Инструкция Оксалиплатин Эбеве концентрат для инфузий 5 мг/мл флакон 40 мл №1

Состав

действующее вещество: оксалиплатин;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 5 мг оксалиплатина;

другие составляющие: вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный от бесцветного до светло-желтого цвета раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Соединения платины. Код АТХ L01Х А03.

Фармакодинамика

Антинеопластический агент оксалиплатин (цис-[оксалато(транс-1-1,2-диаминоциклогексан) платина]) относится к новому классу соединений платины, где атом платины образует комплекс с 1,2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ) и оксалатной группой. Оксалиплатин является энантиомером.

Оксалиплатин оказывает цитотоксическое действие in vitro и противоопухолевое действие in vivo в отношении широкого спектра тест-систем, в частности, моделей колоректального рака человека. Была продемонстрирована активность оксалиплатина in vitro и in vivo в отношении различных моделей рака, резистентных к цисплатину.

При комбинированном применении оксалиплатина и 5-фторурацила in vitro и in vivo наблюдается синергический цитотоксический эффект.

Механизм действия оксалиплатина окончательно не выяснен, однако исследования показали, что водные дериваты, образующиеся при биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК и вызывают формирование межнитевых и внутринитевых сшивок в ДНК, вследствие чего нарушается синтез ДНК и наблюдаются цитотоксический и противоопухолевый эффект.

Фармакокинетика

Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не исследовалась. Фармакокинетические показатели (ФКП) для ультрафильтрованной платины (смеси всех несвязанных, активных и неактивных соединений платины) после двухчасовых инфузий оксалиплатина в дозе 130 мг/м2 поверхности тела каждые 3 недели (1–5 курсов) или в дозе 85 мг/м2 поверхности тела каждые 2 недели (1-3 курса) приведены в таблице ниже.

Доза	Сmax (мкг/мл)	ФКП0-48 (мкг год/мл)	ФКП (мкг год/мл)	t ½ α (год)	t ½ ß (год)	t ½ γ (год)	Vss (л)	CL (л/час)
85 мг/м2
Средние показатели	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4
Стандартное отклонение	0,193	0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
130 мг/м2
Средние показатели	1,21	8,20	11,9	0,28	16,3	273	582	10,1
Стандартное отклонение	0,10	2,40	4,60	0,06	2,90	19,0	261	3,07

В конце двухчасовой инфузии 15% введенной платины находится в системном кровообращении, а 85% быстро распределяется в тканях или выводится с мочой. В результате необратимого связывания с эритроцитами и альбумином плазмы периоды полувыведения платины в этих соединениях близки ко времени естественного обновления эритроцитов и альбумина плазмы крови. При введении оксалиплатина каждые 2 нед в дозе 85 мг/м2 поверхности тела или каждые 3 нед в дозе 130 мг/м2 поверхности тела кумуляции платины в ультрафильтрате плазмы крови не наблюдается, а равновесное состояние достигается уже после первого курса терапии. Интер- и интрасубъектная вариабельность фармакокинетических показателей в целом невелика.

Биотрансформация in vitro считается результатом бесферментной деградации. Нет признаков цитохрома Р450 опосредованного метаболизма диаминоциклогексанового кольца.

В организме человека оксалиплатин интенсивно биотрансформируется. После окончания двухчасовой инфузии препарата неизмененный оксалиплатин уже не обнаруживается в ультрафильтрате плазмы крови. В системном кровообращении были идентифицированы несколько цитотоксических продуктов биотрансформации оксалиплатина, в частности, монохлор-, дихлор- и диакво-ДАЦГ соединения платины. Позже также обнаруживаются неактивные конъюгаты платины. Платина экскретируется преимущественно с мочой (за 5 суток 54% дозы выводится с мочой и <3% – с калом). Большинство платины выводится в течение 48 ч после введения препарата. У больных с нарушениями функции почек клиренс платины значительно ниже, чем у пациентов без таких нарушений (9,95±1,91 л/ч по сравнению с 17,6±2,18 л/ч). Кроме того, в них статистически значим более низкий объем распределения (241 ± 36,1 л по сравнению с 330 ± 40,9 л). Клиренс платины у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не исследовался.

