Митотакс раствор для инъекций 250 мг флакон 41,7 мл №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения препарата

МИТОТАКС®

(MITOTAX)

Состав: 1 мл раствора содержит 6 мг паклитаксела;

другие составляющие: масло касторовое полиэтоксилированное, этанол безводный, кислота лимонная безводная.

Лекарственная форма.

Раствор для инъекций.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Таксаны.

Код АТС L01C D01.

Клинические свойства.

Показания

.

Рак яичников – лечение распространенной формы карциномы яичников как монопрепарат или в сочетании с другими препаратами. Митотакс показан при первичном лечении рака яичника при прогрессирующей форме или в комбинации с цисплатином при остаточных опухолях (размером более 1 cм) после проведения лапаротомии, Митотакс можно применять как препарат второй линии для лечения метастатического рака яичника, если стандартная терапия оказалась неэффективной.

Рак молочной железы. Метастазирует рак молочной железы в случае, когда стандартная терапия оказалась неэффективной.

Немелкоклеточный рак легких при невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, выраженная нейтропения.
(<1,5 х 109/л), период беременности и кормления грудью, детский возраст.

Способ применения и дозы.

Паклитаксел раствор для инфузий вводят внутривенно капельно.

Первая линия лечения рака яичников. Рекомендуемая доза Митотакса – 135 мг/м2 поверхности тела в течение 24 часов с последующим введением цисплатина – 75 мг/м2. Интервал между повторными курсами – 3 недели.

Вторая линия лечения рака яичников. Рекомендованная доза Митотакса – 175 мг/м2 в течение
3 часа с интервалом между повторными курсами – 3 недели. Последующая дозировка Митотакса зависит от соответствующего индивидуального состояния пациента.

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы. Митотакс назначают после химиотерапии антрациклинами и циклофосфамидом. Митотакс рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий, всего 4 курса с трехнедельными интервалами между ними.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы. При комбинированном применении с доксорубицином (в дозе 50 мг/м2 поверхности тела) паклитаксел необходимо вводить через
24 ч после доксорубицина. Рекомендуемая доза паклитаксела – 175 мг/м2 поверхности тела при введении путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения – 3 недели.

При комбинированном применении с трастузумабом паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий с трехнедельными интервалами между курсами. Митотакс можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или немедленно после введения следующих доз, если предварительные дозы трастузумаба хорошо переносились.

Химиотерапия второй линии рака молочной железы. Митотакс рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения – 3 недели.

Первая линия лечения немелкоклеточного рака легких. Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Митотакс вводят в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых инфузий, после чего вводят цисплатин в дозе 80 мг/м2 поверхности тела. Интервалы между курсами лечения – 3 недели.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени. В настоящее время недостаточно данных для выработки рекомендаций по коррекции доз для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел.

Следующий курс лечения Митотаксом нельзя начинать, пока количество нейрофилов меньше 1,5 х 109 клеток/л и количество тромбоцитов меньше 100 х 109 клеток/л. У пациентов с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов < 0,5 х 109 клеток/л в течение 7 суток и более) и тяжелой периферической нейропатией, терапевтическую дозу следует снизить на 20% при следующих курсах терапии Митотаксом.

Внимание! Митотакс применяют в виде разбавленного раствора для инфузий.

Пациентам, получающим Митотакс, для предотвращения реакций гиперчувствительности необходимо пройти предварительную премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами,
Н2-антагонистами:

Дексаметазон 20 мг перорально за 6-12 часов до начала введения паклитаксела.

Циметидин 300 мг или ранитидин 50 мг внутривенно за 30–60 минут до начала введения паклитаксела.

Дифенгидрамин 50 мг внутривенно непосредственно перед началом введения паклитаксела.

Приготовление разбавленного раствора для инфузий.

