Инструкция Нувиджил таблетки 150 мг блистер №7

действующее вещество: армодафинил;

1 таблетка содержит армодафинила 50 мг или 150 мг, или 250 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, повидон К29/32, натрия кроскармеллоза, магния стеарат.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства.

Таблетки по 50 мг: круглые, от белого до почти белого цвета таблетки с тиснением с одной стороны и "205" с другой стороны;

таблетки по 150 мг: овальные, от белого до почти белого цвета таблетки с тиснением с одной стороны и "215" с другой стороны;

таблетки по 250 мг: овальные, от белого до почти белого цвета таблетки с тиснением с одной стороны и "225" с другой стороны.

Средства, действующие на нервную систему. Психоаналептики. Психостимуляторы, средства, применяемые при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью, и ноотропные препараты. Симпатомиметики центрального действия. Армодафинил.

Код АТХ N06B A13.

Фармакодинамика.

Армодафинил-это (R)-энантиомер модафинила, который является смесью 1:1 (R)- и (S)-энантиомеров.

Механизм, по которому армодафинил способствует поддержанию состояния бодрости, неизвестен. Армодафинил обладает фармакологическими свойствами, аналогичными модафинилу, согласно результатам исследований у животных и исследований in vitro. (R)- и (S)-энантиомеры оказывают одинаковое фармакологическое действие у животных.

Действие армодафинила и модафинила, что обусловливает поддержание состояния бодрости, подобно действию симпатомиметических средств, включая амфетамин и метилфенидат, хотя их фармакологический профиль отличается от профиля этих симпатомиметических аминов.

Армодафинил-это косвенный агонист дофаминовых рецепторов. Как армодафинил, так и модафинил in vitro связываются с переносчиком дофамина и подавляют обратный захват дофамина. Для модафинила эта активность была связана in vivo с ростом внеклеточных уровней дофамина в некоторых зонах мозга животных. У генетически модифицированных мышей, у которых отсутствовал дофаминовый переносчик (DAT), модафинил не вызывал состояния бодрости, что свидетельствует о том, что это действие зависит от DAT. Однако эффект содействия состоянию бодрости, обусловленный модафинилом, в отличие от эффекта амфетамина, у крыс не нивелировался антагонистом дофаминовых рецепторов галоперидолом. Кроме того, ингибитор синтеза дофамина альфа-метил-п-тирозин блокирует действие амфетамина, однако не блокирует локомоторную активность, вызванную модафинилом.

Кроме эффекта бодрости и повышения локомоторной активности у животных, модафинил может оказывать психоактивное и эйфорическое действие, изменения настроения, ощущений, мышления и эмоций, типичные для других стимуляторов ЦНС у человека. Модафинил имеет подкрепляющие свойства, как это показывает самостоятельное применение препарата у обезьян, которых предварительно научили самостоятельно применять кокаин; модафинил был частично определен как подобный стимулятору.

Фармакокинетика.

После применения однократной и многократных пероральных доз армодафинил демонстрирует линейную, независимую от времени кинетику. Повышение системной экспозиции пропорционально в диапазоне доз от 50 до 400 мг. После 12 недель применения лекарственного средства не наблюдалось зависимого от времени изменения в кинетике. Очевидное равновесное состояние армодафинила достигалось после 7 дней применения. При равновесном состоянии системная экспозиция армодафинила в 1,8 раза превышает экспозицию после однократной дозы. Профили концентрация-время для (R)-энантиомера после применения однократной дозы 50 мг Нувиджила® или 100 мг препарата Modavigil® [модафинил, 1:1 смесь (R)- и (S)-энантиомеров] практически совпадали. Однако Cmax и AUC0-∞ армодафинила в равновесном состоянии были выше соответственно на 37 % и 70 % после приема 200 мг Нувиджилу® по сравнению с соответствующими значениями для модафинила после применения 200 мг модафинила вследствие более быстрого клиренса (S)-энантиомера (период полувыведения около 4 часов ) по сравнению с (R)-энантиомером.

Всасывание

Нувиджил® быстро всасывается после перорального применения. Абсолютную пероральную биодоступность определить не удалось из-за нерастворимости армодафинила в воде, что делает невозможным внутривенное введение.

Влияние пищи

Влияние пищи на пероральную биодоступность Нувиджила® считается минимальным; однако после приема пищи время достижения пиковой концентрации (Тмах) может увеличиться примерно на 2-4 часа. Поскольку удлинение Tmax также связано с более поздними повышенными концентрациями в плазме, прием пищи потенциально может влиять на начало и продолжительность фармакологического действия Нувиджила®.

Распределение

Нувиджил® имеет мнимый объем распределения примерно 42 л. Данные о связывании армодафинила с протеинами плазмы отсутствуют. Однако модафинил умеренно связывается с протеинами плазмы (около 60%), преимущественно с альбуминами. Потенциал взаимодействия Нувиджила® с лекарственными средствами, которые активно связываются с протеинами, считается минимальным.

Метаболизм

Данные in vitro и in vivo показывают, что армодафинил проходит гидролитическое дезаминирование, S-окисление и гидроксилирование ароматического кольца с последующей глюкуронидной конъюгацией гидроксилированных соединений.

Амидный гидролиз является единственным наиболее важным путем метаболизма, а второй по значению - это образование сульфона через цитохром P450(CYP)3A4/5. Другие продукты окисления in vitro образуются слишком медленно, чтобы определить ответственные за них ферменты. Только два метаболита достигают значительной концентрации в плазме [(R)-модафинила кислота и модафинила сульфон].

Данные о распределении, метаболизме и выведении Нувиджила® отсутствуют. Однако модафинил элиминируется преимущественно путем метаболизма в печени, и менее 10% исходного соединения выделяется с мочой. Через 11 дней после применения дозы определяли 81% исходной радиоактивности, преимущественно в моче (80% по сравнению с 1% в кале).