Показания

Применяется в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиновой кислотой для:

адъювантной терапии колоректального рака III стадии (стадия С по классификации Дьюка), после полной резекции первичной опухоли; лечение метастатического колоректального рака

Противопоказания

Гиперчувствительность к оксалиплатину в анамнезе или к вспомогательным веществам. Подавление функции костного мозга к началу первого курса терапии (количество нейтрофилов < 2×109/л и/или количество тромбоцитов < 100×109/л). Период кормления грудью. Периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями в начале первого курса терапии. Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Однократное введение оксалиплатина в дозе 85 мг/м2 поверхности тела непосредственно перед введением 5-фторурацила не влияет на экспозицию 5-фторурацила.

Исследования in vitro не выявили значительного вытеснения оксалиплатина, связанного с белками плазмы крови, при комбинированном применении с такими препаратами, как эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия.

Особую осторожность следует проявлять, если пациент получает оксалиплатин вместе с другими лекарственными средствами, влияющими на удлинение интервала QT. В случае сопутствующего применения таких лекарственных средств следует внимательно наблюдать за интервалом QT (см. раздел «Особенности применения»). Применение лекарственных средств, связанных с рабдомиолизом, одновременно с применением оксалиплатина должно проводиться с особой осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Лечение оксалиплатином должно производиться только в специализированных онкологических отделениях под наблюдением опытных врачей-онкологов.

Нарушение функции почек

Учитывая ограниченную информацию о лечении оксалиплатином больных с нарушениями функции почек средней тяжести, назначать препарат в таких случаях можно только после тщательного взвешивания пользы и риска. При лечении оксалиплатином больных с дисфункцией почек необходим регулярный контроль функции почек и коррекции доз в зависимости от токсических эффектов.

Реакции повышенной чувствительности

Пациенты с аллергическими реакциями на соединения платины в анамнезе должны находиться под пристальным наблюдением. При анафилактической/анафилактоидной реакции на оксалиплатин инфузию препарата следует немедленно прекратить и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Повторное назначение оксалиплатина в таких случаях противопоказано. Поступали сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда завершались летально.

В случае экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы

Следует тщательно контролировать проявления неврологической токсичности оксалиплатина, особенно при применении в комбинации с лекарственными средствами, характеризующимися специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически после введения необходимо проводить неврологическое обследование больного.

Если во время или в течение нескольких часов после двухчасовой инфузии оксалиплатина у пациента развивается ларингофарингальная дизестезия, последующее введение препарата следует проводить не ранее чем через 6 часов. Чтобы предотвратить возникновение такой дизестезии, необходимо проинформировать пациента о необходимости избегать холода и глотания свежей/холодной пищи и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

Периферическая нейропатия

При появлении симптомов нейротоксического действия (парестезия, дизестезия) следующие дозы оксалиплатина необходимо снижать в зависимости от длительности и тяжести симптомов:

Если симптомы наблюдаются более 7 дней и беспокоят пациента, следующую дозу оксалиплатина снижают с 85 мг до 65 мг/м2 поверхности тела (при лечении метастатического колоректального рака) или до 75 мг/м2 поверхности тела (при адъювантной терапии рака толстого кишечника). Если парестезия без функциональных нарушений наблюдается до начала следующего курса терапии, следующую дозу оксалиплатина снижают с 85 до 65 мг/м2 поверхности тела (при лечении метастатического колоректального рака) или до 75 мг/м2 поверхности тела (при адъювантной терапии рака). толстого кишечника). Если парестезия с функциональными нарушениями наблюдается до начала следующего курса терапии, необходимо отменить оксалиплатин. При исчезновении симптомов нейротоксического действия после отмены препарата можно рассмотреть целесообразность восстановления терапии.

