Инструкция Паклитаксел Амакса концентрат для раствора для инфузий 6 мг/мл флакон 5 мл №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Паклитаксел Амакса

Paclitaxel Amaxa

Состав:

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл концентрата содержит 6 мг паклитаксела;

другие составляющие: масло касторовое полиэтоксилированное, кислота лимонная безводная, этанол безводный.

Лекарственная форма.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный вязкий желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Таксаны. Код ATX L01C D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Паклитаксел является антимитогеном, стимулирующим сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки путем угнетения деполимеризации. Эта стабильность приводит к торможению нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, которые важны для клеточного цикла на этапе митоза и интерфазы. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или клок микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных астросфер из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика.

После введения препарата наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.

Фармакокинетику паклитаксела изучали при введении препарата в течение 3 и 24 часов в дозах 135 мг/м2 и 175 мг/м2 поверхности тела. Средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляет от 3 до 52,7 ч, а средний общий клиренс из организма – от 11,6 до 24,0 л/ч·м2. Вероятно, общий клиренс паклитаксела из организма снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял от 198 до 688 л/м2, что свидетельствует о широком экстраваскулярном распределении и/или связывании с тканями. При инфузиях продолжительностью 3 часа фармакокинетика паклитаксела носила нелинейный характер. При увеличении доз на 30% (от 135 до 175 мг/м2 поверхности тела) максимальная концентрация в плазме крови Сmax и площадь под фармакокинетической кривой AUC→∞ увеличились на 75% и 81% соответственно.

После введения паклитаксела в дозе 100 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий средний показатель Cmax у 19 больных с саркомой Капоши составлял 1530 нг/мл (диапазон 761–2860 нг/мл), средняя площадь под фармакокингетической мл (диапазон 2609–9428 нг·ч/мл), клиренс – 20,6 л/час·м2 (диапазон 11–38 л/час·м2), объем распределения – 291 л/м2 (диапазон 121–638 л /м2), а период полувыведения в терминальной фазе – 23,7 ч (диапазон 12–33 ч).

Интрасубъектная вариабельность показателей системной экспозиции паклитаксела была минимальной. Признаков кумуляции паклитаксела при нескольких курсах лечения не выявлено.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что 89–98% паклитаксела связывается с белками плазмы человека. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм паклитаксела в организме человека совсем не исследован. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3 до 12,6% введенной дозы, что свидетельствует об интенсивном непочечном клиренсе. Вероятно, паклитаксел преимущественно метаболизируется в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится через желчь. После введения паклитаксела, замеченного радиоактивным изотопом, в среднем 26%, 2% и 6% радиоактивности было экскретировано с калом соответственно в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3'-р-гидроксипаклитаксела и 6α-3'-р-дигидроксипаклитаксела. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и вместе CYP2C8+CYP3A4. Воздействие нарушений функций почек и печени на фармакокинетику паклитаксела при трехчасовых инфузиях формально не изучалось. Фармакокинетические показатели у одного пациента, нуждавшегося в гемодиализе и лечившегося паклитакселом в дозе 135 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых инфузий, не отличались от показателей у больных без нарушений функции почек.

При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина отмечено увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела сразу после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30% выше, чем при введении паклитаксела через 24 ч после доксорубицина.

Клинические свойства.

Показания.

Рак яичников:

– как препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространенной форме рака яичников или при остаточных опухолях размером более 1 см после лапаротомии;

– как препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

Рак молочной железы:

– как адъювантное лечение пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами;

– первичное лечение местнопрогрессирующего или метастатического рака молочной железы, как монотерапия или в комбинации с антрациклинами или трастузумабом, в случае обнаруженной иммуногистохимическим методом сверхэксперсии онкопротеина HER-2 (3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;

– монотерапия метастатического рака молочной железы после неэффективной стандартной терапии.

