Ливел капсулы 200 мг блистер №50

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ЛИВЕЛ®

(LIVEL®)

Состав:

действующее вещество: рибавирин (ribavirin);

1 капсула содержит рибавирина 200 мг.

другие составляющие: лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия кроскармелоза, целлюлоза микрокристаллическая, капсула (желатин, диоксид титана (Е 171), патентованный синий V (Е 131), бриллиантовый черный BN (Е 151)).

Лекарственная форма.

Основные физико-химические свойства: жесткие желатиновые капсулы номер 1. Корпус белого, а крышка голубого цвета. Содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Рибавирин является синтетическим аналогом нуклеозидов, активен in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-вирусов. Механизм, благодаря которому рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b влияет на вирус гепатита С, неизвестен. Монотерапия рибавирином хронического гепатита С не приводит к элиминации вируса (РНК-вируса гепатита С) или улучшению гистологической картины печени после 6-12 месяцев терапии и в течение 6 месяцев последующего наблюдения. Однако комбинация рибавирина с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b в клинических испытаниях привела к повышению уровня ответа на лечение по сравнению с монотерапией пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.

Фармакокинетика.

Рибавирин легко всасывается после приема внутрь разовой дозы (Тmax=1,5 ч) и быстро распределяется по организму. Фаза выведения из организма достаточно продолжительна. Полупериоды всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0,05; 3,73 и 79 часов соответственно. Рибавирин всасывается интенсивно; только около 10% меченой дозы выводится с калом. Однако абсолютная биодоступность составляет примерно 45-65%, что возможно связано с метаболизмом первого прохождения. Существует линейная зависимость между дозой и показателем биодоступности (AUCtf) при приеме разовых доз рибавирина в количестве от 200 до 1200 мг. Объем распределения составляет примерно 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы.

Перенос рибавирина неплазменным путем был исследован особенно подробно по эритроцитам; было показано, что в целом транспорт происходит с участием уравновешивающего нуклеозидного переносчика типа еs. Этот вид переносчика присутствует практически во всех типах клеток и может являться фактором, обуславливающим большой объем распределения рибавирина. Соотношение концентрации рибавирина цельная кровь: плазма составляет примерно 60:1; избыток рибавирина в цельной крови существует в виде нуклеотидов рибавирина, изолированных в эритроцитах.

Рибавирин метаболизируется двумя путями: 1) обратимое фосфорилирование и 2) деградационное превращение, включающее дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Сам рибавирин и его метаболиты – триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота – выводятся из организма с мочой.

Была продемонстрирована высокая фармакокинетическая изменчивость рибавирина после его однократного перорального применения как у одного пациента, так и между разными пациентами (вариабельность величин AUC и Сmax у одного пациента составляет примерно 30%), что может объясняться интенсивным метаболизмом первого прохождения и значительным переносом в кровеносном русле и за его пределами.

При многократном применении рибавирина экстенсивно аккумулируется в плазме крови; соотношение показателей биодоступности (AUC12h) при многократном и однократном приеме равно 6. При пероральном приеме (600 мг 2 раза в день) стационарная концентрация рибавирина в плазме крови достигалась к концу 4-й недели; при этом она составляла примерно 2200 нг/мл. После прекращения приема период полувыведения составлял примерно 298 часов, что, возможно, говорит о его медленном выведении из внеплазменных структур.

Способность проникать в семенную жидкость. Изучена способность рибавирина проникать в семенную жидкость. Концентрации рибавирина в семенной жидкости примерно в 2 раза выше, чем в сыворотке крови. Однако системная экспозиция рибавирина у женщины после полового контакта с мужчиной, получающим лечение, остается чрезвычайно ограниченной по сравнению с терапевтическими концентрациями рибавирина в плазме крови.

Воздействие пищи. Биодоступность однократной пероральной дозы рибавирина повышается при одновременном употреблении пищи с высоким содержанием жиров (оба показателя AUCtf и Сmax увеличиваются на 70%). Возможно повышение биодоступности в этом исследовании происходило за счет медленного транзита или измененной рН. Клиническая значимость результатов этого исследования неизвестна. В главном клиническом исследовании эффективности для достижения максимальной плазменной концентрации рибавирина пациентам было предложено принимать рибавирин вместе с пищей.