Выведение

После перорального применения Нувиджила® армодафинил показывает очевидное моноэкспоненциальное снижение пиковых плазматических концентраций. Очевидный конечный t1/2 составляет около 15 часов. Пероральный клиренс Нувиджила® составляет приблизительно 33 мл/мин.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетику армодафинила у детей не исследовали.

Возраст

В клиническом исследовании системная экспозиция армодафінілу была примерно на 15 % выше у пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥ 65 лет, N=24), что соответствовало примерно на 12 % более низком пероральном клиренса (CL/F), по сравнению с младшими субъектами (в возрасте 18-45 лет, N=25). Системная экспозиция армодафинила кислоты (метаболита) была выше примерно на 61% и 73% соответственно для Cmax и AUC0-∞ по сравнению с младшими субъектами. Системная экспозиция сульфонового метаболита была примерно на 20% ниже у пациентов пожилого возраста по сравнению с младшими пациентами. Анализ подгрупп субъектов пожилого возраста показал, что субъекты пожилого возраста ≥ 75 лет и 65-74 лет имели более низкий пероральный клиренс соответственно примерно на 21% и 9% против младших субъектов. Среднее количество в крови было примерно на 10% выше у субъектов 65-74 лет (N=17) и на 27% выше у субъектов ≥ 75 лет (N=7) по сравнению с младшими субъектами. Эти изменения не считаются клинически значимыми для пациентов пожилого возраста, однако, поскольку некоторые старшие пациенты имеют более высокую среднюю концентрацию армодафинила в крови, для них следует рассмотреть применение более низких доз.

Пол

Популяционный анализ фармакокинетики не свидетельствует о влиянии пола на фармакокинетику армодафинила.

Расовая принадлежность

Влияние расовой принадлежности на фармакокинетику армодафинила не изучалось.

Нарушение функции почек

В исследовании разовой дозы 200 мг модафинила тяжелая хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤ 20 мл/мин) не влияла значимо на фармакокинетику модафинила, однако экспозиция модафинила кислоты (метаболита) выросла в 9 раз. Существует недостаточно данных для определения безопасности и эффективности применения Нувиджила® (армодафинила) пациентам со слабыми, умеренными или тяжелыми расстройствами почек.

Нарушение функции печени

Пероральный клиренс модафинила был снижен примерно на 60% у пациентов с циррозом печени (класс B или C по Чайлдом - Пью), а концентрация равновесного состояния была вдвое выше показателей у обычных пациентов. Соответственно, дозу Нувиджилу® пациентам с тяжелыми расстройствами печени следует снижать (см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения"). Существует недостаточно данных о применении Нувиджила® (армодафинила) в зависимости от степени поражения печени.

Клинические исследования

Эффективность Нувиджилу® для улучшения состояния бодрости была установлена при таких расстройствах: синдром обструктивного апноэ сна/гипопноэ сна (СОАГС), нарколепсия и хроническое нарушение сна (вследствие расстройства цикла "сон - бодрость") при посменной работе (ХПСПР).

Для каждого клинического исследования параметром статистической значимости считали значение р ≤ 0,05.

Синдром обструктивного апноэ сна/гипопноэ сна (СОАГС)

Эффективность Нувиджилу® для поддержания состояния бодрости у пациентов с чрезмерной сонливостью вследствие СОАГС была установлена в 12-недельных многоцентровых плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях параллельных групп амбулаторных пациентов, которые соответствовали критериям Международной классификации нарушений сна (ICSD) для СОАГС (которые также соответствовали критериям Американской психиатрической ассоциацииDSM IV-TR).

В первом исследовании 3021 в целом 395 пациентов с СОАГС рандомизировали для получения Нувиджила® 150 мг/сут, Нувиджила® 250 мг/сут или плацебо. Пациенты, которые применяли Нувиджил®, показали статистически значимое улучшение способности поддерживать состояние бодрости по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, по измерению ТПБ (теста поддержания состояния бодрости) при последнем визите.

Во втором исследовании 3025 263 пациента с СОАГС были рандомизированы для получения Нувиджила® 150 мг/сут или плацебо. Пациенты, которые применяли Нувиджил®, обнаружили статистически значимое улучшение способности поддерживать состояние бодрости по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, по показателям ТПБ.

Во всех исследованиях Нувиджил® не влиял на ночной сон, который оценивался с помощью полисомнографии.

Нарколепсия

Эффективность Нувиджила® для улучшения состояния бодрости у пациентов с чрезмерной сонливостью, ассоциированной с нарколепсией, установили в 12-недельном многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании параллельных групп у амбулаторных пациентов, которые соответствовали критериям Международной классификации нарушений сна при нарколепсии. Всего 196 пациентов рандомизировали для получения Нувиджила® 150 мг/сут или 250 мг/сут, или плацебо. Пациенты, которые применяли Нувиджил®, обнаружили статистически значимое улучшение способности сохранять состояние бодрости по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, по показателям ТПБ.

Нувиджил® не влиял на ночной сон, который оценивался с помощью полисомнографии.

Хроническое нарушение сна (вследствие расстройства цикла "сон - бодрость") при посменной работе (ХПСПР)

Эффективность Нувиджила® для улучшения состояния бодрости у пациентов с чрезмерной сонливостью, ассоциированной с ХПСПР, показали в 12-недельном многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании параллельных групп. Всего 254 пациента с ХПСПР были рандомизированы для получения Нувиджила® 150 мг/сут или плацебо. Нувиджил® не влиял на дневной сон, который оценивался с помощью полисомнографии.

