Примолют-Нор таблетки 5 мг блистер №60

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ПРИМОЛЮТ – НОР

(PRIMOLUT-NOR)

Состав:

действующее вещество: норетистерон ацетат;

1 таблетка содержит: 5 мг ацетата норетистерона;

другие составляющие: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, поливидон 25000, тальк, магния стеарат.

Лекарственная форма.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого цвета с крестообразной чертой с одной стороны и АР в правильном шестиугольнике с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Гестагены.

Код АТХ. G03D C02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Норетистерон – это прогестаген. У женщин, чувствительных к действию эстрогенов, при курсовом пероральном приеме 100-150 мг норетистерона в течение одного менструального цикла можно добиться сплошного изменения эндометрия, то есть от пролиферативного до секреторного состояния.

Секреция гонадотропинов и ановуляция ингибируются при ежедневном приеме 0,5 мг ацетата норетистерона.

Норетистерон является пирогенным веществом и оказывает влияние на базовую температуру тела.

Фармакокинетика.

· абсорбция.

Ацетат норетистерона (АНЕТ) при абсорбции и при первом прохождении через печень гидролизуется в норетистерон, действующее вещество лекарственного средства и в уксусную кислоту. Высокая концентрация норетистерона в плазме крови составляет 18 нг/мл (после приема 5 мг АНЕТ) и 25 нг/мл (после приема 10 мг АНЕТ). Эти показатели достигаются через 2 ч после приема одной таблетки Примолюта-Нор. Согласно исследованию относительной биодоступности, действующее вещество полностью высвобождается из таблетки.

· распределение.

Норетистерон связывается с белками плазмы крови и глобулином, связывающим половые стероиды (ГССС). Лишь около 3-4% от общей концентрации действующего вещества в плазме крови находится в виде свободного стероида, примерно 35% связывается с ГВСГ, а 61% связывается с альбумином. Кажущийся объем распределения норетистерона составляет 4,4 ± 1,3 л/кг. После перорального приема распределение уровней действующего вещества в плазме крови носит двухфазный характер. Период полураспада в плазме крови первой и второй фаз составляет 1-3 часа и 5-13 часов соответственно.

Условия поддержания стабильного состояния:

При многократном ежедневном приеме норетистерона накопление этого вещества маловероятно через относительно короткий период полувыведения из плазмы крови. Однако, если ежедневно также принимаются вещества-индукторы ГСПС, такие как этинилэстрадиол, может произойти повышение концентрации норетистерона в плазме крови благодаря его связыванию с ГСПС.

· Метаболизм.

Норетистерон метаболизируется главным образом путем насыщения двойной связи кольца А и укорочением 3-кето группы в группу гидроксила, после чего происходит связывание с соответствующими сульфатами и глюкоронидами. Некоторые из метаболитов выводятся из плазмы крови очень медленно, период их полураспада в плазме крови составляет около 67 часов. Поэтому в течение длительного лечения с ежедневным пероральным приемом норетистерона некоторые метаболиты накапливаются в плазме крови.

Норетистерон метаболизируется частично в этинилэстрадиол, то есть из каждого миллиграмма перорально принимаемого норетистерона формируется количество этинилэстрадиола, равное пероральной дозе для человека примерно в 4 мкг.

· вывод.

Норетистерон не выводится в неизмененном виде в большом количестве. В основном метаболиты с укороченным кольцом А и гидроксилаты, а также их соединения (глюкурониды и сульфаты) выводятся с мочой и калом в пропорции 7:3. Большая часть метаболитов, экскретируемых почками, выводится примерно через 24 часа, период полураспада в плазме крови составляет около 19 часов.

Норетистерон проникает в грудное молоко. Концентрация этого вещества в молоке составляет около 10% плазменных показателей матери независимо от способа приема. Учитывая, что в среднем максимальный уровень действующего вещества в плазме крови матери составляет 16 нг/мл, а ежедневный объем кормления составляет около 600 мл молока, то к ребенку может попасть максимум около 1 мкг этого вещества (0,02 % от дозы матери).

Клинические свойства.

Показания.

Вторичная аменорея и эндометриоз.