Прогрессирующий немелкоклеточный рак легких:

– комбинированная химиотерапия с цисплатином при невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши (СК) у больных СПИДом:

– в случае неэффективности предварительной терапии липосомальными антрациклинами.

Противопоказания.

- Гиперчувствительность к паклитакселу или другим компонентам препарата (особенно к маслу рицинового полиэтоксилированного).

- Нейтропения (начальное количество нейтрофилов < 1,5×109/л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом – количество нейтрофилов < 1×109/л), тромбоцитопения (< 100×109/л).

- Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши.

- тяжелые нарушения функции печени.

Особые меры безопасности.

При работе с этим лекарственным средством, как и при работе со всеми другими противоопухолевыми препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Готовить растворы следует специально подготовленному персоналу в специально предназначенном для этого помещении с соблюдением асептических условий. Необходимо пользоваться защитными перчатками и избегать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. При попадании на кожу место поражения следует промыть водой с мылом. После местного контакта наблюдались ощущение покалывания, жжения и красноты.

При попадании раствора препарата Паклитаксел Амакса на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой. После вдыхания препарата наблюдались одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.

При хранении запечатанных флаконов охлажденными может выпадать осадок, который растворяется при легком взбалтывании или достижении комнатной температуры. Это не влияет на качество лекарственного средства. Если раствор остается мутным или нерастворимый преципитат, флакон следует забраковать и не использовать.

Не рекомендуется использовать дозаторы или иглы типа Chemo, так как они могут повредить резиновую пробку флакона, что приведет к потере стерильности.

Подготовка раствора к инфузии.

Перед инфузией Паклитаксел Амакса следует развести в асептических условиях. Паклитаксел разводят 0,9% изотоническим раствором хлорида натрия, 5% раствором глюкозы или 5% раствором глюкозы/0,9% раствором натрия хлорида или в растворе Рингера плюс 5% раствор глюкозы до концентрации от 0,3 до 1,2 мг/мл. .

Химическая и физическая стабильность раствора после разбавления 0,9% раствором хлорида натрия, 5% раствором глюкозы, 5% раствором глюкозы с 0,9% раствором хлорида натрия (1:1) или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера (1:1) была продемонстрирована в течение 72 часов при температуре не выше 25C. С микробиологической точки зрения, препарат подлежит немедленному использованию. Если раствор не введен сразу после приготовления, ответственность за условия и срок хранения раствора до момента его введения несет пользователь. Разбавленные растворы не следует хранить в холодильнике.

После подготовки раствор может быть мутным. Это обусловлено наличием растворителя в концентрате. Не следует применять фильтрацию для устранения мутности. Инфузию препаратом Паклитаксел Амакса следует проводить через линейный фильтр с микропористой мембраной диаметром пор не более 0,22 мкм.

Редко сообщалось об осаждении во время 24-часовой инфузии. Хотя причина осаждения неизвестна, это может происходить из-за перенасыщения раствора. Чтобы уменьшить риск осаждения, Паклитаксел Амакса следует применить как можно быстрее после разведения и избегать чрезмерного взбалтывания. Линию для инфузии перед использованием следует тщательно промыть. При инфузии следует регулярно контролировать вид раствора и прекратить инфузию, если возник осадок.

Чтобы минимизировать риск воздействия на пациента ДЭГФ (ди(2-этилгексил)фталата), который может выщелачиваться из ПВХ пакетов, линий или других медицинских инструментов, разбавленные растворы паклитаксела следует хранить только во флаконах (стеклянных, полипропиленовых) или в пластиковых контейнерах (полипропилен, полиолефин), не содержащие поливинилхлорид, и применять через линии для инфузий на полиэтиленовой основе. Использование фильтров (например Ivex-2R®), имеющих короткий выходной или входной ПВХ впуск или выпуск, не привело к значительному выщелачиванию ДЭГФ.

Утилизация.