- Для поддержания состояния бодрости у пациентов с чрезмерной сонливостью при синдроме обструктивного апноэ сна/гипопноэ сна (как дополнение к терапии методом постоянного положительного давления в дыхательных путях (CPAP-терапии));

- для лечения чрезмерной сонливости, связанной с умеренным и тяжелым хроническим нарушением сна (вследствие расстройства цикла "сон - бодрость") при посменной работе, когда нефармакологические вмешательства являются неуспешными или нецелесообразными;

- для поддержания состояния бодрости у пациентов с чрезмерной дневной сонливостью, связанной с нарколепсией.

- Гиперчувствительность к модафинилу, армодафинилу или к любым другим компонентам препарата;

- лекарственное средство противопоказано беременным, женщинам, планирующим беременность, и женщинам, которые могут забеременеть (которые не используют эффективные средства контрацепции, см. раздел "Особенности применения. Эмбриофетальная токсичность").

Результаты in vitro показали, что армодафинил слабо индуцирует активность CYP1A2 и, возможно, CYP3A в зависимости от концентрации и обратимо ингибирует активность CYP2C19. In vivo армодафинил индуцирует CYP2B6. Армодафинил не влияет на другие ферменты CYP. Исследование in vitro показало, что армодафинил является субстратом P-гликопротеина.

Потенциальные взаимодействия с лекарственными средствами, которые ингибируют или индуцируют изоферменты цитохрома Р450 или метаболизируются изоферментами цитохрома Р450 и другими печеночными ферментами

Существование многочисленных путей метаболизма армодафинила, а также тот факт, что метаболический путь, не связанный с CYP, является наиболее быстрым в метаболизме армодафинила, свидетельствуют, что существует низкая вероятность значительного влияния на общий фармакокинетический профиль Нувиджилу® вследствие ингибирования CYP при одновременном применении других лекарственных средств.

Однако из-за частичного участия ферментов CYP3A в метаболической элиминации армодафинила одновременный прием мощных индукторов CYP3A4/5 (например карбамазепина, окскарбазепина, фенобарбитала, фенитоина, рифабутина, рифампина и препаратов зверобоя) или ингибиторов CYP3A4/5 (например ингибиторов протеазы; ритонавира, индинавира, нелфинавира, саквинавира; кларитромицина, эритромицина, хлорамфеникола, кетоконазола, итраконазола, нефазодона, дилтиазема и верапамила) может изменять концентрацию армодафинила в плазме.

Потенциал Нувиджила®изменять метаболизм других лекарственных средств путем индукции или угнетения ферментов

Лекарственные средства, которые метаболизируются CYP3A4/5

Данные in vitro показали, что метаболит армодафинила модафинила сульфон является слабым индуктором активности CYP3A. В клиническом исследовании одновременное применение Нувиджила® 250 мг привело к снижению системной экспозиции мидазолама на 32 % после однократной пероральной дозы 5 мг и на 17 % после однократной внутривенной дозы 2 мг. Соответственно, уровень в крови и эффективность лекарственных средств, которые являются субстратами ферментов CYP3A (например стероидных контрацептивов, циклоспорина, мидазолама и триазолама), может снизиться после начала одновременного применения Нувиджилу®, а следовательно, может потребоваться коррекция дозы.

В клиническом исследовании одновременное применение Нувиджилу® 250 мг с карбамазепином 400 мг/сут привело к снижению средней системной экспозиции карбамазепина примерно на 25 %. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина при одновременном применении с Нувиджилом®, особенно в начале или при прекращении одновременного применения этих лекарственных средств.

В отдельном клиническом исследовании одновременный прием Нувиджила® 250 мг с кветиапином в суточной дозе 300-600 мг привел к снижению средней системной экспозиции кветиапина примерно на 29%. Корректировать дозу не нужно.

При приеме с Нувиджилом® уровни циклоспорина в крови могут снизиться. При одновременном приеме этих лекарственных средств следует контролировать концентрацию циклоспорина в крови и проводить соответствующую коррекцию дозы циклоспорина.

Лекарственные средства, которые метаболизируются CYP1A2

Результаты in vitro показали, что армодафинил и его метаболит модафинила сульфон являются слабыми индукторами CYP1A2 в зависимости от концентрации. Однако в клиническом исследовании, в котором применяли как маркерный субстрат кофеин, не выявлено значимого влияния на активность CYP1A2.

Лекарственные средства, которые метаболизируются CYP2C19

Данные in vitro показали, что армодафинил и еще в большей степени его метаболит модафинила сульфон являются обратимыми ингибиторами активности CYP2C19. В клиническом исследовании одновременное применение Нувиджила® 400 мг приводило к 40% рост экспозиции омепразола после однократной пероральной дозы 40 мг в результате умеренного угнетения активности CYP2C19. Следовательно, может потребоваться снижение дозы некоторых лекарственных средств, которые являются субстратами CYP2C19 (например фенитоина, диазепама, пропранолола, омепразола, эзомепразола и кломипрамина) при одновременном применении с Нувиджилом®.

Лекарственные средства, которые метаболизируются CYP2B6

Данные in vitro показали, что рацемический модафинил является слабым индуктором активности CYP2B6 в зависимости от концентрации.

Взаимодействие с лекарственными средствами, активными в отношении ЦНС

Одновременное применение Нувиджила® с кветиапином снижало системную экспозицию кветиапина.

Данные относительно специфических взаимодействий Нувиджила® с другими лекарственными средствами, активными в отношении ЦНС, отсутствуют. Однако на Нувиджил® можно экстраполировать такую информацию относительно модафинила.

Одновременное применение модафинила и метилфенидата или декстроамфетамина не вызвало значимых изменений фармакокинетического профиля модафинила или любого из этих стимуляторов, хотя всасывание модафинила удлинялось примерно на один час.