Противопоказания.

Не следует применять препарат Примолют-Нор при наличии какого-либо состояния или заболеваний, указанных ниже. Если один из них появится во время лечения Примолют-Нор, прием препарата следует немедленно прекратить.

Беременность или подозрение на нее. Кормление грудью. Венозные или артериальные тромботические/тромбоэмболические явления (например, инфаркт миокарда, инсульт, транзиторная ишемическая атака, тромбоз глубоких вен, легочная тромбоэмболия) в настоящее время или в анамнезе.

· наличие в настоящее время или в анамнезе предвестников тромбоза (например транзиторная ишемическая атака, стенокардия).

·

Наличие факторов высокого риска артериального тромбоза (см. раздел «Особенности применения»).

Сахарный диабет с сосудистыми осложнениями. Тяжелые заболевания печени сейчас или в прошлом, пока показатели функции печени не вернутся к нормальным значениям. Синдром Дубина-Джонсона, синдром Ротора, а также желтуха или случаи выраженного кожного зуда на протяжении предыдущих беременностей. Предшествующие случаи пемфигоида беременных (герпес беременных). Доброкачественные или злокачественные опухоли печени в настоящее время или в прошлом. Злокачественные опухоли, зависимые от влияния половых гормонов, или подозрение в их наличии. Повышенная чувствительность к норетистерону или любому из вспомогательных компонентов препарата. Мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе.

· В анамнезе во время беременности идиопатическая желтуха или сильный зуд.

· Вагинальное кровотечение неустановленной этиологии.

· нелеченная гиперплазия эндометрия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Взаимодействие с лекарственными средствами, приводящими к увеличению клиренса половых гормонов, может привести к снижению терапевтической эффективности препарата. Этот эффект наблюдается у многих препаратов-индукторов печеночных энзимов (таких как фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, окскарбазепин, зверобой и рифабутин). Существует подозрение на подобное действие и на гризеофульвин.

Прогестагены могут оказывать влияние на метаболизм других лекарственных средств. В результате концентрация указанных средств (например, циклоспорина) в плазме крови и тканях может изменяться.

Примечание: следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения принимаемых одновременно лекарственных средств для выявления вероятных взаимодействий.

Лабораторные анализы

Получены данные о влиянии комбинированных пероральных контрацептивов (КПК) на результаты лабораторных тестов, включая биохимические показатели функций печени, щитовидной железы, показатели коагуляции.

Особенности применения.

Для предупреждения беременности следует применять негормональные методы контрацепции (барьерные).

Прежде чем начать или продолжить лечение с применением Примолют-Нор, следует провести индивидуальную оценку соотношения риск/польза, если существуют или ухудшаются какие-либо из нарушений/факторов риска, которые будут описаны ниже.

· сосудистые нарушения.

На основе эпидемиологических исследований установлено, что прием ингибиторов овуляции, содержащих эстрогены/прогестагены, приводит к увеличению случаев тромбоэмболических расстройств. Поэтому необходимо учитывать возможность повышения риска тромбоэмболии прежде всего при наличии таких заболеваний в анамнезе.

Общепризнанными факторами риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ) являются: личные или родственные случаи заболевания в анамнезе (ВТЭ у брата/сестры или родителя в относительно раннем возрасте), возраст, ожирение, длительная иммобилизация, большое хирургическое вмешательство, тяжелые травмы.

Следует учитывать повышение риска тромбоэмболии в послеродовой период.

Следует немедленно прекратить лечение при появлении симптомов артериального или венозного тромбоза или при подозрении на него.

Пациенты, имеющие в анамнезе ВТЭ или известное тромбическое состояние, имеют повышенный риск развития ВТЭ. Лечение стероидными гормонами может увеличить этот риск. Пациенты, имеющие личные или семейные истории тромбоэмболии, или рецидивирующие самопроизвольные аборты, должны быть исследованы, чтобы исключить склонность к тромбоэмболии. Пациенты, применяющие антикоагулянтную терапию, должны быть тщательно оценены относительно тромбоэмолических рисков до начала лечения прогестагенами. При длительной иммобилизации, плановой операции, особенно в абдоминальном участке, ортопедическом хирургическом вмешательстве на нижних конечностях необходимо прекратить терапию прогестинами за 4-6 недель до операции. Продолжение лечения прогестагенами возможно только после полного восстановления двигательного режима.