Функция почек. У больных с нарушением функции почек фармакокинетика рибавирина при однократном приеме изменяется (показатели AUCtf и Сmax увеличиваются) по сравнению с контролем (клиренс креатинина > 90 мл/мин). Это изменение, прежде всего, обусловлено снижением действительного клиренса у таких больных. Концентрации рибавирина не претерпевают существенных изменений при гемодиализе.

Функция печени. Фармакокинетика однократной дозы рибавирина у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней или тяжелой степени тяжести (класс A, B или C по классификации Чайлд-Пью) аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых лиц в группе контроля.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Специального фармакокинетического анализа пациентам пожилого возраста не проводили. Однако в популяционном фармакокинетическом исследовании возраст не был одним из основных факторов, влияющих на кинетику рибавирина; Основным таковым фактором является функция почек.

Популяционный фармакокинетический анализ. Проводили при использовании величин концентрации в сыворотке крови. Разработанная модель клиренса показала, что основными ковариатами являются масса тела, пол, возраст и уровень креатинина в сыворотке крови. У мужчин клиренс оказался примерно на 20% выше, чем у женщин. Клиренс увеличивался в зависимости от веса тела и уменьшался у людей от 40 лет. Из-за существования значительной вариабельности величин, не учитываемой в этой модели, влияние этих ковариатов на клиренс рибавирина имеет небольшое клиническое значение.

Дети и подростки.

Рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b

Фармакокинетические свойства рибавирина и пегинтерферона альфа-2b при многократном применении оценивали у детей и подростков с хроническим гепатитом С. По расчетам, у детей и подростков, которым вводят пегинтерферон альфа-2b в дозе 60 мкг/м2 в неделю, корректированной по логарифмически трансформированное соотношение системного действия в течение интервала между введениями на 58% (90% доверительный интервал: 141-177%) превышает величину, которая наблюдалась у взрослых при дозе 1,5 мкг/кг в неделю. В данном исследовании фармакокинетика рибавирина (нормализованная по дозе) не отличалась от данных, полученных в предыдущем исследовании при применении рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b как для детей и подростков, так и для взрослых пациентов.

Рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b

Фармакокинетика рибавирина и интерферона альфа-2b (нормализованная по дозе) не различалась у взрослых и детей или подростков от 5 до 16 лет.

Клинические свойства.

Показания.

Терапия тремя препаратами.

Ливел в комбинации с боцепревиром и пегинтерфероном альфа-2b показан для лечения хронического гепатита С (генотип 1) у взрослых пациентов (в возрасте 18 лет и старше) с компенсированным заболеванием печени, ранее не получавшим лечение или если предыдущее лечение было неэффективным.

Следует ознакомиться с инструкциями по применению пегинтерферона альфа-2b и боцепревира, если препарат Ливел применяют в комбинации с такими препаратами.

Терапия двумя препаратами.

Ливел показан для лечения хронического гепатита С у взрослых, подростков и детей в возрасте 3 лет и старше; препарат следует применять только в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Препарат Ливел нельзя применять как монотерапию.

Следует ознакомиться с инструкциями по применению пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b, если препарат Ливел применяют в комбинации с такими препаратами.

Информации о безопасности или эффективности применения Ливел с другими формами интерферона (т.е. кроме альфа-2b) не существует.

Пациенты, ранее не получавшие лечение.

Взрослые (в возрасте 18 лет и старше).

Ливел® показан:

- в схеме лечения тремя препаратами: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b и боцепревиром для лечения хронического гепатита С (генотип 1) у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени;

- в схеме лечения двумя препаратами: в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение (при отсутствии декомпенсации функции печени, при повышении уровня АЛТ и при положительном тесте на РНК) вируса гепатита С (РНК-ВХС);

- в схеме лечения двумя препаратами: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С у пациентов с компенсированным циррозом и/или клинически стабильной сопутствующей ВИЧ-инфекцией.