Одновременное применение модафинила с кломипрамином не меняло фармакокинетический профиль ни одного из средств. Однако у одного пациента с нарколепсией во время лечения модафинилом было выявлено повышение уровня кломипрамина и его активного метаболита дезметилкломипрамина.

Данные о взаимодействии Нувиджила® или модафинила с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) отсутствуют. Следовательно, при одновременном применении ингибиторов МАО и Нувиджила® следует проявлять осторожность.

Взаимодействие с P-гликопротеином

Одно исследование in vitro показало, что армодафинил является субстратом, однако не ингибитором Р-гликопротеина. Клиническое влияние угнетения Р-гликопротеина на биодоступность армодафинила не известно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Данные о взаимодействии Нувиджила® с другими лекарственными средствами отсутствуют. Однако на Нувиджил® можно экстраполировать такую информацию относительно модафинила.

Одновременное применение модафинила и варфарина не вызвало значимых изменений профилей фармакокинетики (R)- и (S)-варфарина. Однако, поскольку в этом исследовании применяли только однократную дозу варфарина, взаимодействия нельзя исключить. Поэтому при одновременном применении Нувиджила® с варфарином следует рассмотреть более частый контроль протромбинового времени/МНО.

Армодафинил-это энантиомер рацемического модафинила. Два энантиомера модафинила имеют разную фармакокинетику. У взрослых людей период полужизни армодафинила, (R)-энантиомера примерно в три раза длиннее периода полужизни (S)-энантиомера. Значение этой фармакокинетической разницы между двумя средствами для продолжительности клинического действия остается неизвестным. In vitro или in vivo не выявлено никаких признаков взаимного преобразования (R)- и (S)-энантиомеров модафинила.

Таким образом, армодафинил и модафинил не являются биоэквивалентными, а следовательно не являются взаимозаменяемыми (см. раздел "способ применения и дозы").

Тяжелая сыпь, включая синдром Стивенса - Джонсона

О тяжелой сыпи, что требовало госпитализации и прекращения лечения, сообщалось у взрослых в связи с приемом Нувиджила® (армодафинила) и модафинила - рацемической смеси (S)- и (R)- энантиомеров.

Не изучали применение Нувиджила® педиатрическим пациентам по любым показаниям, и средство не утверждено для применения детям по любым показаниям.

В клинических исследованиях модафинила частота высыпания, что приводило к прекращению лечения, составляла примерно 0,8% (13 пациентов на 1585) у детей (в возрасте <17 лет); это высыпания включало 1 случай возможного синдрома Стивенса - Джонсона и 1 случай вероятной мультиорганной реакции гиперчувствительности. Несколько случаев были ассоциированы с лихорадкой и другими нарушениями (например с рвотой, лейкопенией). Среднее время до появления высыпания, что приводило к прекращению лечения, составляло 13 суток. Среди 380 пациентов-детей, получавших плацебо, таких случаев не выявлено. В клинических исследованиях модафинила у взрослых случаев тяжелой сыпи также не выявлено (0 на 4264 пациента). По данным всемирного пострегистрационного опыта, у взрослых и детей выявлены редкие случаи тяжелой сыпи или высыпания, что угрожало жизни, включая синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и высыпания на коже с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). В течение периода пострегистрационного применения армодафінілуу взрослых и одного ребенка отмечались случаи синдрома Стивенса - Джонсона и других тяжелых высыпаний, как и при применении модафінілуу, включая волдыри на коже и в ротовой полости. В течение периода пострегистрационного применения армодафинила наблюдался один случай синдрома Стивенса - Джонсона у ребенка. Сообщали об одном летальном случае в результате возникновения DRESS, который наблюдался в тесной временной связи (2 недели) с началом лечения армодафинилом.

Факторы-предикторы риска наступления или степени тяжести высыпания, связанного с применением армодафинила или модафинила, неизвестны. Почти все случаи тяжелой сыпи, ассоциированные с этими средствами, наблюдались в течение 1-5 недель после начала лечения. Однако после длительного лечения (например, 3 месяца) также были сообщения об отдельных случаях. Таким образом, по продолжительности лечения нельзя предсказать потенциальный риск, о котором свидетельствует первое появление высыпания.

Хотя при приеме Нувиджила® также возможны доброкачественные высыпания, нельзя предсказать, какие высыпания окажутся тяжелыми. Соответственно, прием Нувиджила® следует прекратить при первых признаках высыпания, кроме случаев, когда высыпания не связано с применением лекарственного средства. Прекращение лечения может не предупредить перерастание высыпания в такое, что угрожает жизни или вызывает постоянную инвалидизацию или искажение внешности пациента.

Ангионевротический отек и анафилактоидные реакции

При применении Нувиджила® отмечались ангионевротический отек и гиперчувствительность (с сыпью, дисфагией и бронхоспазмом). Пациентам следует советовать прекращать лечение и немедленно сообщать врачу о любых признаках или симптомах, свидетельствующих об ангионевротическом отеке или анафилаксии (такие как отек лица, глаз, губ, языка или гортани; трудности при глотании или дыхании; охриплость).

Мультиорганные реакции гиперчувствительности

Отмечались мультиорганные реакции гиперчувствительности, включавшие по меньшей мере один летальный случай при пострегистрационном наблюдении, после начала применения модафинила (медианное время до обнаружения - 13 суток; диапазон 4-33). Подобным образом в течение периода пострегистрационного применения армодафинила сообщали об одном летальном случае в результате возникновения DRESS. Нельзя исключить аналогичный риск мультиорганных реакций гиперчувствительности в отношении армодафинила.