· опухоли.

Описаны единичные случаи доброкачественных опухолей печени и еще более редкие – случаи злокачественных опухолей у пациентов, принимающих такие гормональные вещества, которые входят в состав Примолют-Нор. В отдельных случаях эти опухоли приводили к угрожающим жизни внутрибрюшным кровотечениям.

У женщин, принимающих КПК, в редких случаях сообщалось о доброкачественных опухолях печени и очень редко - о злокачественных опухолях печени. В редких случаях эти опухоли приводили к внутрибрюшным кровотечениям, угрожавшим жизни. Если у женщин, которые принимают КПК, возникает сильная боль в верхней части живота, признаки увеличения печени или признаки внутрибрюшных кровотечений, необходимо дифференцировать опухоль печени.

· другие случаи

Пациенткам, больным диабетом, следует находиться под тщательным наблюдением врача.

В редких случаях может возникнуть хлоазма, прежде всего у женщин с хлоазмой во время беременности в анамнезе. Женщинам, склонным к появлению хлоазма, следует избегать пребывания на солнце или под ультрафиолетовыми лучами во время приема Примолют-Нор.

При остром нарушении зрения, экзофтальме, диплопии или мигрени следует исключить отек диска зрительного нерва или поражение сетчатки.

Прогестагены могут вызвать задержку жидкости. С осторожностью назначать пациенткам с эпилепсией, при мигрени, астме, сердечной дисфункции.

При применении КПК у женщин с гипертриглицеридемией или ее наличием в семейном анамнезе возможен повышенный риск развития панкреатита.

Пациенткам с депрессией в анамнезе следует находиться под контролем врачей. Необходимо прекратить прием препарата, если депрессия будет прогрессировать.

· Медицинское обследование, осмотр и консультация врача

Перед началом или восстановлением лечения препаратом Примолют-Нор женщина должна пройти полное медицинское обследование, в том числе и гинекологический осмотр: следует учесть противопоказания и особенности применения препарата. Исследование необходимо повторять периодически во время лечения препаратом Примолют-Нор. Частота и тип этих исследований зависят от индивидуальных особенностей каждой отдельной женщины, но в обязательном порядке они должны включать измерения АД, исследования молочных желез, органов брюшной полости и тазовых органов, а также цитологическое исследование шейки матки.

· причины немедленного прекращения лечения.

Первичное появление сильной головной боли и мигрени или увеличение частоты необычно сильной мигрени, внезапные нарушения восприятия, первые признаки тромбофлебита или симптомы тромбоэмболии, ощущение боли и сжатия в грудной клетке, запланированные хирургические вмешательства (за 6 недель до операции). гепатита (неиктерического), генерализованный зуд, существенное повышение АД, беременность.

· влияние на результаты лабораторных методов исследования.

Прием прогестагенов может оказывать влияние на результаты некоторых лабораторных методов исследования.

Дополнительные оговорки, основанные на частичном превращении норетистерона в этинилэстрадиол.

Венозная тромбоэмболия.

Эпидемиологические исследования показали, что частота развития ВТЭ у пациенток, принимающих оральные контрацептивы с низким содержанием эстрогенов (<50 мкг этинилэстрадиола) составляет примерно от 20 до 40 случаев на 100 000 женщин-лет, но указанная оценка рисков варьирует в зависимости. Приведенные данные сопоставимы с 5 - 10 случаями на 100 000 женщин-лет, у лиц, не принимающих пероральные контрацептивы. Использование любых КПК несет повышенный риск ВТЭ Этот повышенный риск меньше риска ВТЭ, связанного с беременностью, который оценивается в 60 случаев на 100 000 беременностей.

Риск ВТЭ является самым высоким в течение 1 года применения. Этот повышенный риск наблюдается после того, как впервые или повторно (после 4-х недель или большего перерыва в приеме) начат прием КПК. ВТЭ может быть опасна для жизни и может иметь летальные последствия (в 1-2% случаев).

