Памифос концентрат для раствора для инфузий 3мг/мл 60мг 20мл фл.№1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Памифос

(PAMIFOS)

Состав:

действующее вещество: pamidronic acid;

1 мл концентрата содержит динатрия памидроната 3 мг, что соответствует 2,527 мг памидроновой кислоты;

другие составляющие: натрия гидроксид, кислота хлористоводородная концентрированная, вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветный прозрачный раствор без видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код ATX M05B A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Динатрия памидронат – активное вещество препарата Памифос – является сильнодействующим ингибитором резорбции костной ткани, осуществляемой остеокластами. Памидронат вступает в тесную связь с кристаллами гидроксиапатита костной ткани и ингибирует образование и растворение этих кристаллов in vitro. Считается, что даже in vivo торможение резорбции костной ткани может объясняться связыванием памидроната с минеральными веществами.

Памидронат тормозит поступление предшественников остеокластов в костную ткань и их дальнейшее превращение в зрелые остеокласты, отвечающие за резорбцию этой ткани. Предполагают, что доминирующим механизмом действия бисфосфонатов, вступающих в связь с костной тканью как in vitro, так и in vivo, является их локальное и прямое антирезорбтивное воздействие.

Гиперкальциемия может приводить к уменьшению объема внеклеточной жидкости и снижению скорости клубочковой почечной фильтрации. Памифос, уменьшая выраженность гиперкальциемии, повышает скорость клубочковой фильтрации, что у большинства больных сопровождается снижением исходно повышенного уровня креатинина в сыворотке крови.

Результаты клинических исследований применения Памифоса больным с костными метастазами (преимущественно остеолитического характера) злокачественных опухолей и миеломной болезнью показали, что препарат устраняет или замедляет прогрессирование изменений скелета и их последствий (переломы, компрессия спинного мозга, гиперкальциемия, потребность в лучевой терапии). а также снижает выраженность боли, обусловленной поражением костей.

Когда Памифос применяли в сочетании со стандартной противоопухолевой терапией, отмечалось замедление прогрессирования костных метастазов. Кроме того, было отмечено, что в случаях, когда имела место рефрактерность костных метастазов к цитотоксической и гормональной терапии, под влиянием Памифоса отмечалась стабилизация этих изменений или даже развитие склеротического процесса.

Пациенты с болезнью Педжета, характеризующейся местными повышениями костной резорбции и формирование изменениями в костной ткани, хорошо реагировали на лечение Памифосом. Клиническая и биохимическая ремиссия заболевания была продемонстрирована на костях сцинтиграфии, которая уменьшает мочевой гидроксипролин и щелочную фосфатазу в сыворотке крови, а также симптоматическое улучшение.

Фармакокинетика.

Общие характеристики. Памидронат имеет высокое сродство с кальцифицированными тканями. В период проведения экспериментальных исследований полный вывод памидроната из организма животных не отмечалось. Поэтому кальцифицированные ткани считаются «местом воображаемой элиминации» памидроната.

Всасывание. Динатрия памидронат применяется путём внутривенных инфузий. По определению, после завершения инфузии абсорбция считается полной.

Деление. С начала инфузии концентрации памидроната в плазме крови быстро увеличиваются, а в конце инфузии – так же быстро снижаются. Воображаемый период полураспада памидроната в плазме крови составляет 0,8 часа. Поэтому равновесные концентрации памидроната достигаются при длительности инфузии более 2-3 часов. При внутривенной инфузии 60 мг продолжающегося препарата

1 час, максимальная концентрация памидроната в плазме крови составляет примерно 10 нмоль/мл.

Количество динатрия памидроната в процентном выражении, которое задерживается в организме после введения каждой дозы препарата, у человека и животного одинаково. Таким образом, кумуляция памидроната в ткани не ограничена объемом этой ткани, а зависит исключительно от суммарной дозы введенного препарата. Связывание циркулирующего памидроната с белками плазмы крови относительно незначительное (приблизительно 54%) и повышается при патологическом увеличении содержания кальция в крови.

