфагия

Нарушения моторики пищевода и аспирацию связывают с применением антипсихотических средств. Брекспипразол следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аспирационной пневмонии.

Нарушение контроля импульсивности

О нарушении контроля импульсивности, включая патологическую склонность к азартным играм, сообщали у пациентов, получавших брекспиразол. У пациентов может возникать усиление патологической предрасположенности, особенно к азартным играм, которую они не способны 
приему брекспиразола. Другие случаи патологической предрасположенности включают компульсивное сексуальное поведение, копульсивные покупки, неконтролируемый во время употребления пищи и другие виды импульсивного и компульсивного поведения. У пациентов с нарушением импульсивности в анамнезе может быть повышен риск, поэтому за такими пациентами следует тщательно наблюдать. Поскольку пациенты могут не признавать такое поведение как патологическое, важно, чтобы врачи спрашивали пациентов или ухаживающих за ними лиц конкретно о развитии новых или усиленных нарушений контроля импульсивности или других форм компульсивного поведения во время лечения. Следует отметить, что симптомы нарушения контродя импульсивности могут быть связаны с основным заболеванием, однако в некоторых случаях сообщения об исчезновении патологической предрасположенности при уменьшении дозы препарата или при прекращении лечения. Компульсивное поведение может нанести вред пациенту и другим людям, если оно не распознано. Если у пациента развиваются такие склонности при приеме брекспиразола, следует рассмотреть уменьшение дозы или прекращение применения брекспиразола (см. раздел «Побочные реакции»).

Лейкопения, нейтропеия и агранулоцитоз

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз (включая случаи с летальным исходом) наблюдались при лечении антипсихотическими средствами. Возможные факторы риска развития лейкопении/нейтропении включают предварительно пониженное число лейкоцитов и обусловленные лекарственными средствами лейкопения/нейтропения в анамнезе. Пациентов с имеющимся низким числом лейкоцитов или обусловленной лекарственным средством лейкопенией/нейтропенией в анамнезе следует часто контролировать (развернутый анализ крови) в течение первых месяцев лечения и прекратить применение брекспипразола при появлении брекспиразола. причинных факторов. Пациентов с нейтропенией следует тщательно наблюдать для выявления лихорадки и других симптомов или признаков инфекции и применять соответствующее лечение при появлении таких симптомов или признаков. Пациентам с тяжелой нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов < 1000/мм3) следует прекратить применение брекспиразола и наблюдать за их показателями лейкоцитов до восстановления.

Пролактин

Брекспипразол может повышать уровни пролактина. Повышение уровня пролактина, связанное с лечением брекспиразолом, обычно незначительно и может исчезать при продолжении применения. Однако в некоторых нечастых случаях эффект мог сохраняться при применении препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Лактоза

Препарат Рексалти таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, тотальной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство.

Беременность

Данные по применению брекспиразола беременным отсутствуют или ограничены. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакокинетика. Доклинические данные по безопасности»). Брекспипразол не рекомендуется беременным и женщинам репродуктивного возраста, не применяющим контрацепцию.

У новорожденных, матери которых получали антипсихотические средства, в том числе брекспиразол, в течение третьего триместра беременности, существует риск развития побочных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или синдромы отличия, которые могут быть длительно. Поступали сообщения о случаях возбуждения, гипертонии, гипотонии, тремора, сонливости, респираторного дистресса или расстройств кормления. Следовательно, необходим тщательный надзор за состоянием новорожденных.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли брекспиразол/метаболита в грудное молоко человека. Согласно имеющимся фармакодинамическим/токсикологическим данным у животных, бы 
экскретируются в грудное молоко крыс (см. раздел «Фармакокинетика, Доклинические данные по безопасности»). Риск для новорожденных/младенцев нельзя исключить. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении, воздержании от терапии брекспиразолом с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и преимущества терапии для женщины.

Фертильность

Влияние брекспиразола на фертильность человека не изучалось. Исследования на животных продемонстрировали снижение фертильности у самок (см. раздел «Фармакокинетика. Доклинические данные по безопасности»).

Брекспипразол оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами благодаря потенциальному воздействию на нервную систему с такими частыми побочными реакциями, как седация и головокружение (см. раздел «Побочные реакции»).

Лекарственное средство Рексалти принимают один раз в сутки независимо от приема пищи.

Рекомендуемая начальная доза брекспиразола составляет 1 мг один раз в сутки в дни с 1 по 4.

Рекомендуемый диапазон целевой дозы составляет 2-4 мг 1 раз в сутки.

В зависимости от клинического ответа пациента и переносимости дозу брекспиразола можно титровать до 2 мг один раз в сутки в дни с 5 по 7 и в дальнейшем до 4 мг в день 8.

Максимальная суточная доза составляет 4 мг.

Переход из других антипсихотических средств на брекспиразол

При переходе с других антипсихотических средств на брекспиразол рекомендуется постепенное перекрестное титрование: постепенное отмена предварительного лечения одновременно с началом лечения брекспиразолом.

