Нугрел таблетки покрытые оболочкой 75 мг №30

И Н С Т Р У К Ц И Я

для медицинского применения лекарственного средства

НУГРЭЛ

(NUGREL)

Состав:

действующее вещество: 1 таблетка содержит клопидогрель бисульфата, эквивалентно клопидогрелю 75 мг;

другие составляющие: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, масло касторовое гидрогенизированное, полиэтиленгликоль, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, кросповидон, гипромелоза, титана диоксид (Е 171)2, пропил.

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, круглые, двояковыпуклые.

Фармакотерапевтическая группа

. Антитромботические средства. Антиагреганты.

Код ATX B01A C04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Клопидогрель относится к группе антитромботических средств. Клопидогрель селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором на поверхности тромбоцита и активацию комплекса GP IIb/IIIа под действием АДФ, ингибируя таким образом агрегацию тромбоцитов. Клопидогрель также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими факторами. Клопидогрель необратимо изменяет АДФ-рецепторы тромбоцитов. Как следствие, вступившие с ним тромбоциты оказываются поврежденными (нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости образования новых тромбоцитов).

При применении препарата повторными дозами по 75 мг/сут отмечается значительное торможение агрегации тромбоцитов с первого дня применения. Ингибирующий эффект агрегации тромбоцитов усиливается и стабильное состояние достигается через 3-7 дней. При этом в среднем уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы 75 мг был от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Фармакокинетика.

После перорального приема повторных доз 75 мг/сут клопидогрель быстро всасывается. Средние пиковые концентрации в плазме крови неизмененного клопидогреля примерно

2,2-2,5 мг/мл после однократной дозы 75 мг перорально достигалось примерно через 45 минут после приема дозы.

На основе метаболитов экскретируемых с мочой клопидогреля можно утверждать, что всасывание составляет не менее 50%.

Клопидогрель быстро метаболизируется в печени. Его основной метаболит – карбоксильная производная неактивен, составляет 85% соединения, циркулирующего в плазме крови.

Клопидогрель является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит, триольная производная, образуется путем окисления клопидогреля в 2-оксо-клопидогреле и гидролизе. Степень окисления регулируется в первую очередь изоферментами цитохрома P450 2В6 и 3А4, реже 1А2 и 1С19. Активный тиольный метаболит быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме крови не обнаруживается.

Клопидогрель и основной циркулирующий метаболит обратно связываются in vitro с белками плазмы крови (98% и 94% соответственно). Данная связь остается ненасыщенной in vitro в широком диапазоне концентраций.

Почти 50% препарата выделяется с мочой и около 46% - с калом в течение 120 часов после введения. Время полувыведения главного циркулирующего метаболита составляет 8 ч после однократного и повторного приема.

Концентрации основного циркулирующего метаболита в плазме крови при приеме 75 мг клопидогреля в сутки оказались ниже у пациентов с тяжелым заболеванием почек (клиренс креатинина от

5 до 15 мл/мин) по сравнению с больными, у которых клиренс креатинина составляет 30-60 мл/мин и здоровыми добровольцами. При этом ингибирующий эффект в отношении АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек оказался пониженным (25%) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, время кровотечения было таким, что и у здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогреля.

Печеночная недостаточность.

После регулярного приема 75 мг клопилогреля в сутки в течение 10 дней пациентам с тяжелой недостаточностью ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность.

Распространенность аллелей СYР2С19, вызывающих промежуточную и слабую метаболическую активность СYР2С19, отличается в зависимости от расовой/этнической принадлежности. Существуют ограниченные данные пациентов монголоидной расы, которые позволяют оценить клиническое значение генотипирования этого СYР с точки зрения клинических результатов.

Клинические свойства.