Вывод. Считается, что памидронат не подвергается биотрансформации при выведении. После введения приблизительно 20-55% введенной дозы памидроната обнаруживается в моче в течение 72 часов в неизменном состоянии. Остальные задерживаются в организме на неопределенно длительное время (в любом случае выведение памидроната не было зарегистрировано в период проведения экспериментальных исследований). Та часть задерживаемого в организме препарата (в процентном выражении) не зависит ни от введенной дозы (в пределах 15-180 мг), ни от скорости инфузии (в пределах 1,25-60 мг/ч).

Выведение памидроната с мочой двухфазное, воображаемые периоды полувыведения составляют соответственно

1,6 и 27 часов. Общий плазменный клиренс составляет около 180 мл/мин, а почечный клиренс – 54 мл/мин. Почечный клиренс памидроната коррелирует с клиренсом креатинина.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. Печеночный и метаболический клиренс памидроната незначителен. Очевидно, поэтому нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику памидроната. В результате этого потенциал Памифоса в плане взаимодействия с другими лекарственными средствами незначителен как на метаболическом уровне, так и на уровне связывания с белками плазмы крови. У пациентов со значительными нарушениями функции почек (при клиренсе креатинина < 30 мл/мин) среднее значение площади под кривой концентрация-время (AUC) увеличивается примерно вдвое. Скорость экскреции памидроната с мочой снижается со снижением клиренса креатинина, хотя общее количество экскретируемого с мочой помидроната существенно не зависит от изменения функции почек. Поэтому задержка памидроната в организме одинакова у пациентов с нарушениями функции почек и без них. При применении Памифоса для лечения больных с нарушениями функции почек в рекомендуемой дозе специальной коррекции дозы не требуется.

Клинические свойства.

Показания.

Лечение заболеваний, сопровождающихся повышенной активностью остеокластов:

метастазы злокачественных опухолей в костях (преимущественно остеолитического характера) и миеломная болезнь (множественная миелома) III стадии; гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями; болезнь Педжета.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к динатрию памидроната или другим бисфосфонатам или к любым компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Совместное применение Памифоса с часто применяемыми противоопухолевыми средствами не сопровождалось каким-либо значимым взаимодействием.

Одновременное применение других бисфосфонатов, антигиперкальцемических средств и кальцитонина может привести к гипокальциемии с соответствующими клиническими симптомами (парестезия, тетания, артериальная гипотензия).

Не применять одновременно с другими биофосфонатами.

При комбинированном применении Памифоса и кальцитонина у больных с выраженной гиперкальциемией отмечался синергизм действия, что приводило к более значительному снижению концентрации кальция в сыворотке крови.

Осторожность необходима при применении препарата вместе с другими потенциально нефротоксическими препаратами.

У больных множественной миеломой риск почечной дисфункции может быть увеличен, если препарат применять в комбинации с талидомидом.

Поскольку памидронат связывается с костной тканью, теоретически может препятствовать проведению сцинтиграфического исследования костной ткани.

Особенности применения.

Памифос предназначен только для в/в применения. Готовый раствор применять немедленно после разбавления. Памифос содержит 0,65 ммоль натрия в максимальной дозе 90 мг. Это следует учитывать пациентам, которым необходимо контролировать содержание натрия в пище. Не применять Памифос с другими бисфосфонатами, поскольку последствия такого комбинированного лечения не изучались. Судороги могут возникать у пациентов с гиперкальциемией, вызванной злокачественными опухолями, которым вводили другие электролиты.

Основные

Препарат Памифос не следует вводить струйно внутривенно, а только путем медленной внутривенной инфузии после предварительного разведения.

Перед применением препарата Памифос 3 мг/мл пациенты должны обследоваться, чтобы убедиться, что у них достаточное количество жидкости в организме. Это особенно важно для пациентов, получающих диуретики. Очень важно в начале лечения гиперкальциемии, спровоцированной опухолью, проведение внутривенной регидратации для восстановления диуреза. Пациенты должны иметь достаточное количество жидкости в организме до и в течение всего лечения натрия памидронатом, но гипергидратации следует избегать.

В ходе проведения терапии препаратом Памифос следует регулярно контролировать стандартные гиперкальциосвязанные метаболические параметры, включая концентрацию кальция и фосфатов в сыворотке крови. Риск развития гипокальциемии повышен у больных, перенесших хирургическое вмешательство на щитовидной железе по поводу скрытого гипопаратиреоза.

У некоторых пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественными опухолями, были спровоцированы случаи судорог из-за изменений в электролитном составе, связанных с этим заболеванием и его эффективным лечением.