Терапия двумя препаратами.

Дети в возрасте 3 лет и старше, дети.

Ливел показан в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С у детей в возрасте 3 лет и старше, а также подростков, ранее не получавших лечение, при отсутствии декомпенсации функции печени и при наличии РНК вируса гепатита С.

Если рассматривается вопрос об отложении лечения до достижения взрослого возраста, следует помнить, что комбинированная терапия индуцирует задержку роста, что может носить необратимый характер у некоторых пациентов. Решение о лечении следует принимать индивидуально для каждого пациента.

Пациенты, ранее получавшие лечение.

Взрослые.

Ливел® показан:

- в схеме лечения тремя препаратами: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b и боцепревиром для лечения хронического гепатита С (генотип 1) у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени;

- в схеме лечения двумя препаратами: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С в случае, если предварительное лечение только интерфероном альфа (пегилированным или непегилированным) или его комбинацией с рибавирином было неэффективным;

- в схеме лечения двумя препаратами: в комбинации с интерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С в случае, если предварительная монотерапия интерфероном альфа изначально была эффективной (нормализация АЛТ к моменту окончания курса лечения), но впоследствии возник рецидив.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к рибавирину или любому компоненту препарата.

Беременность. Терапию не следует начинать, пока непосредственно перед началом лечения не будут получены данные об отрицательном исходе теста на беременность.

Мужчины, женщины которых беременны.

Период кормления грудью.

Тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, которые наблюдаются в течение 6 месяцев до начала лечения.

Тяжелые изнурительные заболевания.

Хроническая почечная недостаточность или клиренс креатинина <50 мл/мин и/или состояния, требующие проведения гемодиализа.

Тяжелые нарушения функции печени (степень В или С по классификации Чайлд-Пью) или декомпенсированный цирроз печени.

Гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия).

Назначение пегинтерферона альфа-2b противопоказано пациентам, коинфицированным вирусом гепатита С/ВИЧ с циррозом печени и нарушением функции печени > 6 баллов по классификации Чайлд-Пью.

Наличие анамнестических или клинических данных о тяжелом психическом расстройстве, включая тяжелую депрессию, суицидальные мысли или попытку самоубийства у детей и подростков.

Аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания в анамнезе (в связи с комбинацией с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились с участием только взрослых пациентов.

По результатам исследований in vitro на микросомальных препаратах печени человека ферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболических превращениях рибавирина. Рибавирин не ингибирует ферменты цитохрома Р450. Токсикологические испытания не дают основания полагать, что рибавирин стимулирует ферментативную активность печени. Поэтому существует минимальная вероятность взаимодействия с цитохромом Р450.

Рибавирин, ингибируя инозин монофосфат дегидрогеназа, может влиять на метаболизм азатиопрена с последующим накоплением 6-метилтиоинозина монофосфата, который ассоциирован с миелотоксичностью у пациентов, получающих лечение азатиоприном. Следует избегать применения пегилированного альфа интерферона и рибавирина одновременно с азатиоприном. В индивидуальных случаях, когда преимущество применения рибавирина одновременно с азатиоприном превышает потенциальный риск, рекомендуется часто контролировать гематологические показатели в период одновременного применения азатиоприна, чтобы идентифицировать признаки миелотоксичности, а при их наличии применение этих препаратов следует прекратить.

Не проводилось исследование взаимодействия препарата Ливел с другими лекарственными средствами, кроме пегинтерферона альфа-2b, интерферона альфа-2b и антацидов.

Интерферон альфа-2b. В фармакокинетических исследованиях с применением многократных доз не наблюдалось фармакокинетических взаимодействий между препаратом Ливел и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.

Антациды. Биодоступность рибавирина в дозе 600 мг снижалась при одновременном приеме антацидного препарата, содержащего соединения магния и алюминия или симетикон; показатель AUCtf уменьшился на 14%. Возможно, снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано задержкой транспортировки рибавирина или изменением рН. Считается, что это взаимодействие не имеет клинического значения.