ВТЭ, что проявляется тромбозом глубоких вен и/или тромбоэмболией легочной артерии, может возникнуть при приеме любого КПК.

Чрезвычайно редко сообщалось о возникновении тромбоза в других кровеносных сосудах, например артериях и венах печени, почек, мезентериальных сосудах, венах и артериях головного мозга или сетчатки, у женщин, применяющих КПК.

Общие признаки/симптомы ВТЭ включают:

• сильная боль в голеном участке одной ноги; отек голени;

• внезапную одышку;

• боли в грудной клетке.

артериальная тромбоэмболия.

В целом применение КПК связано с повышенным риском острого инфаркта миокарда (ОИМ) или инсульта, такой риск в значительной степени связан с наличием других факторов риска (см. ниже).

Общие признаки/симптомы, связанные с артериальной тромбоэмболией, включают:

• внезапная выраженная боль в грудной клетке с возможной иррадиацией в левую руку;

• внезапный приступ кашля;

• любая необычная, сильная и длительная головная боль, особенно если она возникает впервые или ухудшается, или связана с внезапной частичной или полной потерей зрения/двоения в глазах, афазией, головокружением, коллапсом или без фокальной эпилепсии;

• слабость, внезапное онемение одной стороны или части тела.

•

Факторы риска развития тромбоэмболических осложнений:

• возраст;

• ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м2);

• соответствующий семейный анамнез (т.е. наличие у родных братьев, сестер или родителей венозной или артериальной тромбоэмболии в относительно раннем возрасте). Если есть подозрение наследственной склонности, женщину необходимо направить к соответствующему специалисту на консультацию, прежде чем принять решение о применении УПК.

• продолжительная иммобилизация, большое оперативное вмешательство, любая операция на нижних конечностях или обширная травма. В этих ситуациях желательно прекратить использование КПК (при плановой операции по крайней мере за 4 недели до вмешательства) и не возобновлять прием препарата до ремобилизации;

• курение (при интенсивном курении и возрасте риск возрастает, особенно у женщин старше 35 лет);

• дислипопротеинемия;

• артериальная гипертензия;

• мигрень (увеличение частоты и тяжести мигрени при использовании КПК могут быть продромальными явлениями нарушения мозгового кровообращения и, следовательно, являются основанием для немедленного прекращения приема КПК).

• патология клапанов сердца;

• фибрилляция предсердий.

Другие состояния, которые ассоциировались с нежелательными эффектами со стороны системы кровообращения, включают: сахарный диабет, системную красную волчанку, гемолитический уремический синдром, хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона и неспецифический язвенный колит) и серповидноклеточную анемию.

Биохимические факторы, которые могут указывать на наследственную или приобретенную склонность к венозному или артериальному тромбозу, включают: резистентность к активированному протеину С (АРС), гипергомоцистеинемию, недостаточность антитромбина III, недостаточность протеина С, недостаточность протеина S, антифотича ковый антикоагулянт ).

Рак шейки матки.

Важнейший фактор риска развития рака шейки матки – персистенция папилломавирусной инфекции (HPV). Некоторые эпидемиологические исследования показали, что длительное применение КПК может увеличить этот риск.

Рак молочной железы.

Метаанализ 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ВР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КПК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения КПК. Поскольку рак молочной железы у женщин моложе

40 лет встречается редко, увеличение частоты рака молочной железы у женщин, применяющих в настоящее время или недавно применявших КПК, незначительно по сравнению с общим риском рака молочной железы. Результаты этих исследований не дают доказательств существования причинной взаимосвязи. Выявленное повышение риска может быть обусловлено как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих КПК, так и биологическим действием КПК или сочетанием обоих факторов. Отмечено, что рак молочной железы, выявленный у женщин, никогда не принимавших КПК, как правило, клинически менее выражен, чем у тех, кто никогда не применял КПК.

· другие заболевания.

Артериальное давление.