У пациентов с заболеваниями сердца, особенно у пожилых людей, дополнительная солевая нагрузка (введение раствора натрия хлорида, используемого для приготовления инфузионного раствора) может спровоцировать сердечную недостаточность (острую левожелудочковую или хроническую). Развитие лихорадки (симптомов, напоминающих грипп) также может вызвать развитие этого осложнения.

Пациентам с анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией обязательно требуются постоянные консультации гематолога.

Безопасность и эффективность динатрия помидроната для детей и подростков не установлена.

Почечная недостаточность

Были сообщения об ухудшении функции почек (включая почечную недостаточность) из-за длительного применения Памифоса пациентам с множественной миеломой.

Бисфосфонаты, в том числе и Памифос, связывают с токсическим воздействием на почки, проявляющееся ухудшением функции почек и потенциальной почечной недостаточностью. У пациентов после приема начальной или разовой дозы возможно ухудшение функции почек, которое будет прогрессировать до почечной недостаточности и диализа.

Препарат выделяется почками в неизмененном виде, поэтому риск негативных почечных реакций, возможно, больше у пациентов с пониженной функцией почек.

Препарат не следует назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), за исключением случаев, угрожающих жизни – гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями, когда польза от лечения превышает потенциальный риск. Поскольку относительно тяжелой почечной недостаточности есть только ограниченные фармакокинетические данные, рекомендаций по дозам препарата для этой популяции пациентов предоставить нельзя.

Из-за риска ухудшения функции почек, которое, возможно, будет прогрессировать до почечной недостаточности, однократная доза препарата не должна превышать 90 мг, рекомендуется также соблюдать необходимую скорость введения.

Как и при применении других внутривенных бисфосфонатов, рекомендуется контролировать функцию почек, например, исследовать креатинин сыворотки крови до введения каждой дозы препарата.

У пациентов, которым в течение длительного времени часто проводят инфузии Памифоса, особенно в тех случаях, когда у них есть сопутствующие заболевания почек или отмечается склонность к поражению почек вследствие основного заболевания (например, при миеломной болезни и/или гиперкальциемии, вызванной злокачественными опухолями), необходимо периодически оценивать функции почек (используя результаты стандартных лабораторных анализов и клинические данные).

Эта рекомендация следует из сообщений о возможности ухудшения функции почек (даже до развития почечной недостаточности) во время длительного лечения Памифосом пациентов с миеломной болезнью. Однако поскольку в этих случаях отмечалось также прогрессирование основного заболевания и/или сопутствующих заболеваний почек, характер причинно-следственной связи между ухудшением почечной функции и применением Памифоса остался невыясненным.

Пациенты, получавшие инфузии Памифоса для лечения костных метастазов или миеломы, должны воздержаться от дальнейшего приема препарата, если функция почек ухудшилась.

Инфузию Памифоса нельзя применять одновременно с другими бисфосфонатами, так как их общее влияние не изучалось.

Печеночная недостаточность

Поскольку нет данных о применении препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, конкретные рекомендации по дозам для этой популяции пациентов отсутствуют.

Добавки кальция и витамина D

При возникновении опасности недостатка кальция или витамина D из-за отсутствия гиперкальциемии пациентам с литическими метастазами костей или множественной миеломой и пациентам с болезнью Педжета необходимо применять пероральный кальций и витамин D, чтобы минимизировать риск гипокальциемии у таких пациентов.

Остеонекроз челюсти

Остеонекроз челюсти (ОНП) возникает преимущественно у пациентов, страдающих раком и принимающих бисфосфонаты, в том числе инфузии Памифоса. Многие из этих пациентов используют химиотерапию и кортикостероиды. Большинство описанных случаев связано со стоматологическими процедурами, например удалением зубов, у многих пациентов отмечались признаки локального инфекционного заболевания, включая остеомиелит. При лечении эти пациенты по возможности должны избегать инвазивных стоматологических процедур.

В постмаркетинговых исследованиях и медицинской литературе увеличилось количество сообщений об ОНП, связанное с типом опухоли (рак молочной железы, множественная миелома) и стоматологическим статусом (удаление зубов, заболевания пародонта, локальные травмы, включая травмы, связанные с инсталляцией зубных протез .