Аналоги нуклеозидов. Применение нуклеозидных аналогов в отдельности или в сочетании с другими нуклеозидами может привести к развитию лактоацидоза. Рибавирин in vitro увеличивает содержание фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов. Этот эффект может потенцировать риск возникновения лактоацидоза, вызванного пуриновыми аналогами нуклеозидов (например, диданозином или абакавиром). Не рекомендуется одновременное применение препарата Ливел и диданозина. Зафиксированы случаи митохондриальной токсичности (лактоацидоз и панкреатит), некоторые были летальными.

Сообщалось об обострении анемии, вызванной рибавирином, когда зидовудин применялся как часть схемы лечения ВИЧ, хотя точный механизм еще не изучен. Из-за повышенного риска развития анемии рибавирин не рекомендуется применять вместе с зидовудином. Следует просмотреть схему совместного приема зидовудина и препарата Ливел на фоне ВААРТ, если наблюдается анемия. Это особенно важно для пациентов, у которых уже возникала анемия при применении зидовудина.

Возможность взаимодействия с препаратом Ливел сохраняется в течение 2 месяцев (5 периодов полувыведения рибавирина) после прекращения применения в связи с длительным периодом полувыведения.

Не наблюдалось взаимодействия рибавирина с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеазы.

Опубликованы противоречивые данные по одновременному применению абакавира и рибавирина. Некоторые данные указывают на риск меньшего ответа на лечение пегилированным интерфероном/рибавирином у пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, получающих абакавир при антиретровирусной терапии. Следует принять меры предосторожности при одновременном применении этих препаратов.

Особенности применения.

Смотрите также информацию об особенностях применения пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b.

Применение рибавирина в качестве монотерапии неэффективно, поэтому Ливел® не следует применять как единственное терапевтическое средство лечения гепатита С. Эффективность и безопасность применения комбинированной терапии были установлены только для препарата Ливел® в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, раствором для инъекций. Различия в дозировке, пути введения и побочных эффектах существуют для различных торговых марок интерферонов. Поэтому только пегинтерферон альфа-2b или интерферон альфа-2b следует применять в сочетании с рибавирином.

Всем пациентам, выбранным для участия в исследованиях при хроническом гепатите С, проводилась биопсия печени перед включением в исследование, но в отдельных случаях (т.е. для пациентов с вирусом генотипа 2 и 3) лечение можно начинать без гистологического подтверждения. Следует руководствоваться действующими рекомендациями по лечению при решении вопроса о необходимости биопсии печени перед началом терапии.

Психические заболевания и нарушения со стороны центральной нервной системы (ЦНС). У некоторых пациентов во время комбинированной терапии Ливелом и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b и даже в течение 6-месячного периода наблюдения после прекращения такого лечения отмечались тяжелые нарушения со стороны ЦНС, в частности депрессия, суицидальные мысли и попытки самоубийства. Среди детей и подростков, которым проводили лечение препаратом ЛИВЕЛ® в комбинации с интерфероном альфа-2b, суицидальные мысли или попытки самоубийства в течение лечения и

6-месячного периода наблюдения после лечения отмечались чаще, чем среди взрослых пациентов (2,4% по сравнению с 1%). У детей и подростков, как и у взрослых пациентов, возникали другие психические расстройства (например, депрессия, эмоциональная лабильность и сонливость). При применении альфа-интерферонов также наблюдались другие расстройства со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение (иногда направленное против других людей, например мысли об убийстве), биполярное расстройство, мании, спутанность сознания и нарушение ментального статуса.

Пациентам необходимо тщательное наблюдение для выявления каких-либо признаков или симптомов психических расстройств. При появлении таких симптомов врач, назначивший лечение, должен оценить потенциальную серьезность таких нежелательных эффектов и потребность в проведении соответствующего лечения. Если психиатрические симптомы не исчезнут или даже усилятся, а также появятся суицидальные мысли или мысли об убийстве, рекомендуется прекратить лечение препаратом Ливел в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b и, в случае необходимости, предоставить пациенту соответствующую психиатрическую помощь .