Пациентам необходимо информировать о том, что симптомы периферической сенсорной нейропатии могут сохраняться после окончания лечения оксалиплатином (локализованные парестезии средней тяжести или мешающие функциональной деятельности парестезии могут проявляться до трех лет после окончания адъювантной терапии оксалиплатином).

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

Случаи возникновения синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ, также известного как СОЗЭ – синдром обратимой задней энцефалопатии), были зарегистрированы у пациентов, получавших оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. СОЗЛ является редким обратимым неврологическим заболеванием, которое быстро развивается и может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головными болями, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами (см. раздел «Побочные реакции»). Диагноз СОЗЛ подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно МРТ (магнитно-резонансной томографии).

Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения

Профилактическое и/или терапевтическое применение антиэметиков может помочь ослабить желудочно-кишечные токсические эффекты (тошноту и рвоту). Тяжелая диарея/рвота могут вызвать дегидратацию, паралитическую непроходимость кишечника, обструкцию желудочно-кишечного тракта, гипокалиемию, метаболический ацидоз и нарушение функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатина и 5-фторурацила.

От пациентов, получавших лечение оксалиплатином, поступали сообщения о случаях ишемии кишечника, иногда завершавшихся летально. В случае развития ишемии кишечника лечение следует прекратить и принять надлежащие меры (см. раздел «Побочные реакции»).

При гематологических токсических эффектах (количество нейтрофилов < 1,5 × 109/л и/или количество тромбоцитов < 50 × 109/л) следующий курс терапии оксалиплатином отсрочивают до восстановления гематологических показателей. До начала лечения и перед каждым курсом терапии необходимо проводить полный анализ крови с дифференциацией лейкоцитов.

Если у пациента развивается воспаление слизистых/стоматит с нейтропенией или без нее, следующий курс лечения отсрочивается до уменьшения тяжести воспаления слизистых/стоматита до степени 1 или ниже и/или увеличения количества нейтрофилов до 1,5×109/л.

Кроме эффектов, отмечаемых на фоне одновременной химиотерапии, могут дополнительно наблюдаться миелосупрессивные эффекты. Пациенты с тяжелой и стойкой миелосупрессией находятся в группе высокого риска развития инфекционных осложнений. Сепсис, нейтропенический сепсис и септический шок наблюдались у пациентов, принимавших оксалиплатин, включая летальные случаи (см. «Побочные реакции»). При возникновении этих симптомов применение оксалиплатина следует прекратить.

Пациенты должны быть проинформированы о риске возникновения диареи/рвоты, воспаления слизистых/стоматита и нейтропении и о необходимости немедленно обращаться к врачу при появлении соответствующих симптомов.

Если оксалиплатин применяется в сочетании с 5-фторурацилом (с фолиновой кислотой или без нее), дозы 5-фторурацила корректируют в зависимости от токсических эффектов по обычной схеме.

В случае диареи IV степени, нейтропении III–IV степени (количество нейтрофилов < 1,0 × 109/л), фебрильной нейтропении (лихорадка неизвестного происхождения без клинически или микробиологически подтвержденной инфекции, абсолютное количество нейтрофилов < 1,0 × повышение температуры до > 38,3 °C или постоянная температура на уровне > 38 °C в течение более одного часа) или тромбоцитопении III–IV степени (количество тромбоцитов < 50 × 109/л) дозы оксалиплатина снижают с 85 мг/м2 до 65 мг/м2 поверхности тела (при лечении метастатического колоректального рака) или до 75 мг/м2 поверхности тела (при адъювантной терапии рака толстого кишечника), а также снижают дозы 5-фторурацила.

Легочные проявления

В случае невыясненных симптомов со стороны дыхательной системы (таких как непродуктивный кашель, одышка, крепитация или инфильтраты на рентгенограмме легких), оксалиплатин необходимо отменить до проведения пульмонологического обследования с целью исключения интерстициальной болезни легких или фиброза легких.

