Инструкция Пури-нетол таблетки 50 мг флакон №25

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ПУРЫ-НЕТОЛ™

(PURI-NETHOL™)

Состав:

действующее вещество: 6-mercaptopurine;

1 таблетка содержит 6-меркаптопурина 50 мг;

другие составляющие: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал окисленный, магния стеарат, кислота стеариновая.

Лекарственная форма.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки бледно-желтого цвета, с одной стороны с распределительной чертой и гравировкой GX над ней и EX2 под ней, с другой стороны гладкие.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пурина. Код ATХ L01B B02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

6-меркаптопурин – это сульфгидрильный аналог пуриновых оснований аденина и гипоксантина. Действует как цитотоксический антиметаболит.

6-меркаптопурин – это неактивные пролекарства, действующие как антагонист пурина, но для проявления цитотоксичности требуют поглощения клетками и внутриклеточного анаболизма в нуклеотиды тиогуанина (НТГ). НТГ и другие метаболиты (например, рибонуклеотиды 6-метилмекаптопурина) нарушают синтез пурина de novo и взаимопревращение пуриновых нуклеотидов. НТГ также встраиваются в нуклеиновые кислоты, что играет свою роль в цитотоксических эффектах лекарственного средства.

Цитотоксический эффект 6-меркаптопурина может быть связан с уровнем производных 6-меркаптопурина нуклеотидов тиогуанина в эритроцитах, но не с концентрацией 6-меркаптопурина в плазме крови.

Фармакокинетика.

Всасывание

Биодоступность 6-меркаптопурина при пероральном приеме сильно различается у разных людей. После приема препарата в дозе 75 мг/м2 поверхности тела у детей средняя биодоступность составляла в среднем 16% принятой дозы (при колебаниях в пределах от 5% до 37%). Колебания биодоступности могут быть объяснены метаболизмом значительной части 6-меркаптопурина во время предсистемного метаболизма в печени.

После перорального введения 6-меркаптопурина в дозе 75 мг/м2 поверхности тела у детей с острым лимфобластным лейкозом средний показатель Cmax составлял 0,89 µM (диапазон 0,29-1,82 µM), а показатель Tmax – 2,2 часа (в диапазоне от 0,5 до 4 часов).

Средняя относительная биодоступность 6-меркаптопурина была примерно на 26% ниже после приема пищи и молока по сравнению с введением после голодания в течение ночи. 6-меркаптопурин нестабильный в молоке из-за наличия ксантиноксидазы (распад 30% в течение 30 минут). 6-меркаптопурин следует вводить не менее чем за 1 час до или через 3 часа после еды или молока.

Распределение

Средний (±СВ) видимый объем распределения 6-меркаптопурина составляет 0,9 (± 0,8) л/кг, хотя этот показатель может быть недооценен, поскольку клиренс 6-меркаптопурина происходит во всем теле (а не только в печени) .

Концентрации 6-меркаптопурина в спинномозговой жидкости (СМР) после внутривенного или перорального введения бывают низкими или вообще незначительными (соотношение СМР: плазма крови составляет от 0,05 до 0,27). Концентрации в СМР после интратекального введения оказываются более высокими.

Биотрансформация

6-меркаптопурин интенсивно метаболизируется в активные и неактивные метаболиты с участием нескольких степеней, при этом ни один фермент не доминирует в этом процессе. Из-за сложного метаболизма блокирование одного отдельного фермента не может объяснять все случаи недостаточной эффективности лечения и/или выраженной миелосупрессии. Доминирующими ферментами, отвечающими за метаболизм 6-меркаптопурина или его метаболитов, являются: полиморфный фермент тиопурин S-метилтрансфераза (ТПМТ), ксантиноксидаза, инозинмонофосфатдегидрогеназа (ИМФДГ) и гипоксантингуанин-фосфорибоилтранс. Дополнительно в формировании активных и неактивных метаболитов принимают участие следующие ферменты: гуанозинмонофосфатсинтетаза (ГМФС, образующая НТГ) и инозинтрифосфат пирофосфатаза (ИТПаза). Кроме того, другими путями образуется много других неактивных метаболитов.

Некоторые данные свидетельствуют, что полиморфизмы в генах, кодирующих системы различных ферментов, участвующих в метаболизме 6-меркаптопурина, могут способствовать развитию нежелательных реакций на лечение 6-меркаптопурином.