Пациенты с наличием в анамнезе или клиническими проявлениями тяжелых психических состояний. Если решено, что комбинированная терапия Ливелом и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b необходима для взрослых пациентов с клиническими или анамнестическими данными о тяжелых психических состояниях, ее следует начинать только после проведения соответствующей индивидуальной диагностики и на фоне терапевтического ведения психического состояния.

Применение препарата Ливел и пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b для лечения детей и подростков с клиническими или анамнестическими данными о тяжелом психическом расстройстве противопоказано.

Пациенты, употребляющие/злоупотребляющие психоактивными веществами. У пациентов с вирусным гепатитом С, одновременно употребляющих психоактивные вещества (алкоголь, марихуану и др.), высок риск развития нарушений со стороны психики или обострение существующего нарушения психики при лечении интерфероном альфа. Если для таких пациентов лечение интерфероном альфа необходимо, наличие психических сопутствующих заболеваний и потенциал для применения других веществ следует тщательно оценить и принять соответствующие меры перед началом терапии. Если необходимо, для оценки состояния, лечения и последующего наблюдения следует рассмотреть вопрос о междисциплинарном подходе, включая психолога или нарколога. Состояние пациента следует тщательно контролировать во время терапии, а также после прекращения лечения. Рекомендовано раннее вмешательство в повторное возникновение или развитие психических нарушений и применение психоактивных веществ.

Гемолиз. Снижение уровня гемоглобина < 10 г/дл наблюдалось у 14% взрослых пациентов и у 7% детей и подростков, которые лечились препаратом Ливел в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b во время клинических испытаний. Хотя рибавирин не оказывает непосредственного влияния на сердечно-сосудистую систему, анемия, связанная с приемом препарата Ливел, может влиять на функцию сердца и/или обострять симптомы коронарного заболевания. Поэтому Ливел назначают с осторожностью пациентам с заболеваниями сердца. Следует оценивать состояние сердечно-сосудистой системы перед началом лечения и терапии. При любых признаках ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы терапию необходимо прекратить.

Сердечно-сосудистая система. Взрослые пациенты, имеющие или имеющие застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда и/или аритмию должны находиться под постоянным наблюдением врача. Пациентам с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить электрокардиографию. Аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, подвергаются обычной терапии, но могут потребовать прекращения лечения. Нет данных по применению комбинированной терапии детям и подросткам с сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе.

Гиперчувствительность немедленного типа. При развитии острой реакции гиперчувствительности (например крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, анафилаксии) применение препарата Ливел следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение. Транзиторная сыпь не является основанием для прекращения лечения.

Офтальмологические конфигурации. Рибавирин применяют в сочетании с альфа-интерферонами. В редких случаях при проведении комбинированного лечения с помощью альфа интерферонов отмечались случаи ретинопатии, включая кровотечение в сетчатке, экссудаты сетчатки, папиллярный отек, нейропатию зрительного нерва и окклюзию артерии или вены сетчатки, что может привести к ухудшению зрения. Всем пациентам необходимо провести офтальмологическое обследование перед началом лечения. Для пациента, у которого появились признаки заболевания глаз или ухудшилось зрение, нужно безотлагательно провести полное офтальмологическое обследование. Для пациентов с существующими офтальмологическими заболеваниями (например, диабетическая или гипертензивная ретинопатия) во время комбинированного лечения с помощью альфа-интерферонов необходимо периодически проводить офтальмологическое обследование. Пациентам, у которых появятся новые или усилятся существующие офтальмологические заболевания, необходимо прекратить комбинированное лечение с альфа-интерферонами.

Функция печени. Все пациенты, у которых в течение лечения выявили признаки значительного ухудшения функции печени, должны находиться под наблюдением. Следует прекратить терапию пациентам, у которых выявлено повышение коагуляции, что может указывать на декомпенсацию печени.

Потенциал усиления иммуносупрессии. Опубликовано сообщение о панцитопении и угнетении костного мозга, возникавших в течение 3-7 недель после применения пегинтерферона и рибавирина одновременно с азатиоприном. Такая миелотоксичность исчезала через 4–6 нед после отмены антивирусной терапии вируса гепатита С и одновременно азатиоприна, а также не возникала снова после повторного индивидуального применения какого-либо из препаратов.

