Инструкция Ранселекс капсулы 200 мг №10

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения препарата

РАНСЕЛЕКС

(RANSELEX)

Состав:

действующее вещество: celecoxib;

1 капсула содержит целекоксиб 100 мг или 200 мг;

другие составляющие: лактоза, моногидрат, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия лаурилсульфат, натрия кроскармелоза, магния стеарат; состав капсулы: желатин, натрия лаурилсульфат, диоксид титана (Е171).

Лекарственная форма.

Капсулы.

Фармакотерапевтическая группа.

Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Коксибы. Код АТС М01А Н01.

Клинические свойства.

Показания.

Симптоматическая терапия остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита.

Противопоказания

.

– наличие в анамнезе повышенной чувствительности к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата.

– Известна повышенная чувствительность к сульфаниламидам.

– Активная пептическая язва или кровотечение желудочно-кишечного тракта.

– Астма, острый ринит, носовые полипы, ангионевротический отек, крапивница или другие аллергические реакции после приема ацетилсалициловой кислоты или нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), включая ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), в анамнезе.

– применение женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективный метод контрацепции.

– Нарушение функции печени тяжелой степени (уровень альбумина в сыворотке крови < 25 г/л или оценка по шкале Чайлд-Пью ≥10).

– нарушение функции почек тяжелой степени (установлен клиренс креатинина < 30 мл/мин).

– воспалительные заболевания кишечника.

– застойная сердечная недостаточность (класс II-IV по критериям NYHA).

– диагностированная ишемическая болезнь сердца, заболевание периферических артерий и/или цереброваскулярное заболевание.

Способ применения и дозы

.

Остеоартрит

Обычная рекомендуемая суточная доза составляет 200 мг в 1-2 приема. У некоторых пациентов в случае недостаточного облегчения симптомов увеличение дозы до 200 мг 2 раза в сутки может повысить эффективность. Если в течение 2 нед терапевтический эффект не возрастает, следует рассмотреть другие варианты лечения.

Ревматоидный артрит

Рекомендуемая начальная суточная дозировка составляет 200 мг, распределенных на 2 приема. При необходимости позже эту дозу можно увеличить до 200 мг 2 раза в сутки. Если в течение двух недель терапевтический эффект не увеличивается, следует рассмотреть другие варианты лечения.

Анкилозирующий спондилит

Рекомендуемая суточная доза составляет 200 мг в 1-2 приема. У некоторых пациентов в случае недостаточного облегчения симптомов увеличение дозы до 400 мг в 1-2 приема может повысить эффективность. Если в течение 2 нед терапевтический эффект не возрастает, следует рассмотреть другие варианты лечения.

Максимальная суточная доза составляет 400 мг для всех показаний.

Ранселекс, капсулы, можно использовать независимо от приема пищи.

Пациенты пожилого возраста (>65 лет): как и у взрослых пациентов младшего возраста, начинать лечение следует с дозы 200 мг/сут. При необходимости позже эту дозу можно увеличить до 200 мг 2 раза в сутки. С особой осторожностью следует назначать пациентам пожилого возраста с массой тела менее 50 кг.

Нарушение функции печени: у пациентов с диагностированным умеренным нарушением функции печени и уровнем альбумина в сыворотке крови 25-35 г/л лечение следует начинать с половины рекомендуемой дозы. Опыт применения таким пациентам ограничивается применением у пациентов с циррозом печени.

Нарушение функции почек: опыт применения целекосиба пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек ограничен, поэтому лечить таких пациентов следует с осторожностью.

Пациенты с пониженным метаболизмом CYP2С9: целекоксиб следует с осторожностью применять пациентам с известным или ожидаемым снижением активности CYP2С9, основанной на определении генотипа или предыдущем анамнезе/опыте применения других субстратов CYP2С9, поскольку существует риск развития побочных эффектов, зависимых от дозы. У таких пациентов в начале лечения следует применять половину самой низкой рекомендуемой дозы.

Побочные реакции.

Побочные реакции указаны по классу системы органов и по частоте развития, отображая данные, полученные из

нижеперечисленных источников.

Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом с частотой более 0,01% и чаще, чем при применении плацебо, в течение 12 контролируемых (с помощью плацебо или активного препарата сравнения) клинических исследований длительностью до 12 недель при назначении целекоксиба в дозах 100-800 мг. В дополнительных исследованиях с применением неселективных НПВС (препаратов сравнения) приблизительно 7400 пациентов с артритом получали лечение целекоксибом в дозах до 800 мг, включая приблизительно 2300 пациентов, лечившихся в течение 1 года или более. Побочные реакции, наблюдавшиеся при приеме целекоксиба в этих дополнительных исследованиях, были аналогичны тем, которые имели место у пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом, указанных ниже.