Хотя количество сообщений было ограничено, можно утверждать, что мультиорганные реакции гиперчувствительности могут вызвать госпитализацию или угрожать жизни. Факторы-предикторы риска возникновения или степени тяжести мультиорганных реакций гиперчувствительности неизвестны. Признаки и симптомы этого расстройства были разные, однако пациенты обычно, хотя не исключительно, проявляли лихорадку и сыпь, ассоциированные с поражением других систем органов. Другие ассоциированные проявления включали миокардит, гепатит, отклонения в функциональных тестах печени, гематологические отклонения (например эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения), зуд и астению. Поскольку мультиорганная гиперчувствительность имеет различные проявления, возможны другие, не описанные здесь симптомы поражения других систем органов.

При подозрении на мультиорганные реакции гиперчувствительности применение Нувиджила® следует прекратить. Хотя отсутствуют сообщения о случаях перекрестной аллергии с другими лекарственными средствами, которые вызывают этот синдром, опыт его возникновения при приеме лекарственных средств, ассоциированных с мультиорганной реакцией гиперчувствительности, указывает на такую возможность.

Постоянная сонливость

Пациентам с аномальной сонливостью, которые принимают Нувиджил®, следует сообщать, что их уровень бодрости может не вернуться к норме. Пациентам с чрезмерной сонливостью, включая тех, кто принимает Нувиджил®, следует часто оценивать степень их сонливости и, если целесообразно, рекомендовать воздерживаться от управления автомобилем или другой потенциально опасной деятельности. Врачи, имеющие право назначать соответствующие лекарственные средства, также должны осознавать, что пациенты могут не признавать свою чрезмерную сонливость до прямого вопроса о сонливости во время определенных видов деятельности.

Симптомы со стороны психики

В предрегистрационных контролируемых исследованиях применения Нувиджила® принарколепсии, СОАГС и ХПСПР тревожность, ажитация, нервозность и раздражительность были причинами прекращения лечения более часто у пациентов, которые применяли Нувиджил®, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (Нувиджил® - 1,2% и плацебо - 0,3%). Депрессия также была более частой причиной прекращения лечения у пациентов, которые применяли Нувиджил®, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (Нувиджил® - 0,6% и плацебо - 0,2%). В клинических исследованиях отмечались случаи суицидальных мыслей.

Следует проявлять осторожность при назначении Нувиджила® пациентам, имеющим в анамнезе психозы, депрессию или манию. Если при применении Нувиджила® появятся симптомы со стороны психики, следует рассмотреть целесообразность прекращения применения Нувиджила®.

Побочные реакции со стороны психики отмечались у пациентов, получавших модафинил. Модафинил и армодафинил (Нувиджил®) очень родственные соединения. Соответственно, частота и тип симптомов со стороны психики, ассоциированных с Нувиджилом®, ожидаются аналогичными частоте и типу этих событий, ассоциированных с модафинилом. Пострегистрационные побочные реакции, ассоциированные с приемом модафинила, включали манию, бредовые идеи, галлюцинации, суицидальные мысли и агрессию, что в некоторых случаях приводили к госпитализации. Пострегистрационные побочные реакции, ассоциированные с приемом армодафинила, включали суицидальные мысли, агрессию и также случаи мании, что в некоторых случаях приводили к госпитализации. Многие из таких пациентов, однако не все, имели психические расстройства в анамнезе. У одного здорового добровольца мужского пола развились идеи отношения, параноидальные бредовые представления и слуховые галлюцинации после многократных суточных доз 600 мг модафинила, ассоциированных с депривацией сна. Через 36 часов после прекращения приема препарата признаки психоза исчезли.

Сердечно-сосудистая система

Не исследовали в достаточной степени применение Нувиджила® пациентам с недавним инфарктом миокарда в анамнезе или нестабильной стенокардией, следовательно, таких пациентов следует лечить с осторожностью.

В клинических исследованиях модафінілу отмечались сердечно-сосудистые побочные реакции, включавшие боль в груди, пальпитацию, диспноэ и транзиторные ишемические изменения Т-зубца на ЭКГ, которые у трех субъектов были ассоциированы с пролапсом митрального клапана или гипертрофией левого желудочка. Таблетки Нувиджил® не рекомендуется применять пациентам с гипертрофией левого желудочка в анамнезе или пациентам с пролапсом митрального клапана, у которых отмечался синдром пролапса митрального клапана при предыдущем приеме стимуляторов ЦНС. О пролапсе митрального клапана свидетельствуют такие результаты (включая другие), как ишемические изменения ЭКГ, боль в груди или аритмия. При новых эпизодах любого из этих симптомов следует рассмотреть возможность кардиологической оценки.

Мониторинг артериального давления в краткосрочных (≤ 3 месяцев) предрегистрационных контролируемых исследованиях применения препарата при СОАГС, ХПСПР и нарколепсии показал незначительное повышение среднего систолического и диастолического артериального давления у пациентов, которые применяли Нувиджил®, по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо (от 1,2 до 4,3 мм рт. ст. в различных экспериментальных группах). Также незначительно большая доля пациентов, которые применяли Нувиджил®, требовала назначения антигипертензивных средств или увеличения дозировки антигипертензивных средств (2,9%) по сравнению с пациентами, которые применяли плацебо (1,8%). В предрегистрационных контролируемых исследованиях было выявлено малое, но стабильное среднее повышение частоты пульса по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Это повышение колебалось от 0,9 до 3,5 удара в минуту. Для пациентов, получающих Нувиджил®, может быть целесообразным мониторинг ЧСС и артериального давления. Следует проявлять осторожность при назначении Нувиджила® пациентам с известной сердечно-сосудистой болезнью.

Эмбриофетальная токсичность

Согласно пострегистрационным сообщениям армодафинил может оказывать негативное влияние на плод и противопоказан для применения беременным или женщинам, которые могут забеременеть (см. разделы "Противопоказания", "Применение в период беременности или кормления грудью"). Женщины, которые способны рожать детей, должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение недели до начала лечения армодафинилом. В пострегистрационных сообщениях применение армодафинила во время беременности было связано со случаями серьезных врожденных аномалий (например врожденных аномалий сердца, микроцефалии).