Тиопурин S-метилтрансфераза (ТПМТ)

Активность ТПМТ обратно пропорциональна концентрации в эритроцитах производных 6-меркаптопурина нуклеотидов тиогуанина, более высокие концентрации тиогуанина нуклеотидов приводят к более выраженному уменьшению количества лейкоцитов и нейтрофилов. Лица с дефицитом ТПМТ подвержены развитию очень высоких цитотоксических концентраций нуклеотидов тиогуанина.

Анализ генотипирования позволит определить аллельный профиль пациента. Сегодня известно, что 3 аллеля – TPMT*2, TPMT*3A и TPMT*3C – соответствуют примерно за 95 % всех случаев снижения активности ТПМТ. Приблизительно у 0,3% (1:300) пациентов обнаруживают два нефункционирующих аллеля (гомозиготы по дефициту) гена ТПМТ и, как результат, небольшую активность этого фермента или вообще не определяемую. Приблизительно у 10% пациентов выявляют один нефункционирующий аллель гена ТПМТ (гетерозиготы), проявляющийся в низкой или промежуточной активности ТПМТ, тогда как у 90% людей проявляют нормальную активность ТПМТ с двумя функционирующими аллелями. Кроме того, возможно, существует группа из 2% пациентов, у которых проявляется очень высокая активность ТПМТ. Фенотипирование определяет уровень тиопурина нуклеотидов или активность ТПМТ в эритроцитах, поэтому этот анализ также может быть информативным.

Элиминация

Было обнаружено, что средний клиренс 6-меркаптопурина и период полураспада после инфузии составляет 864 мл/мин/м2 и 0,9 часа соответственно. Средний почечный клиренс у большинства пациентов составил 191 мл/мин/м2. После введения только около 20% полученной дозы выводилось с мочой в неизмененном виде.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Специальные исследования применения 6-меркаптопурина пациентам пожилого возраста не проводились.

Дети с избыточной массой тела

Детям с избыточной массой тела могут потребоваться дозы 6-меркаптопурина верхнего предела диапазона дозирования, и поэтому рекомендуется проводить тщательный мониторинг терапевтического ответа на лечение у таких пациентов.

Нарушение функции почек

Исследования пролекарства 6-меркаптопурина не выявили различия в фармакокинетике 6-меркаптопурина у пациентов с уремией по сравнению с пациентами с трансплантированной почкой. Поскольку об активных метаболитах 6-меркаптопурина при нарушении функции почек известно немного, рекомендуется назначать уменьшенные дозы 6-меркаптопурина пациентам с нарушениями функции почек.

6-меркаптопурин и/или метаболиты выводятся во время гемодиализа: примерно 45% радиоактивных метаболитов выводятся в течение 8 часов во время диализа.

Нарушение функции печени

Экспозиция 6-меркаптопурина была в 1,6 раза выше у пациентов с нарушением функции печени (но без цирроза) и в 10 раз выше у пациентов с нарушением функции печени и циррозом по сравнению с пациентами без заболеваний печени. Учитывая это, рекомендуется назначать уменьшенные дозы 6-меркаптопурина пациентам с нарушениями функции печени.

Клинические свойства.

Показания.

Лечение острого лейкоза. Препарат применяют для индукции ремиссии и, в частности, назначают для поддерживающей терапии при:

- остром лимфобластном лейкозе (ГЛЛ);

- остром миелогенном лейкозе (ГМЛ).

Противопоказания.

Гиперчувствительность к 6-меркаптопурину или любому из компонентов препарата.

Ввиду серьезности показаний других абсолютных противопоказаний нет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами иммуноскомпроментированным пациентам.

Эффект от применения сопутствующих лекарственных средств на действие 6-меркаптопурина

Рыбавирин

Рибавирин ингибирует фермент инозинмонофосфатдегидрогеназу (ИМФДГ), что приводит к уменьшению производства активных нуклеотидов 6-тиогуанина. Сообщалось о развитии тяжелой миелосупрессии на фоне сопутствующего применения пролекарства 6-меркаптопурина и рибавирина; учитывая это сопутствующее применение рибавирина и 6-меркаптопурина не рекомендуется.

Миелосупрессивные препараты

Следует с осторожностью применять комбинацию 6-меркаптопурина с другими миелосупрессивными препаратами; по результатам гематологического мониторинга принимают решение о необходимости уменьшения доз препарата.