Побочные реакции, о развитии которых сообщалось чаще, чем при применении плацебо, у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг/сут в длительных исследованиях профилактики образования полипов продолжительностью до 3 лет.

Побочные реакции, полученные в течение постмаркетингового наблюдения как спонтанные сообщения в течение периода, когда, по оценке, более 70 млн человек принимали целекоксиб (в разных дозах, в течение разных периодов времени и по разным показаниям).

Поскольку не все побочные явления сообщалось и они не внесены в базу данных по безопасности, частоту возникновения этих реакций достоверно определить невозможно.

Частота побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1 /1000) с неизвестной частотой (постмаркетинговый опыт*).

*

Побочные реакции, о которых спонтанно сообщалось и вносились в базу данных наблюдения за безопасностью в течение периода, когда, по оценке, более 70 млн человек применяли целекоксиб (в разных дозах, в течение разных периодов времени и по разным показаниям). В результате частоту возникновения этих реакций достоверно определить невозможно. Побочными реакциями, возникающими в популяции, за которой наблюдали в течение постмаркетингового периода, являются только те, которые не указаны в исследованиях по лечению артрита или профилактике образования полипов.

Инфекции и инвазии: часто – синусит, инфекция верхних отделов дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко – анемия; редко – лейкопения, тромбоцитопения; неизвестная частота – панцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто – ухудшение протекания аллергии; неизвестная частота – тяжелые аллергические реакции, анафилактический шок, анафилаксия.

Метаболические нарушения: редко – гиперкалиемия.

Психические нарушения: часто – бессонница; нечасто – тревога, депрессия, усталость; редко – спутанность сознания; неизвестная частота – галлюцинации.

Со стороны нервной системы: часто – головокружение, артериальная гипертензия; нечасто – парестезия, сонливость, церебральный инфаркт1; редко – атаксия, изменение вкусовых ощущений; неизвестная частота – головная боль, ухудшение состояния при эпилепсии, асептический менингит, агевизия, аносмия, внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом.

Со стороны органов зрения: нечасто – затмение зрения; неизвестная частота – конъюнктивит, кровоизлияние в глаза, окклюзия артерий или вен сетчатки.

Со стороны органов слуха: редко – звон в ушах, гипоакузия1.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – артериальная гипертензия1; часто – инфаркт миокарда1; нечасто – сердечная недостаточность, сердцебиение, тахикардия, ухудшение артериальной гипертензии; неизвестная частота – артимия, приливы, васкулит, легочная эмболия.

Со стороны дыхательной системы: часто – фарингит, ринит, кашель, диспное1; неизвестная частота – бронхоспазм.

Со стороны пищеварительного тракта: часто – боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, рвота1, дисфагия1; нечасто – запор, отрыжка, гастрит, стоматит, ухудшение протекания воспалительного заболевания пищеварительного тракта; редко – язва двенадцатиперстной кишки, желудка, пищевода, тонкой и толстой кишки, перфорация кишечника, воспаление пищевода, молота, панкреатит; неизвестная частота – тошнота, желудочно-кишечное кровотечение, колит/ухудшение течения колита.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко – нарушение функции печени, повышение АСТ и АЛТ; редко – повышение уровней печеночных ферментов; неизвестная частота – печеночная недостаточность (в некоторых случаях с летальным исходом или с необходимостью транспоантации печени), фульминантный гепатит (в некоторых случаях с летальным исходом), некроз печени, гепатит, желтуха.

Со стороны кожи: часто – сыпь, зуд; нечасто – крапивница; редко – алопеция, фоточувствительность; неизвестная частота – экхимоз, буллезная сыпь, эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто – судороги ног; неизвестная частота – артралгия, миозит.

Со стороны мочевыводящей системы: редко – повышение уровня креатинина, повышение уровня азота мочевины крови; неизвестная частота – ОПН, интерстициальный нефрит, гипонатриемия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: неизвестная частота – нарушение менструального цикла (не уточнено).

Общие нарушения: часто – гриппоподобные симптомы, периферический отек/задержка жидкости.

1 Побочные явления, которые имели место во время исследований профилактики образования полипов с участием пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг/сут в двух клинических исследованиях продолжительностью до 3 лет. Применительно к исследованиям профилактики образования полипов выше перечислены только те побочные явления, которые ранее отмечались в течение постмаркетингового наблюдения или развивались гораздо чаще, чем в исследованиях артрита.