Коинфекция ВИЧ и вирусом гепатита С.

Митохондриальная токсичность и лактоацидоз. Необходима осторожность в отношении пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующей инфекцией вирусного гепатита С, которым проводится лечение нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (особенно диданозином и ставудином) в комплексе с комбинацией рибавирина и интерферона альфа-2b. У ВИЧ-инфицированных пациентов, применяющих нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, врачи при лечении рибавирином должны тщательно контролировать маркеры митохондриальной токсичности и лактоацидоза. В частности, Ливел не рекомендуется принимать вместе с диданозином и ставудином из-за риска митохондриальной токсичности и для ограничения риска дублирования митохондриальной токсичности соответственно.

Декомпенсация функции печени у пациентов с коинфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С и прогрессирующим циррозом. У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией и прогрессирующим циррозом, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), может увеличиваться риск декомпенсации функции печени и летального исхода. Дополнительное применение альфа-интерферонов отдельно или в сочетании с рибавирином повышает вышеупомянутый риск у данной категории пациентов. Другие начальные факторы у пациентов с сопутствующей инфекцией, которые могут увеличивать риск декомпенсации функции печени, включают лечение диданозином и увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови. По состоянию пациентов с сопутствующей инфекцией, которым проводится как антиретровирусная терапия, так и лечение против гепатита, следует проводить тщательное наблюдение и оценивать при лечении степень нарушений по классификации Чайлд-Пью. В случае возникновения печеночной декомпенсации необходимо немедленно прекратить лечение против гепатита и провести повторную оценку схемы антиретровирусной терапии.

Гематологические нарушения у пациентов с коинфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С. У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) и лечение рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, может увеличиваться риск развития гематологических нарушений (например, и анемия) по сравнению с риском у пациентов с вирусом гепатита С. Большинство таких нарушений исчезают при снижении дозы, но необходимо проводить тщательное наблюдение за гематологическими параметрами у таких пациентов. У пациентов, лечащихся рибавирином и зидовудином, увеличивается риск развития анемии, поэтому рибавирин не рекомендуется применять вместе с зидовудином.

Пациенты с уменьшенным количеством CD4-клеток. Данные по эффективности и безопасности лечения пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с уровнем CD4-клеток < 200/мкл ограничены. Лечение пациентов с низким уровнем CD4-клеток необходимо проводить осторожно.

Следует руководствоваться инструкцией по медицинскому применению соответствующих антиретровирусных препаратов, применяемых вместе с лечением вирусного гепатита С, для получения информации о токсичности каждого препарата и возможного усиления токсичности при совместном применении Ливел и пегинтерферона альфа-2b.

Дентальные и периодонтальные нарушения. Сообщалось о развитии дентальных и периодонтальных нарушений (которые могут приводить к выпадению зубов) у пациентов, получавших комбинированную терапию препаратом Ливел и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. К тому же, сухость во рту может отрицательно вливать на зубы и слизистую рта во время длительной комбинированной терапии препаратом Ливел® и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Пациентам следует рекомендовать чистить зубы 2 раза в день и регулярно проходить стоматологическое обследование. Кроме этого, у некоторых пациентов может возникать рвота, после которой они должны тщательно ополаскивать полость рта.

Лабораторное исследование. Всем больным до начала терапии рекомендуется проводить общий анализ крови (развернутый анализ с определением лейкоцитарной формулы) и биохимический анализ крови (электролиты, сывороточный креатинин, печеночные пробы, мочевая кислота). До начала комбинированной терапии приемлемы следующие исходные значения показателей крови:

· гемоглобин взрослые: 120 г/л (женщины) и 130 г/л (мужчины);

дети и подростки: 110 г/л (девушки) и 120 г/л (ребята);

· тромбоциты ³ 100 ´109/л;

· нейтрофилы ³ 1, 5 ´109/л.

Лабораторные исследования необходимо проводить на 2-й и 4-й неделе лечения, а в дальнейшем – согласно клиническим показаниям. Периодически в течение лечения необходимо определять уровень РНК-ВГС.