Алопуринол/оксипуринол/тиопуринол и другие ингибиторы ксантиноксидазы

Алопуринол, оксипуринол и тиопуринол блокируют активность ксантиноксидазы, что приводит к угнетению процесса превращения биологически активной 6-тиоинозиновой кислоты в биологически неактивную 6-тиосечевую кислоту. При одновременном применении с аллопуринолом, оксипуринолом и тиопуринолом дозу 6-меркаптопурина следует снижать в 4 раза по сравнению с обычной дозой.

Другие ингибиторы ксантиноксидазы, например фебуксостат, могут удерживать метаболизм 6-меркаптопурина. Не рекомендуется сопутствующее применение этих препаратов, поскольку недостаточно данных для установления адекватного режима уменьшения дозы 6-меркаптопурина.

Аминосалицилаты

Получены in vitro и in vivo данные, показывающие, что производные аминосалицилатов (например олсалазин, месалазин или сульфасалазин) ингибируют фермент ТПМТ, поэтому при одновременном применении с производными аминосалицилатов целесообразно рассмотреть вопрос об уменьшении дозы 6-меркаптопурина.

Метотрексат

Метотрексат в дозе 20 мг/м2 перорально приводил к увеличению AUC 6-меркаптопурина примерно на 31%, тогда как дозы 2 или 5 г/м2 внутривенно увеличивали AUC 6-меркаптопурина на 69 и 93% соответственно. Учитывая это, если 6-меркаптопурин вводят одновременно с высокими дозами метотрексата, дозу необходимо скорректировать, чтобы поддерживать нормальный показатель лейкоцитов в крови.

Инфликсимаб

Наблюдались реакции взаимодействия между азатиоприном (пролекарством 6-меркаптопурина) и инфликсимабом. У пациентов, продолжающих получать азатиоприн, наблюдались транзиторные повышения уровня 6-ТГН (нуклеотида 6-тиогуанина, активного метаболита азатиоприна) и уменьшение средних уровней лейкоцитов в течение первых недель после инфузии инфликсимаба. Эти показатели возвращались в норму через 3 месяца.

Воздействие 6-меркаптопурина на другие лекарственные средства

Антикоагулянты

Сообщалось об угнетении антикоагулянтного эффекта варфарина и аценокумарола при сопутствующем применении с 6-меркаптопурином, что может потребовать более высоких доз антикоагулянта. Рекомендуется тщательно отслеживать коагуляционные пробы при одновременном применении антикоагулянтов и 6-меркаптопурина.

Особенности применения.

6-меркаптопурин – это активный цитостатический препарат, поэтому его можно применять только под контролем врача, имеющего опыт назначения таких средств.

При иммунизации живыми вакцинами у пациентов с иммунодефицитом может развиться инфекция. Учитывая это, не рекомендуется проводить иммунизацию живыми вакцинами пациентам с ГЛЛ или ГМЛ. В любом случае пациентам в стадии ремиссии вводить живые вакцины можно не ранее чем через 3 месяца после завершения химиотерапии.

Не рекомендуется одновременно применять рибавирин и 6-меркаптопурин. Рибавирин может снижать эффективность и усиливать токсические проявления 6-меркаптопурина.

Мониторинг

Поскольку 6-меркаптопурин оказывает сильное миелосупрессивное действие, во время индукции ремиссии необходимо ежедневно выполнять развернутый анализ крови. Во время всего курса лечения следует тщательно наблюдать за пациентом.

Лечение 6-меркаптопурином приводит к супрессии костного мозга и приводит к лейкопении, тромбоцитопении, реже – к анемии. При индукции ремиссии необходимо каждый день выполнять развернутый анализ крови. В течение поддерживающей терапии гематологические показатели, в том числе тромбоциты, необходимо отслеживать еженедельно или чаще, если применяют высокие дозы или тяжелые заболевания почек и/или печени.

При изменении лекарственных форм рекомендуется гематологический контроль пациента.

Количество лейкоцитов и тромбоцитов продолжает снижаться после прекращения лечения, поэтому при первых же признаках чрезмерного уменьшения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение следует немедленно прекратить.

При своевременной отмене 6-меркаптопурина супрессия костного мозга обратима.

При индукции ремиссии при остром миелогенном лейкозе следует обеспечить возможность проведения соответствующей поддерживающей терапии на период возможного развития аплазии костного мозга, связанной с лечением.