Кроме того, в ходе исследований профилактики образования полипов имели место следующие ранее неизвестные побочные реакции, которые развивались у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг/сут в двух клинических исследованиях продолжительностью до 3 лет. Часто стенокардия, синдром раздраженного кишечника, нефролитиаз, повышение уровня креатинина в крови, доброкачественная гиперплазия простаты, увеличение массы тела. Нечасто: инфекции, вызванные Helicobacter, опоясывающий лишай, рожица, бронхопневмония, лабиринтит, инфекция десен, липома, плавающее помутнение стекловидного тела, конъюнктивальные геморрагии, тромбоз глубоких вен, дисфения, гемороиды дерматит, ганглионит, никтурия, вагинальное кровотечение, болезненность молочных желез, перелом нижней конечности, повышение уровня натрия в крови.

В конечных данных (рассмотренных), полученных в результате исследований профилактики образования полипов, с участием пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг/сут в течение периода до 3 лет, коэффициент превышения относительно плацебо для инфаркта миокарда составил 7,6 явлений на 1000 пациентов ( нечасто), а для инсульта (тип не уточнен) коэффициента превышения по отношению к плацебо не было.

Передозировка.

Клинический опыт относительно передозировки отсутствует. У здоровых добровольцев назначение разовой дозы до 1200 мг или многократных доз до 1200 мг дважды в сутки в течение 9 дней не приводило к клинически значимым побочным эффектам.

Лечение. В случае возможной передозировки следует оказать соответствующую поддерживающую медицинскую помощь, например, удаление содержимого желудка, клиническое обследование и, если необходимо, назначение симптоматического лечения. Маловероятно, что диализ будет эффективным методом выведения препарата из-за высокого уровня связывания препарата с белками.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Клинические данные применения целекоксиба для лечения беременных отсутствуют. Потенциальный риск для человека в период беременности неизвестен, но исключать его нельзя. Целекоксиб, как и другие препараты, ингибирующие синтез простагландинов, может подавлять сократительную активность матки и вызывать преждевременное закрытие артериального протока у плода в последнем триместре беременности. Целекоксиб противопоказан в период беременности и женщинам, планирующим беременность. Если женщина забеременеет в течение лечения, целекоксиб необходимо отменить.

При применении целекоксиба небольшим количеством женщин в период кормления грудью было обнаружено, что уровень проникновения целекоксиба в грудное молоко очень низкий. Женщинам, применяющим целекоксиб, следует прекратить кормление грудью.

Дети.

Не используют.

Особенности применения.

У пациентов, применявших целекоксиб, наблюдались осложнения со стороны верхних отделов пищеварительного тракта (перфорации, язвы или кровотечения), в некоторых случаях с летальным исходом. Рекомендуется с осторожностью применять препарат пациентам с наибольшим риском развития осложнений со стороны пищеварительного тракта (ТТ) при лечении НПВС: пациентов пожилого возраста, пациентов, одновременно принимающих любой другой НПВП или ацетилсалициловую кислоту, или пациентов с заболеваниями ТТ в анамнезе, такими как язва и желудочно-кишечное кровотечение.

Существует дальнейший рост риска побочных эффектов целекоксиба со стороны ТТ (язва ТТ или другие осложнения со стороны ТТ) при одновременном применении целекоксиба и ацетилсалициловой кислоты (даже в низких дозах). В продолжительных клинических исследованиях значительное различие в безопасности для ТТ между селективными ингибиторами ЦОГ-2 и ацетилсалициловой кислотой по сравнению с другими НПВП и ацетилсалициловой кислотой не доказано.

Следует избегать одновременного применения целекоксиба и НПВС неаспиринового ряда.

В длительных плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов со спорадическими аденоматозными полипами, получавших целекоксиб в дозах 200 мг 2 раза в сутки или 400 мг 2 раза в сутки, наблюдалось большее количество тяжелых кардиоваскулярных явлений, преимущественно инфаркта миокарда.

Поскольку риски сердечно-сосудистой системы вследствие приема целекоксиба повышаются с дозой и продолжительностью лечения, следует применять по возможности кратчайшие курсы терапии и минимальные эффективные дозы. Следует периодически повторно оценивать потребность пациента в облегчении симптомов и реакции на терапию, особенно у пациентов с остеоартритом.

Пациентам с наличием значительных факторов риска развития кардиоваскулярных явлений (например с артериальной гипертензией, гиперлипидемией, сахарным диабетом и курильщикам) назначать целекоксиб следует только после тщательной оценки. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не заменяют ацетилсалициловую кислоту в профилактике кардиоваскулярных тромбоэмболических заболеваний, поскольку они не обладают антиагрегантными свойствами. Поэтому не следует прекращать антиагрегантную терапию.