Иммуносупрессивное влияние/повышенная предрасположенность к инфекциям: введение живых или ослабленных вакцин пациентам, иммунная система которых нарушена введением химиотерапевтических препаратов, включая оксалиплатин, может привести к развитию серьезных или смертельных инфекционных заболеваний. В период проведения терапии с применением оксалиплатина прививки с введением живых вакцин проводить не следует. Возможно введение мертвых или инактивированных вакцин, однако реакция на такие вакцины может быть слабее.

Со стороны системы крови

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) опасна для жизни побочной реакцией (частота развития неизвестна). Применение оксалиплатина следует прекратить при появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, а также внезапном падении уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышенным уровнем билирубина, креатинина, азота мочевины крови и лактатдегидрогеназы в слактатдегидрогеназе. Почечная недостаточность может сохраняться и после прекращения применения препарата; в этом случае следует провести гемодиализ.

У пациентов, получавших лечение оксалиплатином, сообщалось о случаях диссиминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС), включая летальные случаи. В случае диагноза ДВС лечение следует прекратить и назначить правильное лечение (см. раздел «Побочные реакции»). Особое внимание следует уделить пациентам с нарушениями, связанными с ДВС, такими как инфекции, сепсис и т.д.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT может повышать риск желудочковой аритмии, включая пируэтную тахикардию, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). За интервалом QT следует внимательно наблюдать постоянно до и после применения оксалиплатина. Особое внимание следует обратить на пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе и на пациентов с наклонностью к удлинению интервала QT, пациентов, принимающих лекарственные средства, способствующие удлинению интервала QT, а также на пациентов с нарушениями электролитного обмена, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия. В случае продления интервала QT лечение оксалиплатином следует прекратить (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Рабдомиолиз

У пациентов, получавших лечение оксалиплатином, сообщалось о случаях рабдомиолиза, включая летальные случаи. В случае боли и отека мышц, сопровождающихся слабостью, лихорадкой или темной мочой, лечение оксалиплатином следует прекратить. После подтверждения диагноза рабдомиолиз следует принять надлежащие меры. Применение лекарственных средств, связанных с рабдомиолизом, одновременно с применением оксалиплатина должно проводиться с особой осторожностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Язва желудка/желудочно-кишечное кровотечение и перфорация

Оксалиплатин может вызвать язву желудка и потенциальные осложнения, такие как желудочно-кишечное кровотечение и перфорация, что может привести к летальным исходам. В случае язвы желудка лечение оксалиплатином следует прекратить и принять надлежащие меры (см. раздел «Побочные реакции»).

Печеночные проявления

В случае нарушения функции печени по данным анализов или портальной гипертензии, не обусловленных метастазами в печени, следует учитывать возможность возникновения единичных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата.

Внутрибрюшное кровотечение может наблюдаться при введении оксалиплатина внутрибрюшинно (способ применения, не утвержденный производителем).

Беременность.

Относительно применения беременным см. См. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

фертильность.

В ходе доклинических исследований были обнаружены генотоксические эффекты оксалиплатина. Мужчинам рекомендуется применять противозачаточные средства в течение всего периода приема оксалиплатина и, по крайней мере, 6 месяцев после прекращения терапии, а также проконсультироваться о возможности консервации спермы до начала терапии, поскольку оксалиплатин может вызвать бесплодие, в том числе и необратимое. Женщины должны избегать беременности во время приема препарата и применять надежное средство контрацепции (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние оксалиплатина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не исследовалось, однако потенциальные побочные эффекты (такие как головокружение, тошнота, рвота, неврологические симптомы, нарушение зрения) могут в определенной степени влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. что необходимо предупреждать пациентов.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Безопасность применения оксалиплатина в период беременности не исследовалась. Доклинические данные свидетельствуют о том, что оксалиплатин в терапевтических дозах может оказывать эмбриолетальное и/или тератогенное действие на плод, поэтому препарат не рекомендуется применять в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, не применяющим контрацептивы.