6-меркаптопурин гепатотоксический, поэтому необходимо еженедельно контролировать показатели функции печени. У пациентов с существующими заболеваниями печени или больных, получающих другие потенциально гепатотоксические препараты, рекомендуется проводить этот контроль чаще. Пациентов необходимо предупредить о необходимости немедленной отмены 6-меркаптопурина при появлении желтухи.

Во время индукции ремиссии, когда происходит быстрый лизис клеток, необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в крови и моче, поскольку существует опасность развития гиперурикемии и гиперурикезурии с риском развития мочекислой нефропатии.

У некоторых людей наблюдается врожденный дефицит фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ). Эти пациенты могут оказываться чрезвычайно чувствительными к миелосупрессивному действию 6-меркаптопурина, в результате чего у них очень быстро развивается супрессия костного мозга после начала лечения 6-меркаптопурином. Эта проблема может еще больше усугубляться в случае одновременного назначения препаратов, подавляющих тиопуринметилтрансферазу, таких как олсалазин, месалазин или сульфасалазин. Кроме того, сообщалось о возможной связи между уменьшенной активностью ТПМТ и развитием вторичных лейкозов и миелодисплазии у пациентов, получавших 6-меркаптопурин в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. В некоторых лабораториях проводят анализ выявления дефицита ТПМТ, хотя такие тесты не всегда выявляли всех пациентов, которым угрожали тяжелые токсические проявления лечения. Учитывая это, необходимо тщательно отслеживать гематологические показатели.

Наблюдается перекрестная резистентность между 6-меркаптопурином и 6-тиогуанином.

Дозу 6-меркаптопурина может потребоваться уменьшить при одновременном назначении препаратов, у которых первичная или вторичная токсичность проявляется в виде миелосупрессии.

Гиперчувствительность

Пациентам, у которых подозревается развитие в прошлом реакций гиперчувствительности к 6-меркаптопурину, не рекомендуется применять его предшественник – азатиоприн, за исключением тех случаев, когда аллергологические тесты у пациента подтвердили гиперчувствительность к 6-меркаптопурину, но дали отрицательный результат на азатиоприн. Поскольку азатиоприн является пролекарством 6-меркаптопурина, пациентам с гиперчувствительностью к азатиоприну в анамнезе необходимо провести анализы на гиперчувствительность к 6-меркаптопурину до начала лечения.

Нарушение функции печени и/или почек

При назначении 6-меркаптопурина пациентам с нарушением функции почек и/или печени следует соблюдать осторожность. Рекомендуется назначать уменьшенные дозы 6-меркаптопурина таким пациентам и тщательно отслеживать гематологический ответ.

Мутагенность и канцерогенность

Наблюдалось повышение количества хромосомных аберраций в периферических лимфоцитах у пациентов с лейкозами, у пациента с гипернефромой, получившего неустановленную дозу 6-меркаптопурина, и у пациентов с хроническими заболеваниями почек, получавших дозы 0,4-1,0 мг/кг сутки.

Зафиксировано два случая развития острого нелимфоцитарного лейкоза у пациентов, получавших 6-меркаптопурин в сочетании с другими препаратами при заболеваниях незлокачественного происхождения. Описан один случай, когда пациент получал 6-меркаптопурин для лечения гангренозной пиодермии и в дальнейшем у него развился острый нелимфоцитарный лейкоз, но остается невыясненным, явилось ли это следствием естественного течения заболевания, или причиной этого стало применение 6-меркаптопурина.

У пациента с болезнью Ходжкина на фоне лечения 6-меркаптопурином и многими другими цитостатиками развился острый миелогенный лейкоз.

Через 12,5 лет после лечения 6-меркаптопурином миастении гравис у пациентки развился хронический миелоидный лейкоз.

Получены сообщения о развитии печеночно-селезеночной Т-клеточной лимфомы у пациентов с ЗЗК, получавших 6-меркаптопурин в комбинации с анти-ФНО препаратами.

Инфекции

У пациентов, получавших лечение 6-меркаптопурином отдельно или в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами, в том числе кортикостероидами, отмечали повышенную чувствительность к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, включая тяжелые или атипичные инфекции, а также реактивацию вирусных инфекций. Течение инфекции и осложнения у этих пациентов могут быть более тяжелыми, чем у тех, кто не получал лечение.