Как и при применении других препаратов, способных ингибировать синтез простагландинов, у больных, принимающих целекоксиб, наблюдалась задержка жидкости в организме и отеки. Поэтому целекоксиб следует применять с осторожностью пациентам, имеющим в анамнезе сердечную недостаточность, дисфункцию левого желудочка или АГ (АГ), а также у пациентов с существующими отеками по любой другой причине, поскольку ингибирование простагландинов может привести к ухудшению функции почек и задержке. жидкости. Также необходимо с осторожностью назначать лечение пациентам, принимающим диуретики или имеющим другие причины для развития гиповолемии.

Как и все НПВС, целекоксиб может приводить к развитию артериальной гипертензии или ухудшению течения уже существующей АГ, а также способствовать росту частоты кардиоваскулярных осложнений. Следует тщательно контролировать АД в начале применения целекоксиба и на протяжении всего курса лечения.

Нарушения функции почек или печени и особенно нарушения функции сердца с большой вероятностью могут развиваться у пациентов пожилого возраста, поэтому при лечении целекоксибом они должны находиться под постоянным наблюдением врача.

Целекоксиб, как и другие НПВС, может оказывать токсическое воздействие на почки. В клинических исследованиях с применением целекоксиба было продемонстрировано, что этот препарат оказывал влияние на почки таким же образом, как и НПВС сравнения. Пациенты с нарушенной функцией почек, сердечной недостаточностью, дисфункцией печени, пациенты пожилого возраста относятся к группе повышенного риска почечной токсичности. Состояние таких пациентов при лечении целекоксибом следует постоянно контролировать.

При приеме целекоксиба сообщалось о развитии тяжелых реакций со стороны печени, включая фульминантный гепатит (в некоторых случаях с летальным исходом), некроз печени и печеночную недостаточность (в некоторых случаях с летальным исходом или с необходимостью трансплантации печени). В случаях, когда указано время до появления реакции, большинство тяжелых побочных реакций со стороны печени развивалось в течение 1 месяца после начала терапии целекоксибом.

Если в течение лечения у пациента ухудшится функция любой системы органов, указанной выше, следует провести соответствующие мероприятия и рассмотреть возможность прекращения лечения целекоксибом.

Целекоксиб ингибирует CYP2D6. Хотя целекоксиб не является мощным ингибитором этого фермента, может потребоваться снижение дозы препаратов, доза которых титруется индивидуально и метаболизируется с помощью CYP2D6.

Следует осторожно лечить пациентов со слабым метаболизмом CYP2C9.

Очень редко при применении целекоксиба сообщалось о серьезных реакциях со стороны кожи (некоторые – с фатальным исходом), включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Наибольший риск развития этих реакций чревато пациентами на начальном этапе лечения: большинство таких случаев наблюдалось в течение первого месяца терапии. Сообщалось о развитии серьезных реакций гиперчувствительности (анафилактического шока и ангионевротического отека) у пациентов, получавших целекоксиб. Наибольший риск появления серьезных кожных реакций или гиперчувствительности у пациентов с аллергией на сульфаниламиды или аллергическими реакциями на любой другой препарат в анамнезе. Целекоксиб следует отменить при первых проявлениях высыпаний на коже, повреждениях слизистой или других проявлениях повышенной чувствительности.

Целекоксиб может маскировать лихорадку и другие признаки воспаления.

У пациентов, одновременно применяющих варфарин, наблюдались случаи серьезного кровотечения.

Следует осторожно назначать комбинированное лечение целекоксибом и варфарином или другими антикоагулянтами для перорального применения.

Препарат содержит лактозу. Ранселекс нельзя принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам, которые испытывают головокружение, вертиго или сонливость при применении целекоксиба, должны воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

У пациентов, получающих варфарин или другие антикоагулянты, антикоагулянтную активность следует контролировать особенно внимательно в течение первых дней применения целекоксиба или во время изменения его дозы, поскольку у этих пациентов повышен риск возникновения кровотечения. Поэтому у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты, часто следует проверять протромбиновое время и МНО, в частности, в течение первых дней применения целекоксиба или во время изменения его дозы.

Сообщалось о кровотечениях (иногда летальных) в связи с увеличением протромбинового времени, преимущественно у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов, одновременно применяющих целекоксиб и варфарин.