фертильность. Назначение препарата возможно только после тщательного взвешивания пользы и риска, а также после информирования пациентки о риске для плода и при его согласии. Надлежащие противозачаточные средства следует применять в период проведения терапии и после ее завершения, в течение 4 месяцев женщинам и в течение 6 месяцев мужчинам. Оксалиплатин может вызвать бесплодие.

Кормление грудью. Экскреция оксалиплатина в женское молоко не изучалась, поэтому в период лечения оксалиплатином кормление грудью необходимо прекратить.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен только для лечения взрослых!

Дозы для взрослых

Рекомендуемая доза оксалиплатина для адъювантной терапии составляет 85 мг/м2 площади поверхности тела в форме внутривенной инфузии с интервалом 2 недели, курсом из 12 циклов (общая продолжительность лечения – 6 месяцев).

Рекомендованная доза оксалиплатина в терапии метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м2 площади поверхности тела, в форме внутривенной инфузии, с интервалом 2 недели до прекращения прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимой токсичности.

Дозы корректируют в зависимости от переносимости терапии.

Оксалиплатин всегда следует вводить перед фторпиримидинами (например, 5-фторурацилом).

Оксалиплатин вводят в виде 2- или 6-часовой инфузии, по 250 или 500 мл, разведенных в 5% (50 мг/мл) растворе глюкозы, до концентрации от 0,2 до 0,7 мг/мл; концентрация 0,7 мг/мл является самой большой для применения в клинической практике при введении оксалиплатина дозой 85 мг/м2 площади поверхности тела.

Оксалиплатин обычно применяется в комбинированной терапии с 5-фторурацилом, который вводится в форме длительной инфузии. При использовании режима введения с 2-недельными интервалами 5-фторурацил вводится в форме болюсных или длительных инфузий. При введении оксалиплатина предварительная гипергидратация пациента не требуется.

Дозы для больных с нарушениями функции почек

Оксалиплатин запрещается применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. «Противопоказания»). В случае незначительных нарушений функции почек или нарушений функции почек средней тяжести лечение можно начинать в обычных рекомендованных дозах и корректировать их в зависимости от выраженности токсических эффектов (см. Особенности применения).

Дозы для больных с нарушениями функции печени

Действие оксалиплатина на больных с тяжелыми нарушениями функции печени исследовано недостаточно.

Не отмечено увеличение острой токсичности при лечении оксалиплатином пациентов с отклонениями результатов функциональных печеночных тестов перед началом терапии, поэтому в таких случаях корригировать дозы обычно нет необходимости.

Дозы для пожилых пациентов

Не отмечено увеличение частоты тяжелых токсических эффектов у пациентов в возрасте от 65 лет при монотерапии оксалиплатином или комбинированной терапии оксалиплатином в сочетании с 5-фторурацилом, поэтому корректировать дозы в таких случаях нет необходимости.

Способ применения

Оксалиплатин нельзя вводить с помощью инфузионных систем, в состав которых входят алюминиевые части или через иглы, содержащие алюминий. Концентрат оксалиплатина с концентрацией 5 мг/мл нельзя вводить неразбавленным. Оксалиплатин нельзя растворять в растворе хлорида натрия или разводить раствором натрия хлорида. Оксалиплатин нельзя смешивать с какими-либо другими лекарственными средствами в одном инфузионном мешке/флаконе или вводить одновременно через одну инфузионную линию (особенно 5-фторурацил, щелочные лекарственные средства, трометамол и препараты фолиновой кислоты, содержащие трометамол). , чем фторопиримидины, например перед введением 5-фторурацила. После введения оксалиплатина инфузионную систему следует промыть, и только после этого вводить 5-фторурацил. Оксалиплатин можно одновременно вводить с фолиновой кислотой через Y-образный тройник, расположенный непосредственно перед местом инъекции. Оксалиплатин и фолиновую кислоту запрещается смешивать в одном инфузионном мешке/флаконе. Фолиновая кислота должна быть разведена 5% раствором глюкозы. После введения оксалиплатина инфузионную линию и вену промывают 5%-ным раствором глюкозы.