Внимание! Разбавленный раствор Митотакса следует готовить непосредственно перед началом инфузии. Митотакс разводить 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% раствором глюкозы для инъекций или 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера. Содержание паклитаксела в полученном растворе должно быть от 0,3 до 1,2 мг/мл. После разбавления раствор Митотакса может иметь опалесценцию, обусловленную составом основания-носителя и сохраняющуюся после фильтрации. Митотакс следует вводить через встроенный в инфузионные системы микропористый мембранный фильтр (размер пор – не более 0,22 микрона). При введении из-за такой системы заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Подготовленный раствор стабилен в течение 27 часов при хранении при комнатной температуре (приблизительно 25 ºС); разбавленные растворы нельзя хранить в холодильнике.

Побочные реакции.

Митотакс вообще хорошо переносится пациентами при соблюдении рекомендуемой схемы лечения. Ожидаемая токсичность не зависит от возраста пациента. Применение Митотакса в комбинации с цисплатиной не изменяет профиль безопасности, определенный для Митотакса при монотерапии.

Побочные реакции при монотерапии паклитакселом путем трехчасовых инфузий.

Инфекции и инвазии

Очень часто (≥ 10%). Инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних отделов дыхательных путей), в единичных случаях – с летальным исходом.

Нечасто (≥ 0,1% – < 1%). Септический шок.

Единичные (≥ 0,01% – < 0,1%). Пневмония, перитонит, сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто (≥ 10%). Миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, кровотечения.

Единичные (≥ 0,01% – <0,1%). Фебрильная нейтропения.

Редкие (<0,01%). Острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром.

Со стороны иммунной системы

Очень часто (≥ 10%). Слабые реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь).

Нечасто (≥ 0,1% – < 1%). Серьезные реакции гиперчувствительности, требующие принятия терапевтических мер (в частности артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боли в спине, боли в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, .

Единичные (≥ 0,01% – < 0,1%). Анафилактические реакции.

Редкие (<0,01%). Анафилактический шок.

Метаболические расстройства

Редкие (<0,01%). Анорексия.

Психиатрические эффекты

Редкие (<0,01%). Состояние спутанности сознания.

Со стороны нервной системы

Очень часто (≥ 10%). Нейротоксические эффекты (преимущественно периферическая нейропатия).

Единичные (≥ 0,01% – < 0,1%). Моторная нейропатия (проявляющаяся в умеренно выраженной слабости дистальных мышц).

Редкие (<0,01%). Вегетативная нейропатия (приводящая к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические приступы (grand mal), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Со стороны органа зрения

Редкие (<0,01%). Поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения (мерцательная скотома), особенно у пациентов, получавших дозы выше рекомендованных.

Со стороны системы слуха и лабиринтные нарушения

Редкие (<0,01%). Ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечной системы

Частые (≥1% – <10%). Брадикардия.

Нечасто (≥ 0,1% - < 1%). Кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигоминией, атриовентрикулярная блокада и обмороки, инфаркт миокарда.

Редкие (<0,01%). Фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто (≥ 10%). Артериальная гипотензия.

Нечасто (≥ 0,1% – < 1%). Артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит.

Редкие (<0,01%). Шок.

Со стороны дыхательной системы

Единичные (≥ 0,01% – < 0,1%). Одышка, плевральный выпот, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, эмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность.

Редкие (<0,01%). Кашель.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто (≥ 10%). Тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых.

Единичные (≥ 0,01% – < 0,1%). Обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит.

Редкие (<0,01%). Мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асциты, нейтропенический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы

Редкие (<0,01%). Некроз печени, печеночная энцефалопатия (отмечены случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто (≥ 10%). Алопеция.

Частые (≥1% – <10%). Транзиторные незначительные конфигурации ногтей и кожи.

Единичные (≥ 0,01% – < 0,1%). Зуд, сыпь, эритема.

Редкие (<0,01%). Синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (пациентам, получающим паклитаксел, следует носить одежду с длинными рукавами и длинные брюки для защиты рук и ног от солнца).

Со стороны костно-мышечной системы

Очень часто (≥ 10%). Артралгия, миалгия.

Эффекты общего характера и местные реакции

Частые (≥1% – <10%). Реакции в местах инъекций (локализованный отек, боль, эритема, индурация, случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи).

Единичные (≥ 0,01% – < 0,1%). Астения, повышение температуры тела, дегидратация, отек, недомогание.