НПВС способны уменьшать эффект диуретиков и гипотензивных средств. В случае НПВС риск возникновения ОПН, обычно обратной, может повышаться у некоторых пациентов с нарушением функции почек (например у пациентов с дегидратацией или у пациентов пожилого возраста), когда ингибиторы АПФ или антагонисты рецептора ангиотензина II назначаются в комбинации с НПВС, включая целексы . Поэтому такую комбинированную терапию следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациентам следует иметь адекватную гидратацию. После начала сопутствующей терапии, а затем периодически следует контролировать функцию почек.

В течение клинического исследования продолжительностью 28 дней с участием пациентов с артериальной гипертензией I и II стадии, контролируемой с помощью лизиноприла, прием целекоксиба в дозе 200 мг 2 раза в сутки не приводил к клинически значимому повышению среднего суточного показателя диастолического или систолического давления. , что определялось в течение суточного амбулаторного мониторинга АД. Среди пациентов, получавших целекоксиб в дозе

200 мг 2 раза в сутки, 48% были расценены как невосприимчивые к лизиноприлу на последнем посещении клиники (что определялось как диастолическое давление, измеренное с помощью манжеты, > 90 мм рт. ст. или повышение диастолического давления, измеренного с помощью манжеты 10% (по сравнению с начальным уровнем). В группе плацебо таких пациентов было 27%, и это различие было статистически значимым.

Считается, что сопутствующий прием НПВП и циклоспорина или такролимуса усиливает нефротоксический эффект последних. При комбинированном применении целекоксиба и любого из препаратов следует контролировать функцию почек.

Целекоксиб можно применять с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты, но он не заменяет ее в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Как и при применении других НПВС, в данной информации по результатам клинических исследований отмечался повышенный риск образования язв пищеварительного тракта или других желудочно-кишечных осложнений при сопутствующем применении низких доз ацетилсалициловой кислоты по сравнению с монотерапией целекоксибом.

Фармакокинетические взаимодействия

Воздействие целекоксиба на другие препараты

Целекоксиб является ингибитором CYP2D6. В течение лечения целекоксибом плазменные концентрации субстрата CYP2D6 декстрометорфана повышались на 136%. При сопутствующем применении целекоксиба могут повышаться плазменные концентрации препаратов, являющихся субстратами этого фермента. Примерами препаратов, метаболизирующихся при помощи CYP2D6, являются антидепрессанты (трициклические и ингибиторы обратного захвата серотонина), нейролептики, противоаритмические средства и т.п. В начале лечения целекоксибом, при повышении дозы или прекращении лечения, может потребоваться снижение дозы субстратов CYP2D6, которые титруются индивидуально.

Исследования in vitro выявили потенциал целекоксиба ингибировать метаболизм, катализированный CYP2C19. Клиническое значение этих данных in vitro неизвестно. Среди примеров препаратов, метаболизм которых происходит с помощью CYP2C19 – диазепам, циталопрам и имипрамин.

В исследовании взаимодействия целекоксиб не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов (норетистерона 1 мг/этинилэстрадиола 35 мкг).

Целекоксиб не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику толбутамида (субстрата CYP2C9) или глибенкламида.

У пациентов с ревматоидным артритом целекоксиб не оказал статистически значимого влияния на фармакокинетику (плазменный и почечный клиренс) метотрексата (в дозе для лечения ревматических заболеваний). Однако при комбинированном применении этих двух средств следует проводить надлежащий мониторинг токсичности, связанной с применением метотрексата.

У здоровых добровольцев одновременное применение целекоксиба 200 мг 2 раза в сутки и лития 450 мг 2 раза в сутки приводило к повышению значения максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) лития в среднем на 16%, а значение площади под кривой «концентрация-время» ( AUC) – на 18%. Поэтому в начале применения целекоксиба или при его отмене следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов, получающих препараты лития.

Воздействие других препаратов на целекоксиб

У пациентов со слабым метаболизмом CYP2C9 и повышенной системной экспозицией целекоксиба сопутствующее лечение ингибиторами CYP2C9 может привести к дальнейшему повышению экспозиции целекоксиба. Пациентам со слабым метаболизмом CYP2C9 не следует назначать подобные комбинации.

Поскольку метаболизм целекоксиба происходит главным образом посредством CYP2C9, пациентам, получающим флуконазол, следует назначать половину рекомендуемой дозы. Одновременное применение однократной дозы целекоксиба 200 мг и флуконазола 200 мг 1 раз в сутки сильнодействующего ингибитора CYP2C9 приводило к повышению значения Cmax целекоксиба в среднем на 60%, а значение AUC – на 130%. Одновременное применение индукторов CYP2C9, таких как рифампицин, карбамазепин и барбитураты, может снизить плазменные концентрации целекоксиба.