Неиспользованный препарат и все предметы, задействованные в подготовке и применении растворов для инфузии или иным образом контактировавших с паклитакселом, следует утилизировать в соответствии с национальными/местными установками по утилизации химиотерапевтических агентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

На клиренс паклитаксела не влияет предварительное лечение циметидином.

Рекомендуется вводить паклитаксел перед введением цисплатина при терапии паклитакселом первой линии карциномы яичников. Если вводят паклитаксел перед введением цисплатина, профиль безопасности паклитаксела согласуется с профилем безопасности при монотерапии. Если паклитаксел вводят после введения цисплатина, у пациентов наблюдается более тяжелая миелосупрессия и уменьшение клиренса паклитаксела примерно на 20%. У пациента, получающего лечение паклитакселом и цисплатином, увеличивается риск поражения почек, как это наблюдалось при монотерапии цисплатином в онкогинекологии.

Элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может уменьшаться, если паклитаксел и доксорубицин вводят через короткий интервал времени – таким образом, паклитаксел для начального лечения карциномы молочной железы с метастазами необходимо вводить через 24 часа после введения доксорубицина (см. раздел «Фарма»).

Метаболизм паклитаксела частично катализируется цитохромом P450, изоэнзимами CYP2C8 и CYP3A4. Клинические исследования продемонстрировали, что опосредованный CYP2C8 метаболизм паклитаксела к 6a-гидроксипаклитакселу представляет собой главный метаболический путь у человека. Не ожидается клинически значимого взаимодействия между паклитакселом и другими субстратами CYP2C8. Сопутствующее введение кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не ингибирует элиминацию паклитаксела пациентов; таким образом, два лекарственных средства могут быть введены сопутствующе без коррекции доз. Данные, относящиеся к потенциалу взаимодействия между паклитакселом и другими субстратами/ингибиторами CYP3A4, ограничены. Таким образом, необходима осторожность при параллельном введении паклитаксела с ингибирующими лекарственными средствами (например, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил) или стимулирующими (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, эфавиренз, CyP3A4).

Исследования применения паклитаксела у больных саркомой Капоши (СК), получавших многочисленные сопутствующие препараты, свидетельствуют о том, что системный клиренс паклитаксела был значительно ниже в присутствии нельфинавира и ритонавира, но не индинавира. Нет достаточной информации о взаимодействии с другими ингибиторами протеазы. Таким образом, паклитаксел необходимо вводить с осторожностью пациентам, получающим ингибиторы протеазы как сопутствующее лечение.

Особенности применения.

Паклитаксел следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических препаратов; из-за возможности возникновения серьезных реакций гиперчувствительности должно иметься соответствующее оборудование для неотложной терапии.

Перед применением паклитаксела больным должна проводиться премедикация кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов (см. способ применения и дозы).

Если паклитаксел применяют в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить паклитаксел, затем цисплатин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тяжелые реакции гиперчувствительности.

После соответствующей премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой и гипотензией, требующие лечения, а также ангионевротический отек и генерализованная крапивница, наблюдаются менее чем у 1% пациентов. Вероятно, эти реакции опосредованы гистамином. При тяжелых реакциях гиперчувствительности инфузию паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел не следует назначать.

Угнетение функции костного мозга.

Угнетение функции костного мозга (в основном нейтропения) является токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения необходимо часто определять содержание форменных элементов крови. Больным не следует снова назначать препарат до восстановления содержания нейтрофилов до уровня ≥1,5×109/л (≥1×109/л для пациентов с саркомой Капоши), а содержание тромбоцитов ≥100×109/л (≥75×109/л для пациентов с саркомой Капоши). В клиническом исследовании саркомы Капоши большинство пациентов получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ).

Тяжелые нарушения проводимости сердца.

Тяжелые нарушения проводимости сердца при монотерапии паклитакселом наблюдались редко. При значительных нарушениях проводимости назначается соответствующее лечение, а при последующих введениях паклитаксела проводится непрерывный мониторинг работы сердечной системы. У всех остальных пациентов рекомендуется часто контролировать основные показатели состояния организма, особенно в первое время введения паклитаксела. При введении паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии/гипертензии и брадикардии, которые обычно бессимптомны и не требуют принятия терапевтических мер. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДом.