Необходимо сообщать беременным о возможном риске для плода. Следует рекомендовать женщинам, способным к деторождению, использовать эффективную контрацепцию в период терапии армодафинилом и в течение месяца после прекращения лечения армодафинилом.

Пациенты (женщины), применяющие контрацепцию

Перед началом применения Нувиджила® сексуально активным женщинам, которые способны рожать детей, необходимо начать применять средства контрацепции. Эффективность стероидных контрацептивов (включая противозачаточные таблетки, имплантаты, инъекционные препараты и внутриматочные средства, высвобождающие гормоны) может быть снижена на фоне приема Нувиджилу® и в течение двух месяцев после прекращения лечения (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). При лечении Нувиджилом® и в течение двух месяцев после прекращения применения Нувиджила® пациенткам, принимающим стероидные контрацептивы, рекомендуется использовать альтернативные способы контрацепции или параллельно применять дополнительные способы контрацепции.

Задержка роста плода в период беременности и детей грудного возраста

Сообщалось о задержке внутриутробного развития и задержке развития детей грудного возраста при применении армодафинила и модафинила. Дети могут подвергаться воздействию армодафинила или модафинила в период беременности или при кормлении грудью.

Генотоксичность

Армодафинил показал отрицательный результат теста на обратные мутации бактерий in vitro и теста на хромосомные аберрации in vitro лимфоцитов человека. Модафинил показал отрицательный результат серии тестов in vitro (например, тест на обратные мутации бактерий, тест на TK (тимідинкіназу) мышиной лимфомы, тест на хромосомные аберрации лимфоцитов человека, тест на трансформацию мышиных эмбриональных клеток BALB/3T3) и in vivo (микронуклеарный тест клеток костного мозга мышей). Эти исследования свидетельствуют, что армодафинил имеет низкий генотоксический потенциал.

Потенциал злоупотребления и зависимости

Хотя потенциал злоупотребления армодафинилом специально не изучали, вероятно, что он аналогичен таковому для модафинила.

У человека модафинил может вызывать психоактивные и эйфорические эффекты, изменения настроения, восприятия, мышления и ощущений, типичные для других стимуляторов ЦНС. Модафинил обладает подкрепляющими свойствами, о чем свидетельствует его самоприменение обезьянами, которых предварительно научили самостоятельно применять кокаин. В некоторых исследованиях модафинил также частично считали подобным стимулятору веществом. Врачи должны внимательно наблюдать за пациентами, особенно за теми, кто имеет в анамнезе злоупотребление лекарственными средствами и/или стимуляторами (например, метилфенидатом, амфетамином или кокаином). За пациентами следует наблюдать относительно появления признаков неправильного применения или злоупотребления (например, увеличение дозы или поведение поиска средства).

Потенциал злоупотребления модафинилом (200, 400 и 800 мг) оценивали относительно метилфенидата (45 и 90 мг) в исследовании в стационарных условиях с участием лиц, имевших опыт злоупотребления лекарственными средствами. Результаты этого клинического исследования показали, что модафинил может вызвать психоактивные и эйфорические эффекты, как и другие известные стимуляторы ЦНС (метилфенидат).

Влияние на результаты лабораторных тестов

В исследованиях контролировали параметры клинической химии, гематологии и анализа мочи. Средние уровни гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ) в плазме крови повышались после применения Нувиджилу®, в отличие от плацебо. У нескольких субъектов уровни ГГТ и ЩФ превысили пределы нормы. Не выявлялось никакой разницы в уровнях аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), общего белка, альбумина или общего билирубина, хотя были редкие случаи отдельного повышения уровня АСТ и/или АЛТ. После 35 суток лечения отметили один случай легкой панцитопении, которая исчезла после прекращения приема препарата. В клинических исследованиях было выявлено слабое среднее снижение от исходного уровня показателя мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению с таковым при приеме плацебо. Клиническое значение выявленных данных неизвестно.

Вспомогательные вещества

Данное лекарственное средство содержит лактозу. Таблетки Нувиджил® в дозировке 50 мг, 150 мг и 250 мг содержат соответственно 35,9 мг, 107,7 мг и 179,5 мг лактозы моногидрата. Пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Нарушение функции печени

Дозу Нувиджила® необходимо снижать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени с или без цирроза (см. раздел "Способ применения и дозы"). Существует недостаточно данных о применении различных доз Нувиджила® (армодафинила) в соответствии со степенью поражения печени.

Нарушение функции почек

Недостаточно данных для определения безопасности и эффективности применения Нувиджилу® (армодафинила) пациентам со слабыми, умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (см. раздел "Способ применения и дозы").

Применение пациентам пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста выведение армодафинила и его метаболитов может быть снижено. Следовательно, следует рассмотреть применение более низких доз и проводить тщательный мониторинг этой группы пациентов (см. раздел "Способ применения и дозы").

Беременность

Согласно пострегистрационным сообщениям и результатам исследований на животных армодафинил может оказывать негативное влияние на плод и противопоказан для применения беременным или женщинам, которые могут забеременеть (см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения"). Исходя из предварительных данных реестра беременных, частота серьезных врожденных пороков развития (например сердечных аномалий, микроцефалии) при применении армодафинила/модафинила составляет примерно 17,3% по сравнению с 3% в общей популяции. Сообщалось о задержке внутриутробного развития и спонтанные аборты при применении армодафинила и модафинила.

Пациенток следует предупреждать о возможном повышении риска беременности при применении стероидных контрацептивов (включая противозачаточные таблетки, имплантаты, инъекционные препараты и внутриматочные средства, высвобождающие гормоны) и Нувиджилу®, а также в течение двух месяцев после окончания лечения (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Кормление грудью

Не известно, проникают ли армодафинил или его метаболиты в грудное молоко. Кормление грудью не рекомендуется во время приема Нувиджила®.