Лабораторные показатели

Частые (≥1% – <10%). Значительное повышение уровней АСТ и щелочной фосфатазы.

Нечасто (≥ 0,1% – < 1%). Значительное повышение уровня билирубина.

Единичные (≥ 0,01% – < 0,1%). Повышение уровня креатинина в крови.

Побочные эффекты при комбинированной химиотерапии

При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжесть нейротоксических эффектов, преимущественно периферической нейропатии, были выше при введении паклитаксела в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты были отмечены у 85% пациентов чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м2 поверхности тела путем 24-часовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты были отмечены у 25% пациентов, у 3% тяжелые).

У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м 2 поверхности тела путем 3 часов. в дозе 50 мг/м2 поверхности тела по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м2), доксорубицином (50 мг/м2) и циклофосфамидом (500 мг/м2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м2) и доксорубицином (50 мг/м2) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это может быть объяснено применением кортикостероидов.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота перечисленных ниже нежелательных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при моно 8% по сравнению с 1%), инфекции (46% по сравнению с 27%), озноб (42% по сравнению с 4%), лихорадка (47% по сравнению с 23%), кашель (42% по сравнению с 22%), сыпь ( 39% по сравнению с 18%), артралгия (37% по сравнению с 21%), тахикардия (12% по сравнению с 4%), диарея (45% по сравнению с 30%), артериальная гипертензия (11% по сравнению с 3%), носовые кровотечения (18% по сравнению с 4%), угри (11% по сравнению с 3%), простой герпес (12% по сравнению с 3%), случайные травмы (13% по сравнению с 3%), бессонница (25% по сравнению с 13%) ), ринит (22% по сравнению с 5%), синусит (21% по сравнению с 7%), реакции в местах инъекций (7% по сравнению с 1%). Разногласия в частоте некоторых нежелательных эффектов могут объясняться большим количеством и продолжительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сопоставима.

Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20%) наблюдались у 15% больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10% больных, получавших стандартную терапию 5-фтор и циклофосфамидом (схема FAC) Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла < 1% как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (сердечная недостаточность I-II функционального класса по классификации NYHA у 0% пациентов по сравнению с 0 III-IV функционального класса у 2% пациентов (по сравнению с 1%). В редких случаях эти нарушения ассоциировались с летальным исходом. Во всех случаях, кроме упомянутых редких исключений с летальным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию.

Передозировка.

Специфический антидот Митотакса неизвестен. При передозировке можно ожидать более тяжелых побочных эффектов, в первую очередь угнетения функции костного мозга, периферических нейротоксических эффектов и воспаления слизистых. При передозировке немедленная детоксикация и симптоматическое лечение.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Известно, что Митотакс снижает фертильность и репродуктивные показатели, а также оказывает эмбрионо- и фитотоксическое действие. Поэтому митотакс противопоказан в период беременности. В случае, когда Митотакс применяют беременным, их необходимо уведомить о потенциальном риске для плода. При лечении Митотаксом кормление ребенка грудью следует прекратить.

Дети. Митотакс не используют для лечения детей, поскольку его эффективность не изучалась.

Особые меры безопасности.

Митотакс относится к цитотоксическим препаратам, при работе с ним необходимо соблюдать осторожность, как с другими токсичными препаратами. Персонал, готовящий растворы, должен быть специально подготовлен. Готовить растворы для вливания нужно в специально предназначенном для этого помещении с соблюдением асептических условий. Необходимо использовать резиновые перчатки. При попадании раствора Митотакса на кожу необходимо немедленно промыть водой с мылом. При попадании митотакса на слизистые оболочки их необходимо немедленно промыть водой.

Полиоксил касторовое масло, входящее в состав препарата, может экстрагировать ди-(2-этилгексил) фталат из пластифицированных поливинилхлоридных (ПВХ) контейнерах или инфузионных наборах, поэтому разбавленные растворы Митотакса следует готовить и хранить в контейнерах из стекла, полипропилена или полиолефина. инфузионную систему с внутренней поверхностью из полиэтилена.

Особенности применения.