Перед началом лечения следует рассмотреть вопрос о назначении серологических тестов на вирус ветряной оспы и гепатит В. Если серологические тесты оказались положительными, следует придерживаться местных рекомендаций на этот счет, включая профилактическое лечение. Если у пациента возникает инфекция во время лечения, необходимо принять соответствующие меры, которые могут включать антивирусную терапию и поддерживающее лечение.

Синдром Леша-Нихана

Отдельные данные свидетельствуют о том, что ни 6-меркаптопурин, ни его предшественник азатиоприн не демонстрируют эффективность у пациентов с дефицитом гипоксантингуанин-фосфорибозилтрансферазы (синдром Леша-Нихана). Таким пациентам не рекомендуется применять 6-меркаптопурин или азатиоприн.

Ультрафиолетовое облучение

Пациенты, получающие 6-меркаптопурин, более чувствительны к солнцу. Следует ограничить нахождение под действием солнечного света и ультрафиолетового излучения, пациентам следует рекомендовать носить защитную одежду и применять косметические средства с высоким фактором защиты от УФ.

Вспомогательные вещества

В состав препарата входит лактоза, поэтому пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы применение препарата не показано.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Репродуктивная функция

Исследования 6-меркаптопурина у животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности препарата. Потенциальный риск для человека до конца не выяснен.

Влияние терапии 6-меркаптопурином на фертильность человека неизвестно.

Получены сообщения о рождении здоровых детей у родителей/матерей, лечившихся в детстве или юности.

Сообщалось о случаях транзиторной олигоспермии после лечения 6-меркаптопурином.

Беременность

Продемонстрирована значимая передача 6-меркаптопурина и его метаболитов от беременной к плоду через плаценту и амниотическую жидкость.

При возможности следует избегать применения 6-меркаптопурина во время беременности, особенно в первом триместре. В каждом конкретном случае следует взвешивать потенциальную опасность для плода и ожидаемую пользу для беременной.

Как и при других видах цитотоксической химиотерапии, если кто-либо из партнеров получает таблетки 6-меркаптопурина, необходимо советовать пациентам применять адекватные методы контрацепции в течение периода лечения и не менее трех месяцев после получения последней дозы.

Экспозиция у матери

После лечения 6-меркаптопурином в виде однокомпонентной химиотерапии у женщин рождались здоровые дети, особенно когда лечение проводили до оплодотворения или после первого триместра.

Описаны случаи спонтанных выкидышей и преждевременных родов у женщин, получавших препарат. После применения 6-меркаптопурина в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами беременным женщинам сообщалось о рождении детей с множественными врожденными пороками.

Экспозиция у отца

Сообщалось о случаях спонтанных абортов и врожденных пороков у детей после экспозиции отцу 6-меркаптопурина.

Кормление грудью

6-меркаптопурин обнаруживали в грудном молоке пациенток после трансплантации почки, получавших иммуносупрессивную терапию азатиоприном (пролеками 6-меркаптопурина). Поэтому женщины, получающие 6-меркаптопурин, не должны кормить грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет данных о влиянии 6-меркаптопурина на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Исходя из фармакологических свойств препарата нельзя предусмотреть возможность влияния на скорость психомоторных реакций этого препарата.

Способ применения и дозы

.

6‑меркаптопурин вводят по меньшей мере за 1 ч до или через 3 ч после еды или молока.

Для взрослых и детей обычная доза составляет 2,5 мг/кг массы тела в день или 50-75 мг/м2 площади тела в день, но доза и продолжительность лечения зависят от вида и дозы других цитостатических препаратов, применяемых вместе с 6 меркаптопурином.

Дозы следует подбирать в зависимости от индивидуальных особенностей пациента.

6-меркаптопурин применяли в различных схемах комбинированного лечения острого лейкоза.

Исследования с участием детей с острым лимфобластным лейкозом свидетельствуют, что назначение 6-меркаптопурина в вечернее время снижает риск рецидива болезни по сравнению с приемом утром.

Детям с избыточной массой тела могут потребоваться дозы верхнего предела диапазона дозировки, и поэтому рекомендуется проводить тщательный мониторинг терапевтического ответа на лечение у таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста рекомендуется контролировать функцию почек и печени и при их нарушении дозу 6-меркаптопурина следует снижать.

Нарушение функции почек

Рекомендуется назначать уменьшенные дозы 6-меркаптопурина при нарушении функции почек.

Нарушение функции печени

Рекомендуется назначать уменьшенные дозы 6-меркаптопурина при нарушении функции печени.