Хотя Нувиджил® не вызывает функциональных расстройств, любые лекарственные средства, влияющие на ЦНС, могут изменять навыки критического суждения, мышления или моторики. Пациентов следует предупреждать о необходимости воздерживаться от управления автомобилем или работы с другими механизмами до приобретения уверенности, что лечение Нувиджилом® не окажет вредного влияния на их способность к такой деятельности.

Нувиджил® следует назначать пациентам только после тщательной оценки их чрезмерной сонливости и установления диагноза основного расстройства нарколепсии, СОАГС или ХПСПР в соответствии с диагностическими критериями Международной классификации расстройств сна (ICSD) или Диагностического и статистического руководства по психиатрическим болезням (DSM). Такая оценка обычно включает сбор полного анамнеза и медицинский осмотр и дополнительно может быть дополнена лабораторными тестами. Некоторые пациенты могут иметь более одного расстройства сна, которые способствуют чрезмерной сонливости (например СОАГС и ХПСПР одновременно у одного пациента).

Нувиджил® можно принимать с пищей или независимо от приема пищи. Однако применение препарата одновременно с приемом пищи может отсрочивать начало его действия, а также пролонгировать его действие (см. раздел "Фармакокинетика. Всасывание. Влияние пищи").

Чтобы избежать задержки начала действия, Нувиджил® следует принимать натощак.

Лечение Нувиджилом® должен начинать и контролировать врач с соответствующим опытом лечения расстройств сна, который имеет доступ к диагностическим средствам лаборатории исследования сна.

Нарколепсия

Рекомендуемая доза Нувиджила® пациентам с нарколепсией составляет 150 мг или 250 мг 1 раз в сутки утром.

Синдром обструктивного апноэ/гипопноэ сна (СОАГС)

При СОАГС Нувиджил® не показан для лечения основного заболевания. Если для пациента подходит терапия методом постоянного положительного давления в дыхательных путях (CPAP-терапия), следует прилагать максимальные усилия для применения CPAP-терапии в течение адекватного периода времени до начала применения Нувиджила® при чрезмерной сонливости. При применении Нувиджилу® как дополнение к CPAP-терапии пациента следует поощрять к применению CPAP-терапии и периодически проверять соблюдение режима CPAP-терапии. В исследованиях применения Нувиджилу® было выявлено слабую тенденцию к снижению использования CPAP-терапии со временем (среднее снижение на 18 минут у пациентов, которые применяли Нувиджил®, по сравнению со снижением на 6 минут у пациентов, принимавших плацебо, при среднем исходном применении 6,9 часа за ночь).

Рекомендуемая доза Нувиджила® для пациентов с СОАГС составляет 150 мг или 250 мг 1 раз в сутки утром. У пациентов с СОАГС дозы до 250 мг/сут, примененные как разовая доза, переносились хорошо, однако отсутствуют однозначные данные, что такие дозы дают дополнительную пользу по сравнению с дозой 150 мг/сут.

Хроническое нарушение сна (вследствие расстройства цикла "сон - бодрость") при посменной работе (ХПСПР)

Рекомендуемая доза Нувиджила® для пациентов с ХПСПР составляет 150 мг в сутки примерно за 1 час до начала рабочей смены.

Дозы для отдельных групп пациентов

Дозу Нувиджила® следует снижать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени с или без цирроза. На сегодня недостаточно данных относительно рекомендаций по дозировке Нувиджила® (армодафинила) в зависимости от степени поражения печени.

На сегодня недостаточно информации для определения безопасности и эффективности применения Нувиджила® (армодафинила) пациентам со слабыми, умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек.

У пациентов пожилого возраста выведение армодафинила и его метаболитов может быть снижено вследствие возрастных факторов. Соответственно, для таких пациентов следует рассмотреть применение более низких доз и проводить тщательный мониторинг их состояния.

Недостаточно данных об эффективности и безопасности применения препарата детям. У пациентов-детей, получавших модафинил, наблюдались тяжелые высыпания. Армодафинил не утвержден для применения детям по любым показаниям.

В клинических исследованиях Нувиджила® не сообщалось провипадки передозировки. Симптомы передозировки Нувиджила®, вероятно, аналогичны симптомам передозировки модафинила. Симптомы передозировки в клинических исследованиях модафинила включали возбуждение или ажитацию, бессонницу и слабое или умеренное повышение гемодинамических параметров.

На основе пострегистрационного опыта для модафинила не сообщалось провипадки смертельной передозировки одним модафинилом (дозы до 12 г). Передозировка при приеме многих лекарственных средств, включая модафинил, приводила к летальному исходу. Симптомы, чаще всего сопровождающие передозировку модафінілом, отдельно или в комбинации с другими препаратами: бессонница, симптомы со стороны центральной нервной системы, такие как беспокойство, дезориентация, спутанность сознания, возбуждение и галлюцинации, симптомы со стороны пищеварительного тракта, такие как тошнота и диарея, и симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как тахикардия, брадикардия, гипертензия и боль в груди. Симптомы, чаще всего сопровождающие передозировку армодафинилом, отдельно или в комбинации с другими препаратами: тревога, бессонница и диспноэ.

Специфический антидот для Нувиджила® отсутствует. При передозировке необходимо применять в первую очередь симптоматическую терапию с использованием сердечно-сосудистого мониторинга. Отсутствуют данные о пользе диализа, подкисления или подщелачивания мочи для усиления выведения лекарственного средства.

СОАГС, ХПСПР и нарколепсия

Безопасность применения Нувиджила® оценивали в исследовании с участием более 1100 пациентов с чрезмерной сонливостью, ассоциированной с СОАГС, ХПСПР и нарколепсией.