Воздействия кетоконазола или антацидных средств на фармакокинетику целекоксиба не наблюдалось.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Целекоксиб представляет собой пероральный селективный ингибитор циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в клиническом диапазоне дозирования (200-400 мг/сут). У здоровых добровольцев в этом диапазоне дозировки не наблюдалось статистически значимого угнетения ЦОГ-1 (оцениваемого как угнетение ex vivo образования тромбоксана B2 [TxB2]).

Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Были обнаружены две ее изоформы, ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 является изоформой фермента, которая индуцируется стимулами воспаления, и является главным фактором синтеза простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также задействована в процессе овуляции, имплантации и закрытии артериального протока, регуляции функции почек и функций центральной нервной системы (причинение лихорадки, боли и когнитивная функция). Также она может играть роль в заживлении язв. ЦОГ-2 была обнаружена в тканях вокруг язв желудка у человека, но ее значение для заживления язв не установлено.

Различия в антитромбоцитарной активности между некоторыми НПВС, ингибирующими ЦОГ-1 и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническое значение для пациентов с риском возникновения тромбоэмболических реакций. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают образование системного (и потому, вероятно, эндотелиального) простациклина, не влияя на тромбоцитарный тромбоксан.

Целекоксиб является пиразолом с замещенным диарилом, химически подобным другим неариламиновым сульфонамидам (например, тиазидам, фуросемидам), но отличается от ариламиновых сульфонамидов (например сульфаметоксазола и других сульфонамидных антибиотиков).

После введения высоких доз целекоксиба наблюдалось дозозависимое влияние на образование TxB2. Однако у здоровых пациентов в небольших исследованиях применение многократных доз 600 мг 2 раза в сутки (втрое больше максимальной рекомендованной дозы) целекоксиб не влиял на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения по сравнению с плацебо.

Для подтверждения эффективности и безопасности препарата при лечении остеоратрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита было проведено несколько исследований.

Применение целекоксиба для лечения воспаления и боли при остеоартрите колена и тазобедренного сустава оценивалось примерно у 4200 пациентов в исследованиях, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата, продолжительностью до 12 недель. Препарат также оценивался для лечения воспаления и боли при ревматоидном артрите около 2100 пациентов в исследованиях, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата, продолжительностью до 24 недель. Суточные дозы целекоксиба 200-400 мг обеспечивали обезболивание в течение 24 ч с момента приема препарата. Целекоксиб оценивался для симптоматического лечения анкилозирующего спондилита у 896 пациентов в исследованиях, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата, продолжительностью до 12 недель. Целекоксиб в дозах 100 мг 2 раза в сутки, 200 мг, 200 мг 2 раза в сутки и 400 мг в сутки в этих исследованиях продемонстрировал значительное облегчение боли, снижение общей активности заболевания и улучшение функционирования при анкилозирующем спондилите.

Были проведены пять рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований, в которых предполагалось проведение эндоскопического обследования верхних отделов ТТ, с участием примерно 4500 пациентов, у которых на начальном этапе язв не было (целекоксиб назначали в дозах 50-400 мг 2 раза в сутки). В эндоскопических исследованиях продолжительностью 12 недель целекоксиб (в дозах 100-800 мг/сут) представлял значительно меньший риск образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки по сравнению с напроксеном (1000 мг/сут) и ибупрофеном (2400 мг/сут). Эти данные не согласовывались при сравнении с диклофенаком (150 мг/сут). В двух двенадцатинедельных исследованиях процент пациентов с язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, выявленными с помощью эндоскопии, существенно не отличался у пациентов, получавших плацебо и целекоксиб в дозах 200 и 400 мг 2 раза в сутки.