Митотакс следует применять под руководством врача, имеющего опыт использования противоопухолевых химиотерапевтических препаратов. Если Митотакс используется в комбинации с цисплатиной, Митотакс вводится в первую очередь. В связи с возможностью возникновения серьезных реакций гиперчувствительности следует предварительно применить соответствующую премедикацию (см. Способ применения и дозы).

Реакции гиперчувствительности. При введении Митотакса после адекватной премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности (выявляемые в виде одышки и артериальной гипотензии, требующие принятия терапевтических мер, ангионевротического отека и генерализованной крапивницы) наблюдаются менее чем у 1% пациентов. Вероятно, эти реакции являются гистамин-опосредованными. При тяжелых реакциях гиперчувствительности вливание паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел не следует назначать.

Угнетение функции костного мозга (главным образом, нейтропения) является токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения препаратом необходимо определять содержание форменных элементов крови не менее двух раз в неделю. Больным не следует снова назначать препарат до восстановления содержания нейтрофилов до уровня не менее 1,5 х 109/л, а тромбоцитов – не менее 100 х 109/л.

Тяжелые нарушения проводимости сердца наблюдались редко. При появлении тяжелых нарушений проводимости во время лечения указанным препаратом необходимо назначить соответствующее лечение, а при дальнейшем введении препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Во время введения паклитаксела отмечались артериальная гипотензия, артериальная гипертензия и брадикардия, обычно они бессимптомны и не требуют принятия терапевтических мер. Рекомендуется частый контроль жизненно важных показателей, особенно в первые часы введения паклитаксела. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, чем у больных раком молочной железы или яичников.

При применении паклитаксела в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больные, являющиеся кандидатами на комбинированную терапию, перед началом лечения должны проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и ЭхоКГ исследования, а также MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет выявлять развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков нужно учесть кумулятивную дозу антрациклинов (в мг/м2 поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательно взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и риск повреждения сердца, иногда необратимого. При продолжении комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1-2 курса).

Хотя периферическая нейропатия возникает часто, тяжелые симптомы отмечаются редко. В случаях тяжелой периферической нейропатии при дальнейших курсах лечения дозу препарата Митотакс рекомендуется уменьшить на 20%.

При увеличении продолжительности вливания Митотакса пациентам с заболеванием средней тяжести и тяжелыми нарушениями функции печени (постоянное значительное повышение трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина) может наблюдаться более тяжелая миелосупрессия, чем у больных с незначительным повышением показателей печеночных тестов. Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться более тяжелой при продолжении лечения паклитакселом. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеющаяся нейропатия вследствие предварительной химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Риск токсических эффектов (в частности, миелосупрессии III-IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении Митотакса путем трехчасовых инфузий не наблюдается усиления токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. Пациентам следует находиться под пристальным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. В настоящее время недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции доз для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении Митотаксом больных с тяжелым холестазом отсутствует.

Поскольку Митотакс содержит этанол, необходимо учитывать его возможное влияние на ЦНС, а также другие эффекты.

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериального введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата.

Были отмечены единичные случаи развития псевдомембранозного колита, в частности, у больных, не получавших сопутствующей терапии антибиотиками. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике при развитии тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на участок легких независимо от их последовательности были отмечены случаи развития интерстициального пневмонита.

При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) следует учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В период лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Поскольку в состав Митотакса входит безводный спирт (49,7%), необходимо помнить о возможном влиянии на ЦНС и другие эффекты, такие как влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

.

Премедикация циметидином не влияет на клиренс митотакса.

При комбинированной химиотерапии первой линии рака яичников паклитаксел необходимо вводить в цисплатин. В этом случае профиль безопасности паклитаксела не отличается от такового при монотерапии. Если паклитаксел вводить после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20%. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении периода времени между введениями паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через
24 ч после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Клинические исследования продемонстрировали, что главным метаболическим путем у человека является CYP2C8-опосредованная трансформация паклитаксела в
6α-гидроксипаклитаксел. Сопутствующий прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет элиминацию паклитаксела из организма человека, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничена, поэтому необходима осторожность при одновременном назначении ингибиторов (например, эритромицина, флуоксетина, гемфиброзила) или индукторов (например, рифампицина, карбамазепена, карбамазепина пену) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 .