В предрегистрационных контролируемых клинических исследованиях наиболее частыми побочными реакциями (≥ 5 %) у пациентов, которые применяли Нувиджил®, которые встречались чаще, чем у пациентов, которые применяли плацебо, были головная боль, тошнота, головокружение и бессонница. Профиль побочных реакций был подобен во всех исследованиях.

В предрегистрационных контролируемых клинических исследованиях 44 из 645 пациентов (7%), получавших Нувиджил®, прекратили прием вследствие побочных реакций, по сравнению с 16 из 445 (4%) пациентов, принимавших плацебо. Наиболее частой причиной прекращения приема препарата была головная боль (1%).

Частота в контролируемых исследованиях

В таблице ниже (таблица 1) приведены побочные реакции, которые наблюдались с частотой 1% или выше и были более частыми у пациентов, которые применяли Нувиджил®, по сравнению с пациентами, которые применяли плацебо, в предрегистрационных контролируемых клинических исследованиях.

Лицо, назначающее лекарственное средство, должно осознавать, что показатели, приведенные ниже, нельзя применять для предсказания частоты побочных реакций в ходе обычной медицинской практики, где характеристики пациентов и другие факторы могут отличаться от таковых во время клинических исследований. Так же, приведенную частоту нельзя прямо сравнивать с показателями других клинических исследований, которые включают другое лечение, пользователей или исследователей. Однако ознакомление с этой информацией дает лицам, назначающим лекарственное средство, основу для оценки относительного влияния фармакологических и нефармакологических факторов на частоту побочных реакций в исследуемой группе пациентов.

Таблица 1

Побочные реакции, связанные с лечением, которые встречались с частотой 1 % или выше при проведении плацебо-контролируемых клинических исследований* применениеНувиджила® (150 мг и 250 мг)при СОАГС, ХПСПР и нарколепсии в параллельных группах1

* Четыре двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследования применения препарата при СОАГС, ХПСПР и нарколепсии; частота округлена до ближайшего целого числа. Включены только побочные реакции, частота которых при применении Нувиджила® выше, чем при приеме плацебо.

1 В таблице не приведены побочные реакции, частота которых при применении Нувиджила® была по меньшей мере 1 %, однако равнялась или была меньше таковой при приеме плацебо. Эти реакции включали: вздутие живота, боль в груди, бронхит, назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, артралгию, боль в спине, орофарингеальную боль, кашель и гипертензию.

Дозозависимость побочных реакций

В предрегистрационных контролируемых клинических исследованиях, сравнивавших дозы 150 мг/сут и 250 мг/сут Нувиджила® и плацебо, дозозависимый характер показали только такие побочные реакции: головная боль, сыпь, депрессия, сухость во рту, бессонница и тошнота. Дополнительная информация приведена в таблице 2.

Таблица 2

Частота дозозависимых, связанных с лечением побочных реакций при проведении плацебо-контролируемых клинических исследований* применение Нувиджилу® (150 мг и 250 мг)при СОАГС, ХПСПР и нарколепсии в параллельных группах

* Четыре двойных слепых плацебо-контролируемых исследования при ХПСПР, СОАГС и нарколепсии.

Изменения основных показателей жизнедеятельности организма

Мониторинг артериального давления в предрегистрационных контролируемых исследованиях применения препарата при СОАГС, ХПСПР и нарколепсии показал незначительное повышение среднего систолического и диастолического артериального давления у пациентов, которые применяли Нувиджил®, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (от 1,2 до 4,3 мм рт. ст. в различных экспериментальных группах). Также незначительно большая доля пациентов, которые применяли Нувиджил®, требовала назначения антигипертензивных средств или увеличения дозировки антигипертензивных средств (2,9%) по сравнению с пациентами, которые применяли плацебо (1,8%). В предрегистрационных контролируемых исследованиях было выявлено малое, но стабильное среднее повышение частоты пульса по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Это повышение колебалось от 0,9 до 3,5 удара в минуту.

Пострегистрационный опыт

Ниже изложены побочные реакции, которые были зафиксированы во время пострегистрационного опыта применения Нувиджила®.

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100); редко (≥ 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны сердца. Часто: пальпитация; очень редко: суправентрикулярная аритмия, инфаркт миокарда.

Общие расстройства. Часто: утомляемость, гриппоподобные симптомы, боль, пирексия, жажда; редко: аномальные ощущения, раздражительность.

Со стороны иммунной системы. Часто: сезонная аллергия; очень редко: гиперчувствительность к лекарственному средству, анафилаксия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: головная боль; часто: головокружение, расстройства внимания, мигрень, парестезия; очень редко: судороги.

Со стороны психики. Часто: тревожность, депрессия, ажитация, подавленное настроение, бессонница, нервозность; очень редко: галлюцинации, гневливость, агрессия, лекарственная зависимость, психотическое расстройство, суицидальные мысли, попытка суицида; неизвестно: мания.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень редко: ощущение сдавливания в горле, отек гортани.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Неизвестно: язвы в ротовой полости (в том числе волдыри и язвы слизистой оболочки ротовой полости).

Со стороны кожи и подкожной ткани. Часто: сыпь, контактный дерматит, повышенное потоотделение; очень редко: синдром Стивенса - Джонсона, алопеция; неизвестно: медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами.

3 года.

Хранить при температуре ниже 25 °С, не охлаждать или не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере, по 1 блистеру в коробке (для таблеток по 150 мг и 250 мг); по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в коробке (для таблеток по 50 мг, 150 мг и 250 мг).

По рецепту.

ПЛИВА Хрватска д.о.о.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Прилаз баруна Филиповича 25, 10000 Загреб, Хорватия.