Приготовление раствора для инфузий

Перед применением оксалиплатин подлежит разведению. Для разведения концентрата для приготовления раствора для инфузий следует использовать только 5% раствор глюкозы.

Необходимое количество концентрата оксалиплатина с концентрацией 5 мг/мл разводят 250-500 мл 5% раствора глюкозы. Концентрация раствора для инфузий должна быть не менее 0,2 мг/мл. Приготовленный раствор проверяют визуально. Можно использовать прозрачный раствор без механических включений.

Дети

Безопасность и эффективность лечения оксалиплатином исследовались только на взрослых пациентах, специфическая информация по лечению детей отсутствует. Лекарственное средство предназначено для применения только у взрослых.

Передозировка

Специфический антидот оксалиплатина неизвестен. При передозировке можно ожидать более тяжелых побочных эффектов. Необходим регулярный мониторинг гематологических показателей. Лечение других проявлений интоксикации симптоматическое.

Побочные реакции

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом/фолиновой кислотой (5-ФУ/ФК) чаще всего отмечаются побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта (диарея, тошнота, рвота и воспаление слизистых оболочек), со стороны системы кроветворения (нейтропения, тромбоципени). нервной системы (острая и кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия) В целом, частота и тяжесть нежелательных побочных эффектов при комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК выше, чем при терапии только 5-ФУ/ФК.

Побочные эффекты, показанные ниже, наблюдались в ходе клинических исследований и получены в результате постмаркетингового опыта.

Частота побочных явлений, указанных ниже, определена по следующим принципам: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до < 1/10), редкие (от ≥ 1/1000 до < 1/100), единичные (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), редкие (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии*

Очень частые – инфекции; частые – ринит, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис+; редкие – сепсис+.

Со стороны крови и лимфатической системы*

Очень частые – анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения; частые – фебрильная нейтропения; единичные – гемолитическая анемия, иммуноаллергическая тромбоцитопения; частота неизвестна – аутоиммунная панцитопения.

Со стороны иммунной системы*

Очень часто – аллергия/аллергические реакции++.

Со стороны метаболизма и питания

Очень частые – анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипернатриемия; частые – дегидратация, гипокальциемия; нечасто – метаболический ацидоз.

Со стороны психики

Частые – депрессия, бессонница; нечастые – нервозность.

Со стороны нервной системы*

Очень частые – периферическая сенсорная нейропатия, сенсорные нарушения, нарушения вкуса, головные боли; частые – головокружение, неврит двигательного нерва, менингизм; единичные – дизартрия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) и симптом Лермитта (см. раздел «Особенности применения»); частота неизвестна – потеря глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта.

Со стороны органа зрения

Частые – конъюнктивит, нарушение зрения; единичные – транзиторное понижение остроты зрения, нарушение поля зрения; временная потеря зрения, проходящая после прекращения лечения, неврит зрительного нерва.

Со стороны органа слуха

Нечасто – ототоксические эффекты, глухота.

Со стороны сосудистой системы

Часто – кровотечения, гиперемия, артериальная гипертензия, тромбофлебит глубоких вен, эмболия легочной артерии.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения.

Очень частые – диспное, кашель, носовое кровотечение; частые – икота, эмболия легочной артерии; единичные – интерстициальное заболевание легких, иногда летальное; легочный фиброз**.