При применении паклитаксела вместе с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больным, которым показана такая комбинированная терапия, перед началом лечения следует проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и ЭхоКГ-исследование, а также MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет выявлять развитие нарушений функции сердца. Принимая решение о частоте контроля функции желудочков необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг/м2 поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательно взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и риск повреждения сердца, иногда необратимого. При продолжении комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1–2 курса).

Периферическая нейропатия.

Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, ее тяжелые формы наблюдаются редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижать на 20% все последующие дозы паклитаксела (больным саркомой Капоши – на 25%).

У больных немелкоклеточным раком легких применение паклитаксела в комбинации с цисплатином приводило к увеличению частоты тяжелых случаев нейротоксичности по сравнению с монотерапией паклитакселом. У пациентов первой линии с раком яичников применение паклитаксела в виде 3-часовой инфузии в сочетании с цисплатином приводило к увеличению частоты тяжелых случаев нейротоксичности по сравнению с комбинацией циклофосфамида и цисплатина.

Тяжелые нарушения функции печени.

Паклитаксел не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, поскольку повышается риск токсического воздействия препарата, в частности, миелосупрессии ІІІ–ІV степени.

При введении паклитаксела путем трехчасовых инфузий не наблюдается усиление токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. За пациентом следует тщательно наблюдать с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. На сегодняшний день недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует.

Этанол.

Поскольку паклитаксел содержит этанол (50,17% спирта по объему), следует учитывать его возможное влияние на ЦНС, а также другие эффекты. Применение препарата может быть вредным для пациентов с алкоголизмом. Эту информацию следует учитывать при применении лекарственного средства детям и пациентам с повышенным риском, например пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией. Имеющееся количество алкоголя в этом лекарственном средстве может изменить действие других препаратов.

Внутриартериальное применение.

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериального введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата.

Псевдомембранозный колит.

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не лечились антибиотиками.

Возможность развития псевдомембранозного колита, в частности у больных, не получавших сопутствующей терапии антибиотиками, необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

Тяжелый мукозит.

У больных с саркомой Капоши тяжелые воспаления слизистых оболочек наблюдаются редко. При тяжелых реакциях дозы паклитаксела необходимо уменьшить на 25%.

Интерстициальный пневмонит.

Как сообщалось, интерстициальный пневмонит наблюдается у пациентов, параллельно проходящих курс лучевой терапии и лечения паклитакселом (независимо от порядка лечения).

Комбинированное применение с другими антинеопластическими препаратами.

При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) следует учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Фертильность

Женщины и мужчины репродуктивного возраста и их партнеры должны пользоваться средствами контрацепции не менее 6 месяцев после применения паклитаксела.

Пациентам мужского пола необходимо посоветовать замораживание спермы до начала лечения паклитакселом из-за риска бесплодия.

Беременность

Показано, что паклитаксел обнаруживает эмбриотоксичность в экспериментах на кроликах и уменьшает фертильность крыс.

На сегодняшний день не зарегистрированы сообщения о применении паклитаксела беременным женщинам. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, паклитаксел представляет потенциальный риск для плода. Поэтому паклитаксел не следует применять во время беременности, за исключением необходимости. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется не планировать беременность в ходе лечения паклитакселом и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко человека. Паклитаксел противопоказан кормящим грудью женщинам. Следует прекратить кормление грудью на период лечения паклитакселом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Паклитаксел содержит спирт, поэтому способность управлять автотранспортом или другими механизмами может быть снижена из-за содержания алкоголя в лекарственном средстве.

Способ применения и дозы.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует развести перед применением и вводить внутривенно. До начала лечения паклитакселом все пациенты должны получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов, например, по схеме, приведенной в таблице 1.

Таблица 1