Показания. Профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых: · у больных, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения – через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения – через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения), или у которых диагностированы заболевания периферических артерий (поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей); · у больных с острым коронарным синдромом: – с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК); с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у больных, получающих стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия). Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, имеющих по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, у которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К (АВК) и имеющие низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэм. в том числе инсульта.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение (например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение препарата с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такое сочетание может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя применение клопидогреля в дозе 75 мг/сут не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное соотношение (МЧС) у пациентов, которые длительно получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск кровотечения из-за существования независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа. Клопидогрель следует с осторожностью назначать пациентам, получающим ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа (см. раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибиторного действия клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в сутки в течение одного дня не приводило к значительному увеличению времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогреля. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Несмотря на это, клопидогрель и АСК совместно применяли до 1 года.

Гепарин. Клопидогрель не нуждался в коррекции дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогреля, фибриноспецифических или фибринонеспецифических тромболитических агентов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с АСК (см. раздел «Побочные реакции»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований взаимодействия препарата с другими НПВП до сих пор не выяснено, возрастает ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности инигибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение других препаратов. Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Как мера пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы «Особенности применения»)

К препаратам, подавляющим активность CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлор.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении с клопидогрелем или в пределах 12 часов между приемами этих двух препаратов снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45% (погрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением угнетения агрегации тромбоцитов на 39% (погрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза). Ожидается, что в аналогичное взаимодействие с клопидогрелем будет вступать и эзомепразол.

По результатам обсервационного и клинического испытаний получены противоречивые данные по клиническим последствиям этих фармакокинетических (ФК) и фармакодинамических (ФД) взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с Клопидогрелем применять омепразол или эзомепразол (см. раздел «Особенности применения»).

Менее выраженное снижение концентраций метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола.

При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки плазматические концентрации активного метаболита уменьшились на 20% (погрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя подавления агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогреля и пантопразола.

Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, уменьшающие продуцирование кислоты в желудке, такие как, например, Н2 блокаторы (за исключением циметидина, являющегося ингибитором CYP2C9) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля.

Комбинация с другими лекарственными средствами. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами обнаружено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля осталась практически неизмененной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном.

Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелем.

Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогреля.

Карбоксильные метаболиты клопидогреля могут подавлять активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровни в плазме крови таких лекарственных средств, как фенитоин и толбутамид и НПВП, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450 2С9. Фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, исследования по взаимодействию клопидогреля с лекарственными средствами, обычно назначаемым больным атетротромбозом, не проводились. Однако пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях клопидогреля, применяли одновременно другие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпреобразовательного фермента, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататические средства, антидиабетические. антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимого побочного действия.

Особенности применения.

Кровотечение и гематологические расстройства.

Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных действий следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если при применении препарата наблюдаются симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения (см. «Побочные реакции»). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также при применении пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина.

IIb/IIIа или нестероидных противовоспалительных препаратов, включая ингибиторы ЦОГ-2. Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных симптомов кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно в первые недели лечения и/или после инвазионных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае планового хирургического вмешательства, временно не требующего применения антитромбоцитарных средств, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачу (в т.ч. стоматологу) о том, что они принимают клопидогрель, перед назначением им какой-либо операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрель удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).

Больных следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже обычного и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по месту или продолжительности) кровотечения.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после применения клопидогреля, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может приводить к летальному исходу, и поэтому требует немедленного лечения, в том числе и проведения плазмафереза.

Недавно перенесен ишемический инсульт. Из-за недостаточности данных не рекомендуется назначать клопидогрель в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.

Цитохром Р450 2 С19 (CYP2C19). Фармакогенетика: у пациентов с генетически пониженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме крови и менее выраженный антитромбоцитарный эффект. Сейчас существуют тесты, позволяющие выявить генотип CYP2C19 у пациента.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поскольку мера пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; перечень ингибиторов CYP2C19 приведен в разделе «Фармакокинетика»).

Аллергические перекрестные взаимодействия. Пациентов следует проверить при наличии в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (таким как тиклопидин, прасугрель), так как поступали сообщения о перекрестной аллергии между тиенопиридином (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогреля пациентам с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени. Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен, поэтому таким больным клопидогрель следует назначать с осторожностью (см. Способ применения и дозы).