Хотя сообщалось о незначительном повышении АД у многих женщин, принимающих КПК, клинически значимые повышения наблюдаются редко. Однако, если при приеме КПК развивается стойкая клинически значимая артериальная гипертензия, врач должен отменить КПК и приступить к лечению артериальной гипертензии. Если после антигипертензивной терапии будет достигнут нормальный уровень АД, прием КПК можно возобновить, если это будет считаться целесообразным.

Сообщалось о возникновении или обострении указанных ниже заболеваний в период беременности и при применении КПК, однако их взаимосвязь с применением КПК до конца не доказана:

желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; образование желчных камней; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызывать или обострить симптомы заболевания.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать приостановки приема КПК до нормализации показателей функции печени. Рецидив холестатической желтухи, впервые манифестировавшей в период беременности или предварительного применения половых стероидов, требует прекращения приема КПК. Болезнь Крона и язвенный колит ассоциируются с приемом КПК.

Предупреждение о вспомогательных веществах.

Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациенты с наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа (недостаточность в некоторых поселениях Лапландии) или плохим всасыванием глюкозы или галактозы не должны применять это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Исследования репродуктивной токсичности показали риск верилизации женских эмбрионов при приеме высоких доз при развитии наружных половых органов. Кроме того, эпидемиологические исследования показали, что при приеме повышенных доз этот риск достаточно значительный у людей. Примолют-Нор может повлечь за собой вирилизацию женских эмбрионов, если его принимать в течение периода соматической половой дифференциации, характеризующейся чувствительностью к гормонам (начиная с 45-го дня беременности). Кроме указанного выше, в результате исследований не были получены другие признаки тератогенного воздействия.

Примолют-Нор нельзя принимать женщинам во время беременности и кормления грудью (см. раздел

«Противопоказания»

).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не отмечалось влияние препарата на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Для предупреждения беременности следует применять негормональные методы контрацепции (барьерные).

Дозировка.

· Вторичная аменорея.

Гормональное лечение вторичной аменореи может проводиться только после исключения беременности.

Перед началом лечения вторичной аменореи следует исключить наличие опухоли гипофиза, выделяющего пролактин. Нельзя исключить, что макроаденомы увеличиваются в размерах под действием высоких доз эстрогенов в течение длительного периода времени.

До начала применения Примолют-Нор необходимо подготовить эндометрий с помощью эстрогена (например, в течение 14 дней). После этого принимают 1-2 таблетки Примолют-Нор в день в течение 10 дней. Кровотечение отмены начинается через несколько дней после приема последней таблетки.

При достижении достаточной выработки эстрогенов организмом можно предпринять попытку прекратить лечение эстрогенами и вызвать циклическое кровотечение путем применения 1 таблетки Примолют-Нор 2 раза в сутки с 16 по 25-й день цикла.

· эндометриоз.

Лечение начинают между 1-м и 5-м днем цикла по приему препарата Примолют-Нор по 1 таблетке 2 раза в сутки. В случае возникновения кровомазания необходимо повысить дозу и принимать 2 раза в сутки по 2 таблетки препарата Примолют-Нор. После прекращения кровотечения можно снизить дозу до начальной. Продолжительность курса лечения составляет не менее 4-6 месяцев. При непрерывном ежедневном применении препарата овуляция и менструация обычно отсутствуют.

Способ применения.

Таблетки принимают, запивая небольшим количеством жидкости, не разжевывая.

Дети.

Препарат не использовать детям.

Передозировка.

Исследования острой токсичности не продемонстрировали риск острых побочных реакций при случайном приеме препарата в дозе, что в несколько раз превышает ежедневную терапевтическую дозу.

Побочные реакции.

Побочные реакции наиболее часто наблюдаются в первые месяцы приема препарата Примолют-Нор. С течением времени их количество уменьшается. Ниже описаны побочные реакции у пациенток, принимавших Примолют-Нор. Однако причинно-следственная связь может быть подтверждена не всегда.

В следующей таблице указаны побочные реакции по классификации Система Орган Класс (MedDRA SOCs

). Побочные реакции приведены в порядке снижения степени тяжести в пределах каждого показателя. Данные о частоте побочных реакций основываются на результатах постмаркетинговых исследований и данных научной литературы.