В проспективном длительном исследовании безопасности отдаленных результатов (продолжительностью от 6 до 15 месяцев) 5800 пациентов с остеоартритом и 2200 пациентов с ревматоидным артритом получали целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (в 4 и 2 раза больше, чем в 4 и 2 раза больше, чем в 4 и 2 раза больше, чем в 4 и 2 раза больше, чем в 4 и 2 раза больше, чем в 4 и 2 раза больше, чем в 4 и 2 раза больше, чем в 4 и 2 раза больше, чем в 4 и 2 раза больше, чем в 4 и 2 раза больше, чем в проспективном длительном исследовании безопасности отдаленных результатов (продолжительностью от 6 до 15 месяцев). артрите), ибупрофен 800 мг 3 раза в сутки или диклофенак 75 мг 2 раза в сутки (терапевтические дозы для обоих препаратов). 22% участников принимали сопутствующие низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (325 мг/сут) главным образом для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Относительно основной конечной точки осложненной язвы (определявшейся как желудочно-кишечное кровотечение, перфорация или обструкция) целекоксиб почти не отличался от ибупрофена или диклофенака. Также для объединенной группы, принимавшей НПВС, статистически значимой разницы для осложненных язв не было (относительный риск 0,77, ДИ 95% 0,41-1,46 исходя из всей продолжительности исследования). Для комбинированной конечной точки, осложненные и симптоматические язвы, частота возникновения была значительно ниже в группе, получавшей целекоксиб, по сравнению с группой, получавшей НПВС (относительный риск 0,66, ДИ 95% 0,45-0,97), но не между целекоксибом и диклофенаком У пациентов, получавших целекоксиб и низкие сопутствующие дозы ацетилсалициловой кислоты, в 4 раза чаще развивались осложненные язвы по сравнению с теми, которые принимали только целекоксиб. Частота появления клинически значимого снижения уровня гемоглобина (> 2 г/дл), подтвержденного повторными анализами, была значительно ниже у пациентов, получавших целекоксиб, по сравнению с группой, получавшей НПВП (относительный риск 0,29, ДИ 95% 0,17- 0,48). Значительно более низкая частота возникновения этого явления при приеме целекоксиба сохранялась как при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты, так и без нее.

В проспективном рандомизированном исследовании безопасности продолжительностью 24 недели с участием пациентов в возрасте 60 лет или с наличием в анамнезе язв желудка и двенадцатиперстной кишки (пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту, исключали) процент пациентов со снижением уровня гемоглобина (2 г/м) (10%) вследствие подтвержденных или возможных нарушений со стороны пищеварительного тракта был ниже у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 200 мг 2 раза в сутки (N=2238) по сравнению с пациентами, получавшими диклофенак SR в дозе 75 мг 2 раза в сутки. плюс омепразол в дозе 20 мг 1 раз в сутки (N=2246) (0,2% по сравнению с 1,1% для этиологии, связанной с нарушениями со стороны пищеварительного тракта, р=0,004; 0,4% по сравнению с 2 ,4 % для вероятной этиологии, связанной с нарушениями со стороны пищеварительного тракта, р=0,0001). Частота клинических проявлений осложнений со стороны пищеварительного тракта, таких как перфорация, обструкция или кровотечение, была очень низкой, при чем отличий между группами лечения не было (4-5 на группу).

Кардиоваскулярная безопасность – длительные исследования с участием пациентов со спорадическими аденоматозными полипами

Были проведены два исследования применения целекоксиба, в которых принимали участие пациенты со спорадическими аденоматозными полипами. В одном из исследований (исследование 1) было зафиксировано дозозависимое повышение комбинированной конечной точки – кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда или инсульта (подтвержденные) при приеме целекосиба по сравнению с плацебо в течение 3 лет лечения. В другом исследовании (исследование 2) не было продемонстрировано статистически значимого повышения риска появления той же комбинированной конечной точки.

В исследовании 1 относительные риски по сравнению с плацебо для комбинированной конечной точки (подтвержденной) – кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда или инсульта – составляли 3,4 (ДИ 95% 1,4-8,5) при применении 400 мг целекоксиба дважды в сутки ,8 (ДИ 95% 1,1-7,2) при применении 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки. Кумулятивные уровни для этой комбинированной конечной точки в течение более 3 лет составляли 3,0 % (20/671 пациентов) и 2,5 % (17/685 пациентов), соответственно, по сравнению с 0,9 % (6/679 пациентов) для плацебо. Повышение значений для обеих групп, принимавших целекоксиб, по сравнению с плацебо были, главным образом, обусловлены инфарктом миокарда.

В исследовании 2 относительный риск по сравнению с плацебо для той же комбинированной конечной точки (подтвержденной) равнялся 1,2 (ДИ 95% 0,6-2,4) при применении 400 мг целекоксиба 1 раз в сутки по сравнению с плацебо. Кумулятивные уровни для этой комбинированной конечной точки в течение более 3 лет составляли 2,3% (21/933 пациента) и 1,9% (12/628 пациента) соответственно. Частота инфаркта миокарда (подтвержденная) составляла 1,0% (9/933 пациента) при применении 400 мг целекоксиба 1 раз в сутки и 0,6% (4/628 пациента) при применении плацебо.