Взаимодействия с лекарственными средствами

При одновременном применении с ингибиторами ксантиноксидазы, например с аллопуринолом, дозу 6-меркаптопурина следует снижать в 4 раза, поскольку аллопуринол снижает скорость катаболизма 6-меркаптопурина.

Пациенты с дефицитом ТПМТ

У пациентов с наследуемой малой или полностью отсутствующей активностью S-метилтрансферазы (ТПМТ) отмечается повышенный риск развития тяжелых токсических проявлений лечения 6-меркаптопурином при применении его в обычных дозах, что обычно требует существенного уменьшения дозы препарата. Оптимальная начальная дозировка для гомозиготных пациентов с дефицитом этого фермента не установлена.

Большинство гетерозиготных по дефициту ТПМТ пациентов могут переносить рекомендованные дозы 6-меркаптопурина, но некоторым пациентам иногда приходится снижать дозы. В клинической практике есть тесты для генотипирования и фенотипирования ТПМТ.

Дети.

Препарат применяют в педиатрической практике.

Передозировка.

Симптомы и признаки

Желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, рвоту, диарею, а также анорексию могут быть ранними признаками передозировки. Главным токсическим эффектом является влияние на костный мозг, что приводит к миелосупрессии. Гематологическая токсичность больше выражена при хронической передозировке, чем при однократном приеме большой дозы. Также наблюдаются нарушения функции печени и желудочно-кишечного тракта.

Риск передозировки повышается, если вместе с 6-меркаптопурином применяют аллопуринол.

Лечение

Поскольку антидот препарата неизвестен, следует тщательно контролировать параметры крови и проводить соответствующую поддерживающую терапию, при необходимости – переливание крови. Активные методы (такие как применение активированного угля) при передозировке 6-меркаптопурина могут быть эффективными только в пределах 60 минут после приема препарата.

Дальнейшее лечение случаев передозировки должно основываться на клинических показаниях или рекомендациях государственного токсикологического центра (при наличии).

Побочные реакции.

На данный момент не хватает современных клинических данных, которые могли бы быть основой для точного определения частоты развития побочных эффектов.

Для классификации частоты развития реакций используют следующие условные категории:

очень часто (≥1/10)

часто (от ≥1/100 до <1/10)

нечасто (от ≥1/1000 до <1/100)

редко (от ≥1/10000 до <1/1000)

очень редко (<1/10000)

неизвестно (нельзя оценить частоту по имеющимся данным)

Система организма	Частота	Побочные эффекты
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы)	Очень редко	Вторичные лейкозы и миелодисплазии; печеночно-селезеночная Т-клеточная лимфома у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ЗЗК) (незарегистрированное показание) при применении в комбинации с препаратами против фактора некроза опухоли (ФНО)
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Супрессия костного мозга; лейкопения и тромбоцитопения
Нечасто	Анемия
Со стороны иммунной системы	Редко	Артралгия; кожная сыпь; медикаментозная лихорадка
	Очень редко	Отек лица
Со стороны пищеварительной системы	Часто	Тошнота; рвота; панкреатит у пациентов с ЗЗК (незарегистрированное показание)
	Редко	Язвы в полости рта; панкреатит (при зарегистрированных показаниях)
	Очень редко	Образование язв в кишечнике
Со стороны гепатобилиарной системы	Часто	Застой желчи; гепатотоксичность
	Редко	Некроз печеночных клеток
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Редко	Алопеция
Со стороны обмена веществ и питания	Нечасто	Анорексия
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Очень редко	Транзиторная олигоспермия
Общие расстройства	Неизвестно	Фоточувствительность

6-меркаптопурин гепатотоксический как для животных, так и людей. По гистологическим данным у людей наблюдались некроз печеночных клеток и билиарный стаз.

Случаи гепатотоксичности значительно различаются и могут развиваться при применении любой дозы, но чаще возникают при превышении рекомендованных доз 2,5 мг/кг массы тела, или 75 мг/м2 поверхности тела, в день.

Наблюдение за показателями печеночной функции позволяет выявить токсическое влияние препарата на ранних стадиях. При своевременном прекращении приема 6-меркаптопурина явления гепатотоксичности являются обратимыми, но есть сообщения о летальном повреждении печени.

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 25 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Экселла ГмбХ

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Нюрнбергер Штр. 12, 90537 Фойхт, Германия