На основании экспериментальных данных, полученных in vitro и in vivo, можно предположить, что метаболизм препарата Митотакс ингибируется у больных, получающих кетоконазол. Поэтому в случае применения Митотакса одновременно с кетоконазолом необходимо соблюдать осторожность.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Паклитаксел – химиотерапевтический препарат, который стимулирует образование микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки вследствие угнетения деполимеризации, что приводит к угнетению нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, что важно для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточного цикла. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений или ряд микротрубочек в течение клеточного цикла и вызывает образование множественных звезд микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика. При внутривенном введении концентрация паклитаксела в плазме крови уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой.

При измерении фармакокинетических параметров 3- и 24-часовых инфузий паклитаксела в дозах 135 мг/м3 и 175 мг/м3 через 3 и 24 ч было выявлено: средний конечный период полувыведения 3,0-52,7 ч, с общим клиренсом от 1 6 до 24 л/ч/м3. Средний общий клиренс паклитаксела из организма снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял 198-688 л/м2, что свидетельствует о широком экстраваскулярном распределении и/или связывании с тканями.

При инфузиях продолжительностью 3 часа фармакокинетика паклитаксела носила нелинейный характер. При увеличении доз на 30% (со 135 мг/м2 до 175 мг/м2 поверхности тела) максимальная концентрация в плазме крови Сmax и площадь под графиком концентрация – время AUC→∞ увеличилось на 75% и 81% соответственно.

Колебания уровня системной экспозиции паклитаксела для каждого больного были минимальны. Признаков кумуляции паклитаксела при нескольких курсах лечения не было выявлено.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что 89–98% паклитаксела связывается с белками плазмы крови человека. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм паклитаксела в организме человека совсем не исследован. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3 до 12,6% введенной дозы, что свидетельствует об интенсивном непочечном клиренсе. Основные метаболиты паклитаксела – это его гидроксилированные продукты. Паклитаксел метаболизируется главным образом в печени и выводится с желчью. Влияние нарушений функций почек и печени на метаболизм паклитаксела не изучалось.

Фармацевтические свойства.

Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость, от бесцветного до бледно-желтого цвета без видимых включений.

Несовместимость.

Масло касторовое полиэтоксилированное, входящее в состав Митотакса, может вызвать выщелачивание ди(2-этилгексил)фталата (ДЭГФ) из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ). Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности действия и концентрации касторового масла. Поэтому готовить, хранить и вводить растворы для инфузий необходимо с использованием контейнеров и систем, не содержащих ПВХ.

Не применять с другими растворителями, кроме указанных в разделе Способ применения и дозы.

Срок годности.

2 года.

При хранении неоткрытых флаконов в холодильнике препарат может выпасть в осадок, вновь растворяющийся при нагревании до комнатной температуры при незначительном помешивании (или без него). Качество препарата при этом не ухудшается. Если препарат во флаконе остается мутным или содержит нерастворимый осадок, его выбрасывают. Замораживание не влияет на качество препарата.

Приготовленные растворы стабильны не более 27 часов при комнатной температуре (приблизительно 25 °С) и комнатном освещении. Разбавленные растворы не следует хранить в холодильнике.

Условия хранения.

Хранить в защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка. Раствор во флаконах по 5 мл, 16,7 мл, 41,7 мл в стеклянном флаконе, закупоренный резиновой пробкой, обжатой колпачком с флипом.

Категория отпуска. По рецепту.

Производители. Д-р Редди Лабораторис Лтд или Д-р Редди Лабораторис Лтд (Производственный отдел – 7).

Местонахождение.

1.Участки №137, 138 и 146, С.В.Кооператив Индустриал Истейт, Боларам, Джинарам Мандал, округ Медак, Андра Прадеш, Индия.

2. Участок № Р1 – Р9, Фаза – III, ВСЕЗ, Дювада, Визакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, Индия.