Данные, полученные в результате длительного исследования профилактики болезни Альцгеймера, не показали значительного повышения кардиоваскулярного риска при приеме 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки по сравнению с плацебо. Относительный риск по сравнению с плацебо для аналогичной комбинированной точки (кардиоваскулярная смерть, инфаркт миокарда или инсульт) составил 1,14 (ДИ 95% 0,61-2,12) при приеме 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки. Частота инфаркта миокарда составляла 1,1% (8/717 пациентов) при приеме 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки и 1,2% (13/1070 пациентов) при применении плацебо.

Фармакокинетика. Целекоксиб хорошо всасывается, концентрация его в плазме достигает максимального уровня примерно через 2-3 часа. Прием с пищей (с высоким содержанием жиров) задерживает всасывание примерно на 1 час.

Выводится целекоксиб главным образом посредством метаболизма. В неизмененном состоянии с мочой выделяется менее 1% дозы. Индивидуальная вариабельность параметров экспозиции целекоксиба может отличаться в 10 раз. В терапевтическом диапазоне дозировка целекоксиб демонстрирует независимую от дозы и времени фармакокинетику. Связывание с белками плазмы крови составляет около 97% при терапевтической плазменной концентрации и препарат практически не связывается с эритроцитами. Период полувыведения составляет 8-12 часов. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 5 дней. Фармакологическая активность свойственна исходному препарату. Основные метаболиты, обнаруженные в кровообращении, не имели активности против ЦОГ-1 и ЦОГ-2, которую можно было бы определить.

Целекоксиб метаболизируется главным образом с участием цитохрома Р450 2C9. Три его метаболита, обнаруженные в плазме крови человека (первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и конъюгат глюкуронида) неактивны в отношении ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Активность цитохрома Р450 2С9 снижена у лиц с генетическим полиморфизмом, что приводит к снижению активности этого фермента, например, у лиц с гомозиготным полиморфизмом фермента CYP2C9*3.

В фармакокинетическом исследовании применение 200 мг целекосиба 1 раз в сутки здоровыми добровольцами, генотипированными как CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 или CYP2C9*3/*3, медиана Cmax и AUC0-24 целекосиба на 7 4 и в 7 раз больше у пациентов, генотипированных как CYP2C9*3/*3, по сравнению с другими генотипами. В трех отдельных исследованиях приема однократных доз, в которых приняли участие всего 5 пациентов, генотипированных как CYP2C9*3/*3, значение AUC0-24 однократной дозы почти в 3 раза превышало этот показатель у пациентов с нормальным метаболизмом. Установлено, что гомозигота *3/*3 генотипа встречается с частотой 0,3-1% среди разных этнических групп.

Применение целекоксиба пациентам с известной или ожидаемой пониженной активностью CYP2С9, основанной на предыдущем анамнезе/опыте применения других субстратов CYP2С9, следует проводить осторожно.

Клинически значимых отличий фармакокинетических параметров целекоксиба между пациентами пожилого возраста, принадлежащими к афроамериканцам, и пациентами европеоидной расы не выявлено.

Плазменные концентрации целекоксиба почти на 100% повышаются у пожилых женщин (> 65 лет).

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у пациентов с легким нарушением функции печени Cmax целекоксиба повышается в среднем на 53%, а значение AUC – на 26%. У пациентов с умеренным нарушением функции печени эти показатели составляют 41% и 146% соответственно. Метаболическая способность у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени лучше коррелировала с их показателями альбумина. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (с уровнем альбумина в сыворотке крови 25-35 г/л) лечение следует начинать с половины рекомендуемой дозы. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени (сывороточный альбумин < 25 г/л) не участвовали в исследованиях, поэтому этой группе пациентов целекоксиб противопоказан.

Опыт применения целекоксиба у пациентов с нарушением функции почек незначителен. Фармакокинетика целекоксиба не исследовалась у пациентов с нарушением функции почек, но маловероятно, чтобы она существенно изменялась. Таким образом, при лечении пациентов с нарушением функции почек следует проявлять осторожность. Применение препарата при тяжелом нарушении функции почек противопоказано.

Фармацевтические свойства.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 100 мг: белые или почти белые твердые желатиновые капсулы с надписью «СС» на крышке и «100» на корпусе капсулы черными чернилами, содержащими гранулированный порошок белого или почти белого цвета;

капсулы по 200 мг: белые или почти белые твердые желатиновые капсулы с надписью «СС» на крышке и «200» на корпусе капсулы черными чернилами, содержащими гранулированный порошок белого или почти белого цвета;

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С, в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Капсулы по 100 мг – по 10 капсул в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке.

Капсулы по 200 мг – по 10 капсул в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Ранбакси Лабораториз Лимитед.

Местонахождение.

Индастриал Ареа – 3, Девас – 455001, Индия/Industrial Area – 3, Dewas – 455001, Индия.