Со стороны желудочно-кишечного тракта*

Очень частые – диарея, тошнота, рвота, стоматит/воспаление слизистых, абдоминальная боль, запор; частые – диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроинтестинальное кровотечение, ректальное кровотечение; нечастые – парез кишечника, обструкция кишечника; одиночные – колит (в частности колит и диарея, вызванные Clostridium difficile), панкреатит; частота неизвестна – эзофагит.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень частые – дерматологические реакции, алопеция; частые – эксфолиация кожи (синдром шелушения кожи на ладонях и стопах), эритематозная сыпь, кожная сыпь, повышенная потливость, изменение ногтей; частота неизвестна – гиперсенситивный васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень частые – боль в спине; частые – артралгия, боли в костях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Частые – дизурия, гематурия, болезненные и частые мочеиспускания.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Очень частые – лихорадка+++, утомляемость, астения, боль, реакции в месте инъекции++++.

исследование

Очень часто – повышение уровней печеночных ферментов, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, увеличение массы тела (при адъювантной терапии); частые – повышение уровня креатинина, утрата массы тела (при лечении метастатического рака).

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Частые – падения.

* Подробно см. ниже.

**См. См. раздел «Особенности применения».

+ Часто наблюдается септическая нейтропения, в том числе с летальным исходом.

++ Очень частые: аллергии/аллергические реакции, которые возникали преимущественно во время проведения инфузии и иногда завершались летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожная сыпь (в частности крапивница), конъюнктивит и ринит. Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия, боли в грудной клетке и анафилактический шок или анафилактоидные реакции.

Сообщалось также о реакциях гиперчувствительности замедленного типа, которые возникали через несколько часов или даже дней после инфузии.

+++ очень часты: повышение температуры тела, озноб (дрожание) как инфекционного происхождения (с появлением фебрильной нейтропении или без), так и, возможно, иммунологического происхождения.

++++ Наблюдались реакции в месте инъекции, включая локализованную боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать местные боли и воспаления, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе и некрозу, особенно при инфузионном введении оксалиплатина в периферическую вену (см. раздел «Особенности применения»).

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Частота по количеству пораженных пациентов (%) и степень тяжести

Оксалиплатин и 5-ФУ/ФК, по 85 мг/м2, через каждые 2 недели	Лечение метастазов	Адъювантная терапия
всех степеней	3 степени	4 степени	всех степеней	3 степени	4 степени
Анемия	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Нейтропения	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Тромбоцитопения	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Лихорадковая нейтропения	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Нейтропеничный сепсис	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Единичные:

Диссимированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС), включая летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»).

Данные постмаркетинговых исследований (частота возникновения неизвестна):

Гемолитический уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, вторичная лейкопения.

Инфекции и инвазии

Частота побочных реакций среди пациентов (%)

Оксалиплатин и 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 Каждые 2 недели	Лечение метастазов Все ступени	Адъювантная терапия Все ступени
Сепсис (включая сепсис и нейтропечный сепсис)	1,5	1,7

Данные постмаркетинговых исследований (частота возникновения неизвестна):

Септический шок, включая летальные исходы.

Со стороны иммунной системы.

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 каждые 2 недели	Лечение метастазов	Адъювантная терапия
Все степени тяжести	Степень 3	Степень 4	Все степени тяжести	Степень 3	Степень 4
Аллергические реакции/аллергии	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационный период (частота неизвестна): реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Со стороны нервной системы

Дозолимитирующим фактором в лечении оксалиплатином является нейротоксичность. Развивается сенсорная периферическая нейропатия, которая характеризуется дизестезией и/или парестезией конечностей с судорогами или без них, часто вызываемых холодом. Эти симптомы отмечаются почти у 95% пациентов. Продолжительность этих симптомов, обычно регрессирующих между курсами лечения, возрастает с увеличением количества курсов.

Появление боли и/или функциональных нарушений в зависимости от длительности симптомов является показанием к коррекции доз или даже отмены препарата.

Функциональные нарушения, в частности, затруднение выполнения точных движений, являются возможным следствием сенсорных нарушений. Риск появления стойких симптомов составляет примерно 10% при кумулятивной дозе 850 мг/м2 поверхности тела (10 курсов) и примерно 20% при кумулятивной дозе 1020 мг/м2 поверхности тела (12 курсов).