Переход из брекспиразола на другие антипсихотические средства

При переходе из терапии брекспиразолом на другие антипсихотические средства постепенное перекрестное титрование не требуется: применение нового антипсихотического средства начинают в наименьшей дозе одновременно с отменой брекспиразола. Следует учитывать, что концентрация брекспиразола в плазме крови будет уменьшаться постепенно с полным вымыванием в течение 1-2 недель.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Безопасность и эффективность лечения брекспиразолом шизофрении у пациентов в возрасте от 65 лет не установлены (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Невозможно рекомендовать минимальную эффективную/безопасную дозу для этой популяции пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

Максимальную рекомендованную дозу для пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек уменьшают до 3 мг один раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Максимальную рекомендованную дозу для пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (≥ 7 баллов по шкале Чайлда - Пью) уменьшают до 3 мг один раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с медленным метаболизмом CYP2D6

Модификация дозировки до половины рекомендуемой дозы необходима пациентам с известным статусом медленного метаболизма CYP2D6. Додаткове зменшення дозування до чвертi рекомендованої дози потрiбне пацiєнтам iз повiльним метаболiзмом CYP2D6, якi отримують потужнi чи помiрнi iнгiбiтори СУРЗА4 (див. роздiли «Фармакокiнетика» та «Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та iншi види взаємодiй»).

Коррекция дозы через лекарственные взаимодействия

Коррекцию дозы следует проводить пациентам, одновременно получающим мощные индукторы/индукторы СУРЗА4 или мощные ингибиторы CYP2D6. При отмене ингибитора/индуктора СУРЗА4 или ингибитора CYP2D6 может быть необходим возврат к обычной дозе (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При побочных реакциях, несмотря на коррекцию дозы Рексалти, следует пересмотреть целесообразность сопутствующего применения Рексалти и ингибитора CYP2D6 или СУРЗА4.

Таблица 3

Коррекция дозы Рексалти у пациентов с медленным метаболизмом CYP2D6 при одновременном применении ингибиторов ферментов цитохрома

Пациенты, получающие мощные индукторы СУРЗА4

Если брекспиразол применяют одновременно с индукторами СУРЗА4 (например рифампицин) пациентам, состояние которых стабилизировано брекспиразолом, суточную дозу брекспиразола следует постепенно титровать до двойной рекомендуемой дозы в течение 1-2. В дальнейшем в зависимости от клинического ответа может быть необходима дополнительная коррекция дозы, которую максимально можно увеличить до трех раз от рекомендуемой суточной дозы. При одновременном применении брекспиразола с мощным индуктором суточная доза не должна превышать 12 мг. Следует отдавать предпочтение применению суточной дозы в два приема, поскольку применение один раз в сутки приводит к высоким колебаниям от пиковых до минимальных концентраций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Действие индукторов СУРЗА4 развивается постепенно, максимальный эффект может достигаться в течение периода до 2 недель после начала применения. И наоборот, после отмены индукция СУРЗА4 может длиться до 2 недель.

Безопасность и эффективность применения брекспипразола детям и подросткам до 18 лет не установлены (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Промывание желудка и применение эметаков может быть целесообразным сразу после передозировки. При передозировке следует оценить электрокардиорраму и при удлинении интервала QT назначить кардиомониторинг.

Другое лечение передозировки должно включать поддерживающую терапию, обеспечение проходимости дыхательных путей, адекватную оксигенацию и вентиляцию, а также симптоматическую терапию. Тщательный медовый надзор и мониторин следует продолжать до выздоровления пациента.

При застосуваннi активованого вугiлля та сорбiту (50 г/240 мл) через 1 годину пiсля перорального прийому 2 мг брекспiпразолу Cmax i AиC зменшувалися на 5-23 % i 31-39 % вiдповiдно, однак наявна недостатня iнформацiя щодо терапевтичного потенцiалу активованого вугiлля при лiкуваннi передозування брекспиразолом.

Хотя информация о влиянии гемодиализа на лечение передозировки брекспиразолом отсутствует, маловероятно, что ремодиализ будет полезным при лечении передозировки поскольку брекспиразол в значительной степени связывается с белками плазмы крови.

Общий обзор профиля безопасности

Чаще всего сообщали о таких побочных реакциях как акатизия (5,6%) и увеличение массы тела 3,9%).

Список побочных реакций в форме таблицы

Данные о частоте побочных реакций, связанных с терапией брекспиразолом, приводятся в таблице 4. Эта таблица основывается на побочных реакциях, зарегистрированных в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях фазами 2 и 3.

Все побочные реакции приводятся по классам систем органов (КСО) и частоте: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100) , редкие (от ≥ 1/10 ООО до < 1/1000), очень редкие (< 1/10 000) и частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). В каждой группе по частоте побочные реакции приводятся в порядке уменьшения серьезности.

1 Отнесение к категории повышения уровня пролактина крови базируется на потенциально клинически соответствующем критерии > 1 х верхней границы нормы (ВМН).

Описание отдельных побочных реакций

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)

В группе брекспиразола 2-4 мг/сутки наиболее часто побочной реакцией, о которой сообщали, 
была акатизия (5,6 %) по сравнению с 4,5 % в группе плацебо, а далее тремор (2,7 %) по сравнению с 1,2 % в группе плацебо. Частота других побочных реакций, связанных с ЭПС, о которых сообщали в краткосрочных контролируемых исследованиях, составляла 0,4% (дискинезия), 1,8% (экстрапирамидное расстройство) и 0,4% (паркинсонизм).