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует принимать.

Нугрел содержит рициновое масло гидрогенизированное, что может вызвать расстройства желудка и диарею.

Особые оговорки относительно удаления остатков и отходов.

Любой неиспользованный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или кормления грудью. Из-за отсутствия клинических данных по применению клопидогреля в период беременности нежелательно назначать препарат беременным женщинам (предосторожность).

Опыты на животных не выявили прямого или косвенного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.

Неизвестно, экскретируется клопидогрель в грудное молоко. В исследованиях на животных было показано, что он экскретируется в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

фертильность. В ходе исследований на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогреля на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Клопидогрель не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

.

Взрослые и пациенты пожилого возраста. Препарат назначать по 75 мг 1 раз в день независимо от приема пищи.

У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелем начинать с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать дозой 75 мг 1 раз в сутки (с ацетилсали дозе 75-325 мг/сут). Поскольку использование более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 мес, а максимальный эффект наблюдался через 3 мес лечения.

Больным острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрель назначать по 75 мг

1 раз в сутки, начиная с однократной погрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение больных в возрасте от 75 лет начинать без погрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее 4 недель. Польза от комбинации клопидогреля с АСК более 4 недель при этом заболевании не изучалась.

Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрель применять в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК (в дозе 75-100 мг/сут).

В случае пропуска дозы:

– если с момента, когда нужно было принимать очередную дозу, прошло менее 12 часов: пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу принимать в обычное время;

– если прошло более 12 часов, пациент должен принимать следующую очередную дозу в обычное время и не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы.

Дети. Клопидогрель не следует применять детям, поскольку нет данных об эффективности препарата.

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность.

Терапевтический опыт применения пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Клопидогрель не следует применять детям, поскольку нет данных об эффективности препарата.

Передозировка

.

Передозировка

клопидогрель может привести к удлинению времени кровотечения и дальнейшим осложнениям. При обнаружении кровотечения следует применять соответствующее симптоматическое лечение.

Специфического антидота нет. Если необходима быстрая коррекция продленного времени

кровотечения – рекомендуемое переливание тромбоцитарной массы.

Побочные реакции.

Кровотечение было наиболее распространенной побочной реакцией (чаще всего она возникала в первый месяц лечения).

Со стороны крови и лимфатической системы:

тромбоцитопения, лейкоцитопения, эозинофилия, нейтропения, включая тяжелую нейтропению, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитомия, гранбоцитопения приобретенная гемофилия.

Со стороны иммунной системы:

сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная гиперчувствительность среди тиенопиридинов (таких как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны психики: галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, утомляемость.

Со стороны нервной системы: внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение, изменение вкусового восприятия.

Со стороны органов зрения: кровотечение в участок глаза (конъюнктивальное, очковое, ретинальное).

Со стороны органов слуха и лабиринта: вертиго.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: носовое кровотечение, кровотечения респираторного пути (кровохарканье, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, одышка, ринит, бронхит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные кровотечения, диарея, абдоминальная боль, диспепсия. (в том числе язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Со стороны гепатобилиарной системы острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени, гиперхолестеронемия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: подкожное кровоизлияние, сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура), буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема), ангионевротический отек, отек, эрите гиперчувствительность, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS синдром), экзема, плоский лишай.

Со стороны сосудистой системы: гематома, тяжелое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия, гипертензия.

Со стороны костно-мышечной системы, соединительной и костной ткани: костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия, боль в спине, боль в груди.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: гематурия, гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови, инфекция мочевыводящих путей.

Общее состояние и реакции в месте введения: кровотечения в месте инъекции, лихорадка.

Лабораторные исследования: удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Другое: случайные повреждения, гриппоподобные симптомы.

Срок годности

. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. В недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Микро Лабс Лимитед, Индия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

92, Сипкот, Индастриал Комплекс, Хоссур - 635 126, Тамил Наду, Индия.