Пациентам, одновременно применяющим химиотерапию и терапию кортикостероидами, следует поддерживать хорошую гигиену полости рта и перед применением бисфосфонатов целесообразно пройти стоматологическое обследование с применением профилактических стоматологических процедур.

Если у пациентов во время терапии бисфосфонатами развивается некроз челюсти, стоматологическая хирургия может усугубить состояние. Но нет данных о том, что прекращение лечения бисфосфонатами уменьшает риск некроза челюсти. В таких случаях следует руководствоваться клиническими выводами врача-куратора, основанного на индивидуальной оценке пользы/риска.

Мышечно-скелетная боль

В постмаркетинговых наблюдениях была зарегистрирована выраженная боль в костях, суставах и/или мышцах, которая иногда приводила к нетрудоспособности у пациентов, принимавших бисфосфонаты, в том числе инфузии Памифос.

Однако такие сообщения были нечастыми. Время до появления сиптомов после начала приема варьирует от нескольких суток до нескольких месяцев. У большинства пациентов эти сиптомы исчезали после прекращения лечения. У части пациентов возникал рецидив симптомов после того, как в схему лечения включали те же препараты или другие бисфосфонаты.

Атипичные переломы бедренной кости

Атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости отмечались при терапии бисфосфонатами, в первую очередь у пациентов, получающих длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или короткие косые переломы могут происходить в любом месте вдоль бедра. Данные переломы имеют место после минимальных травм или нетравматических переломов, при этом некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паховой области, часто данный перелом имеет видимые черты стрессового перелома, после нескольких недель - нескольких месяцев они превращаются в перелом бедра. Переломы часто двусторонние, поэтому контралатеральная бедренная кость должна быть исследована у пациентов, которые лечатся бисфосфонатами, подвергшимися бедренным переломам. Также сообщалось о плохом заживлении этих переломов. Следует рассмотреть решение о прекращении бисфосфонатной терапии у больных, у которых подозревают возникновение атипичных переломов бедренной кости, учитывая состояние пациента, на основе индивидуальной оценки риска-пользы.

Во время лечения бисфосфонатами пациенты должны сообщать о любых болях в области бедра, бедра или паха, и каждый пациент с такими симптомами должен быть обследован на наличие неполного перелома бедренной кости.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат не следует применять в период беременности, за исключением случаев гиперкальциемии, опасных для жизни.

Женщины, которые проходят курс лечения Памифосом, в период лактации должны отказаться от кормления ребенка грудью.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать высокоэффективные контрацептивные средства в период лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Следует предупреждать пациентов, что после инфузии Памифоса изредка могут развиться сонливость и головокружение. В таких случаях рекомендуется отказаться от вождения автотранспорта, других потенциально опасных механизмов или деятельности, что может стать опасным вследствие снижения скорости реакции пациента.

Способ применения и дозы.

Препарат Памифос нельзя вводить струйно внутривенно.

Концентрат для инфузий перед введением следует дополнительно разбавить раствором для инфузий, не содержащим кальция (например, 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы).

Концентрация Памифоса в инфузионном растворе не должна превышать 90 мг/250 мл. Полученный в результате раствор Памифоса вводить внутривенно медленно путем инфузии.

Скорость инфузии препарата не должна превышать 60 мг/ч (1 мг/мин). Как правило, дозу Памифоса, составляющую 90 мг и содержащуюся в 250 мл инфузионного раствора, вводить в течение 2 часов.

Для пациентов с миеломной болезнью и при гиперкальциемии, вызванной злокачественными опухолями, не рекомендуется превышать дозу Памифоса, составляющую 90 мг, и вводить ее в 500 мл инфузионного раствора более 4 часов.

Чтобы свести к минимуму локальные реакции в месте инфузии препарата, инъекционную иглу необходимо аккуратно установить в просвете вены относительно большого калибра.

Применение для лечения взрослых и пожилых пациентов.

Метастазы злокачественных опухолей в костях (преимущественно остеолитического характера) и миеломная болезнь.

Памифос применять в дозе 90 мг в виде разовых инфузий, которые проводить каждые 4 недели. У пациентов с метастазами злокачественных опухолей в костях, получающих химиотерапию с трехнедельными интервалами, Памифос в дозе 90 мг можно также применять с трехнедельными интервалами.