Акатизия

В исследованиях фиксированных доз наблюдалась взаимосвязь «доза-ответ» для акатизии у 
пациентов, получавших брекспиразол, с ростом частоты при более высоких дозах. Частота акатизии в группах брекспиразола 1 мг/сут, 2 мг/сут и 4 мг сутки составляла 3,0%, 4,6% и 6,5% соответственно, по сравнению с 5,2% в группе плацебо.

Частота акатизии в краткосрочных контролируемых исследованиях (5,4 %) была подобна частоте в долгосрочных открытых исследованиях (5, 7 %).

Суицидальность

В краткосрочных контролируемых исследованиях о побочных реакциях11, возникших после 
начала лечебного (TEAEs), связанных с суицидальностью, сообщали у 8 пациентов (0,5 %, 2 серьезных явления в результате лечения). в 3 пациентов (0,4%, никакого серьезного явления) в группе плацебо. В долгосрочных открытых исследованиях о TEAEs, связанных с суицидальностью, сообщали у 23 пациентов (1,6%). В общем, в программе клинических исследований брекспиразола для лечения был один случай смерти из-за сущид, определенный исследователем как не связанный с применением препарата. В послереестрационный период поступали спонтанные сообщения о завершенном суициде и попытке суицида.

Удлинение интервала QT

В краткосрочных контролируемых исследованиях в группе брекспиразола 2 мг сообщали о 3 (0,3%) TEAEs, связанных с удлинением интервала QT, по сравнению с 3 (0,5) с побочными реакциями, сообщенными у пациентов, получавших 
. Частота TEAE в долгосрочных исследованиях была подобна таковой в краткосрочных исследованиях.

Влияние брекспипразола в терапевтических (4 мг) и сверхтерапевтических (12 мг) дозах на интервал QT изучали у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством в рандомизированном, двойно слепом, плацебо- и контролируемом (м). Анализы в подгруппах этого исследования свидетельствуют, что удлинение интервала QT было более выраженным у женщин, чем у мужчин (см. раздел «Фармакодинамика»).

Увеличение массы тела

В краткосрочных контролируемых исследованиях процент пациентов с клинически значимым 
увеличением массы тела от начального значения ( 7%) составлял 9,1% в группе брекспиразола 2-4 мг/сут по сравнению с 3,8% в группе плацебо.

В долгосрочном открытом исследовании процент пациентов с клинически значимым 
увеличением массы тела (увеличение массы тела ⩾ 7 %) на любом визите составлял 20,7 %, а 0,4 %. . У пациентов с увеличением массы тела ⩾ 7 % от начального значения масса тела увеличивалась со временем со средним приростом массы тела до 10,2 кг на неделе 52. В целом среднее увеличение массы тела в группе. и составило 2,1 кг на неделе 52.

Пролактин

Частота повышения уровня пролактина крови составила 0,9% в группе брекспиразола 2-4 мг по сравнению 
с 0,5% в группе плацебо в краткосрочных контролируемых исследованиях. Повышение уровня пролактина с белей женщин по сравнению с мужчинами в краткосрочных исследованиях. Кроме того, частота повышения уровня пролактина > 1 х ВМН в группе брекспиразола 2-4 мг составляла 13,7 % у женщин по сравнению с 6,4 % в группе плацебо и 11,1 % у мужчин по сравнению с 0 .

Злокачественный нейролептический синдром

О потенциально летальном комплексе симптомов, который называется злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), сообщали в связи с лечением брекспиразолом (см. раздел «Особенности применения»).

Тошнота

В краткосрочных контролируемых исследованиях частота тошноты в общей сложности составляла 2,3% в группе брекспиразола 2-4 мг по сравнению с 2,0% в группе плацебо, частота рвоты составляла 1,0% в группе лечения брекспиразолом в сравнении с группой.

Что касается разногласий по полу, то в краткосрочных исследованиях среди пациентов, получавших брекспиразол, у женщин по сравнению с мужчинами чаще наблюдали тошноту (4,8% против 2,8%) и рвоту (4,6% против 1,4%; среди пациентов, получавших плацебо, частота тошноты составляла 2,8% у мужчин против 3,2% у женщин и частота рвоты - 3,0% у мужчин против 2,6% у женщин (см. раздел «Фармакокинетика»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакций

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

3 года.

Это лекарственное средство не требует: специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки 0,25 мг, 0,5 мг, 2 мг, 3 или 4 мг:

По 14 таблеток в блистерах; по 2 блистера в картонной коробке.

Таблетки 1 мг:

По 10 таблеток в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке.

По 14 таблеток в блистерах; по 2 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Х. Лундбек А/С.

Элеофарм.

Местонахождение производителя и адрес мест производства его деятельности.

Оттилиавей 9, Валби, 2500, Дания.

2881 Роуте де Крет, 3.И. Ле Буяльд-София Антиполис, 06560 Вальбонн, Франция.