Женщины репродуктивного возраста. Женщины, получающие лечение, и женщины – половые партнерши мужчин, получающие лечение, должны ежемесячно в течение всего периода лечения и в течение 4 месяцев и 7 месяцев соответственно после завершения лечения проводить тесты на беременность, поскольку Ливел нельзя применять беременным.

При применении Ливел возможно увеличение концентрации мочевой кислоты через гемолиз; поэтому необходимо тщательно наблюдать за подверженными этому заболеванию пациентами для выявления возможных признаков подагры.

Пациенты с редкими наследственными расстройствами. Каждая капсула препарата Ливел содержит 40 мг лактозы. Не следует применять пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Применение препарата Ливел противопоказано в период беременности.

Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли рибавирин в грудное молоко человека. Из-за возможного развития побочных реакций у ребенка кормление грудью необходимо прекратить до начала лечения.

Фертильность (доклинические данные)

- фертильность: в исследованиях на животных рибавирин обратимо влиял на сперматогенез.

- Тератогенность: наблюдался выраженный тератогенный и/или эмбриоцидальный потенциал рибавирина у всех видов животных, на которых проводились соответствующие исследования, при применении в дозе, составляющей 1/20 рекомендуемой дозы для человека.

- Генотоксичность: рибавирин индуцирует генотоксичность.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин.

Женщины (пациентки). Ливел нельзя применять беременным. Для предотвращения беременности пациентки должны применять очень надежные средства контрацепции. Терапию не следует начинать, пока не будет получен отрицательный результат теста на беременность. Женщины репродуктивного возраста и их половые партнеры должны использовать эффективные контрацептивные средства во время лечения и в течение 4 месяцев после завершения лечения; а в течение этого периода следует ежемесячно проводить стандартный тест на беременность. Если женщина забеременеет во время лечения или в течение 4 месяцев после завершения лечения, ей нужно предоставить информацию о значительном риске тератогенного действия рибавирина на плод.

Мужчины (пациенты) и их партнерши. Следует соблюдать эффективные средства контрацепции для предупреждения беременности у партнерок мужчин, которые лечатся препаратом Ливел®. Рибавирин накапливается в клетках и очень медленно выводится из организма. Остается неизвестным возможное тератогенное или генотоксическое воздействие рибавирина, содержащегося в сперме, на эмбрион/плод. Хотя данные относительно значительного количества беременностей (родители применяли рибавирин), которые проспективно наблюдались, не указывают на повышенный риск развития мальформаций по сравнению с общей популяцией или на какую-либо специфическую модель мальформаций, мужчины-пациенты и их партнеры репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами. время лечения Ливелом и в течение 7 месяцев после завершения лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Рибавирин не оказывает влияния или оказывает лишь незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и механическими устройствами; но при его комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b может изменяться такая способность. Поэтому пациентам, у которых во время лечения появились повышенная утомляемость, сонливость или спутанность сознания, необходимо помнить о возможном развитии головокружения и рекомендуется избегать вождения или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения больных гепатитом С.

Ливел необходимо применять в комбинации либо с пегинтерфероном альфа-2b, либо с интерфероном альфа-2b (схема лечения двумя препаратами), либо – взрослым пациентам с хроническим гепатитом С (генотип 1) – в комбинации с боцепревиром и пегинтерфероном альфа-2b (схема лечение тремя препаратами).

При назначении комбинированной терапии следует руководствоваться также инструкциями по медицинскому применению боцепревира, пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b.

Дозировка.

Доза препарата Ливел зависит от массы тела пациента. Ливел®, капсулы, принимают внутрь, с пищей, ежедневно, за 2 приема (утром и вечером).

Взрослые пациенты.

Доза препарата Ливел зависит от массы тела пациента (см. таблицу 1).

Ливел необходимо применять в комбинации либо с пегинтерфероном альфа-2b (1,5 мкг/кг/неделю), либо с интерфероном альфа-2b (3 млн МЕ 3 раза в неделю). Режим комбинированной терапии определяют индивидуально с учетом ожидаемой эффективности и безопасности выбранной комбинации.