В большинстве случаев неврологические симптомы регрессируют или полностью исчезают после прекращения лечения. Через 6 месяцев после окончания адъювантной терапии рака толстого кишечника у 87% пациентов неврологические симптомы не наблюдались или были слабыми. Через 3 года приблизительно у 3% пациентов имелись стойкие локализованные парестезии средней тяжести (2,3%) или парестезии, которые мешали функциональной деятельности (0,5%). Сообщалось о развитии острых нейросенсорных симптомов, которые появлялись в течение нескольких часов после введения оксалиплатина, часто под влиянием холода. Они могут включать транзиторную парестезию, дизестезию и гипестезию или острый синдром ларингофарингеальной дизестезии. Этот синдром, частота которого составляет 1-2%, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ без объективных клинических признаков респираторного дистресса (без цианоза или гипоксии), или лагингоспазмом, или бронхоспазмом (без стридорозного дыхания). Также возможны спазм жевательной мышцы, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Хотя в таких случаях применяли антигистаминные и бронходилататоры, симптомы быстро проходят даже без всякого вмешательства. Увеличение продолжительности инфузии помогает снизить частоту проявлений этого синдрома. Иногда наблюдались и другие симптомы, а именно: спазм челюстных мышц, мышечные спазмы, сокращение мышц, самопроизвольное подергивание мышц, миоклонус, нарушение координации движений, нарушение походки, атаксия, нарушение равновесия, ощущение сжатия в горле или груди / давления / дискомфорта / боли.

Также возможны явления, связанные с нарушением функций черепных нервов, или как изолированные явления, а именно: птоз век, диплопия, афония, дистония, охриплость, иногда описывающаяся как паралич голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, которые иногда называют афазией, невралгия тройничного нерва, боли в лице или глазах, снижение остроты зрения, нарушение поля зрения.

На фоне терапии оксалиплатином также наблюдались и другие симптомы неврологических нарушений, такие как дизартрия, потеря глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта. Есть сообщения об изолированных случаях неврита глазного нерва.

Постмаркетинговый опыт применения препарата, частота явлений неизвестна:

Конвульсия. Ишемические и геморрагические нарушения мозгового кровообращения, падение.

Нарушение сердечной деятельности

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Удлинение интервала QT, которое может приводить к желудочковой аритмии, включая пируэтную тахикардию, возможны летальные исходы (см. «Особенности применения»).

Острый коронарный синдром (включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и стенокардию у пациентов, получавших Оксалиплатин в сочетании с 5-ФУ и бевацизумабом).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Данные постмаркетинговых исследований с неизвестной частотой возникновения:

Ларингоспазм. Пневмония и бронхопневмония, в том числе с летальным исходом.

Со стороны пищеварительной системы

Частота по количеству пораженных пациентов (%) и степень тяжести

Оксалиплатин и 5-ФУ/ФК по 85 мг/м2 через каждые 2 недели	Метастатическое заболевание	Адъювантная терапия
всех степеней	3 степени	4 степени	всех степеней	3 степени	4 степени
Тошнота	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Диарея	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Рвота	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Мукозит/стоматит	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

Показано применение для профилактики или лечения сильнодействующих противорвотных средств.

Обезвоживание, паралитическая непроходимость кишечника, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и повреждение почек могут быть следствием диареи/рвоты высокой степени тяжести, особенно в случаях применения оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Ишемия кишечника, включая летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»).

Язва желудка и перфорация, включая летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»). Эзофагит.

Со стороны гепатобилиарной системы

Редки: синдром синусоидальной печеночной обструкции, известный также как вено-окклюзивное заболевание печени или патологические проявления такого нарушения печени, в том числе печеночная пурпура, регенеративная гиперплазия лимфатических узлов, перисинусоидальный фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Рабдомиолиз, включая летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Редкие: острый некроз канальцев. Острый интерстициальный нефрит и ОПН.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Аллергический васкулит.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ЭБЕВОЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия.