Леветирацетам-Тева таблетки покрытые пленочной оболочкой 250 мг блистер №30

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ЛЕВЕТИРАЦЕТАМ 250-ТЕВА

(LEVETIRACETAM 250-TEVA)

Состав:

действующее вещество: леветирацетам;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит леветирацетаму 250 мг;

другие составляющие:

ядро: крахмал кукурузный, повидон, натрия кроскармелоза, стеарат магния;

покрытие: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол, бриллиантовый синий FCF (E 133), индиготин (Е 132).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: голубые продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с линией разлома с одной стороны, с тиснением «9» по одну сторону и тиснением «3» по другую сторону линии разлома; с другой стороны таблетки – тиснение «7285».

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические средства. Леветирацетам. Код ATХ N03A Х14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Активное вещество – леветирацетам – является производным пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен, но установлено, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. На основании проведенных исследований in vitro и in vivo предполагается, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Было продемонстрировано, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са2+ путем частичного угнетения тока через Са2+ каналы N-типа и снижения высвобождения Ca2+ из интранейронального депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК- и глицин-регулируемого тока, обусловленное действием цинка и β-карболинами. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Родство леветирацетама и соответствующих аналогов белка синаптических везикул 2А коррелировало с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противоэпилептического действия препарата.

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первично генерализованных приступов у животных, не вызывая судорожного эффекта. Основной метаболит неактивен.

Активность препарата подтверждена как фокальными, так и генерализованными эпилептическими приступами (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция).

Фармакокинетика.

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой меж- и интрасубъектной изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не меняется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был сходен у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме крови можно предположить исходя из пероральной дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому мониторировать плазменные уровни леветирацетама нет необходимости.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме (соотношение концентраций в слюне/плазме колебалось от 1 до 1,7 таблеток и через 4 ч после приема орального раствора).

Всасывание. После перорального применения леветирацетам хорошо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Всасывание происходит полностью и носит линейный характер, благодаря чему концентрация в плазме крови предполагается в зависимости от принятой дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Степень всасывания не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет около 100%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,3 ч после перорального применения леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном применении составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) 43 мкг/мл. Равновесная концентрация достигается через 2 суток при двукратном применении препарата. Фармакокинетика леветирацетама у детей имеет линейный характер в пределах доз от 20 до 60 мг/кг/сут, Сmах достигается через 0,5-1 час.

Деление. Данных по распределению препарата в тканях человека нет. Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы крови составляет менее 10%. Объем распределения (Vd) составляет примерно 0,5-0,7 л/кг.

Метаболизм. Образование первичного фармакологически неактивного метаболита (UCB L057) происходит без участия цитохрома Р450 печени. Леветирацетам не оказывает влияния на ферментативную активность гепатоцитов.

Также были определены два второстепенных метаболита. Один образовывался в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% от дозы), второй – вследствие разомкивания пирролидинового кольца (0,9% от дозы).

Другие неопределенные компоненты составляли всего 0,6% от дозы.

Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита не наблюдалось.

Сообщалось, что леветирацетам и его основной метаболит не подавляли активность основных изоформ цитохрома Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A1). Также леветирацетам не ингибирует глюкуронидацию вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или совсем не влиял на конъюгацию этинилэстрадиола или на CYP1A1/2. В высоких концентрациях (680 мкг/мл) леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4, однако в концентрациях, примерно подобных Cmax после повторного применения 1500 мг дважды в сутки, это влияние не было биологически значимым. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или наоборот маловероятно.

Вывод. Период полувыведения (T1/2) препарата из плазмы крови взрослого человека составляет 7±1 час и не зависит от способа введения и дозирования. Средний уровень общего клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг. 95% препарата выводится почками. Почечный клиренс леветирацетама и первичного неактивного метаболита (ucb L057) составляет соответственно 0,6 и 4,2 мл/мин/кг.

У пациентов пожилого возраста период полувыведения увеличивается на 40% и составляет 10-11 часов, что связано с нарушением функции почек у этой категории людей. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетама снижается более чем на 50% из-за сопутствующей почечной недостаточности. Период полувыведения у детей после перорального применения препарата в дозе 20 мг/кг массы тела составляет 5-6 часов. Общий клиренс леветирацетама у детей примерно на 40% выше, чем у взрослых, и напрямую зависит от массы тела.

Клинические свойства.

Показания.

Монотерапия (препарат первого выбора) при лечении:

- парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей в возрасте от 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.

Как дополнительная терапия при лечении:

- парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей в возрасте от 6 лет, больных эпилепсией;

- миоклонических судорог у взрослых и детей в возрасте от 12 лет, больных ювенильной миоклонической эпилепсией;

- первичногенерализованных судорожных (тонико-клонических) приступов у взрослых и детей в возрасте от 12 лет, больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Противоэпилептические препараты

Леветирацетам не влияет на сывороточные концентрации существующих противоэпилептических препаратов (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон), и эти противоэпилептические медицинские препараты не влияют на фармакокинетику. Необходимо учитывать, что клиренс леветирацетама на 20% выше у детей, принимающих ферментсодержащие противосудорожные средства. Коррекция дозы не требуется.

Леветирацетам не оказывает никакого влияния на концентрацию в плазме крови карбамазепина, вальпроата.

Пробенецид

Имеются данные, что пробенецид (по 500 мг 4 раза в сутки), блокируя секрецию почечных канальцев, ингибирует почечный клиренс первичного метаболита леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими. Ожидается, что другие препараты, которые выводятся активной канальцевой секрецией, также способны снижать почечный клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не исследовалось, влияние леветирацетама на другие активно секретируемые препараты, например НПВП, сульфонамиды и метотрексат неизвестно.

Пероральные контрацептивы и другие виды фармакокинетического взаимодействия

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные параметры (лютеинизирующий гормон и прогестерон) не изменяются. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; протромбиновое время не меняется. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Антациды

Нет данных о влиянии антацидных препаратов на всасывание леветирацетама.

Еда и алкоголь

Степень всасывания леветирацетама не изменяется в зависимости от еды, но скорость всасывания снижается. Данные о взаимодействии леветирацетама с алкоголем отсутствуют.

Особенности применения.

Следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста (возраст от 65 лет); при тяжелых нарушениях функции печени или почечной недостаточности (см. способ применения и дозы).

При необходимости прекращения приема препарата отмену рекомендуется проводить постепенно (например, взрослым и детям с массой тела 50 кг и более уменьшать дозу на 500 мг 2 раза в сутки каждые 2-4 недели; детям с массой тела менее 50 кг уменьшать дозу не более чем на 10 мг/кг

2 раза в сутки (каждые 2 недели).

Почечная недостаточность

Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы леветирацетама.

Нарушение функции печени

Пациентам с тяжелыми нарушениями печеночных функций рекомендуется провести оценку функции почек, прежде чем определять дозу препарата.

Суицид

У пациентов, лечившихся противоэпилептическими препаратами (в частности леветирацетамом), наблюдались случаи суицида, попыток суицида, суицидальное мышление и поведение. Механизм этого риска неизвестен. Следовательно, за пациентами следует наблюдать по появлению признаков депрессии и/или суицидального мышления и поведения и назначать соответствующее лечение. Пациентов (и заботящихся о них) предупреждают о необходимости обратиться к врачу при появлении признаков депрессии и/или суицидального мышления и поведения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

При постмаркетинговых исследованиях не сообщалось о значительном повышении риска значительных пороков развития при применении леветирацетама во время беременности. Хотя риск тератогенного воздействия не может быть полностью исключен.

Терапия с применением нескольких противоэпилептических средств сопровождается более высоким риском появления пороков развития по сравнению с монотерапией, поэтому следует отдавать предпочтение монотерапии.

Результаты исследований на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Леветирацетам не следует применять в период беременности, кроме случаев абсолютной необходимости, а также женщинам репродуктивного возраста, не применяющим контрацепцию. Как и при применении других противоэпилептических препаратов, физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. Снижение концентрации леветирацетама наиболее выражено в ІІІ триместре (до 60% исходной концентрации до беременности). Прекращение применения противоэпилептических средств может привести к обострению болезни, что может повредить матери и плоду.

Леветирацетам проникает в грудное молоко. Поэтому кормление грудью не рекомендовано. Однако если леветирацетам необходимо применять в период кормления грудью, следует учесть пользу и риски лечения и важность кормления грудью.

Исследования на животных не оказали влияния на фертильность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводилось. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость и другие симптомы, связанные с влиянием на ЦНС, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует соблюдать осторожность при занятии деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Линия разлома на таблетках предназначена для разламывания с целью облегчения глотания таблетки, а не разделения на одинаковые дозы.

Таблетки принимают внутрь, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от еды. Суточную дозу распределить на 2 одинаковых приема.

Монотерапия для взрослых и подростков от 16 лет.

Монотерапию у взрослых и детей от 16 лет следует начинать с дозы 500 мг (по 250 мг 2 раза в сутки). Через 2 недели дозу можно увеличить до начальной терапевтической – 1000 мг (по 500 мг 2 раза в сутки). В дальнейшем дозу можно увеличивать на 250 мг 2 раза в сутки каждые две недели в зависимости от клинической картины. Максимальная суточная дозировка составляет 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки).

Дополнительная терапия для детей от 6 лет и подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг.

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, способ применения и количество приемов в зависимости от массы тела и дозы.

В качестве дополнительной терапии применение препарата детям в возрасте от 6 лет следует начинать с дозы 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки.

В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг/кг дважды в день. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 10 мг/кг дважды в сутки каждые две недели. Следует применять минимальную эффективную дозу.

Лечение детей с массой тела менее 25 кг лучше начинать с раствора леветирацетама для перорального применения.

Детям с массой тела более 50 кг дозировку осуществляют по схеме, приведенной для взрослых.

Дополнительная терапия для взрослых и подростков (возраст от 12 до 17 лет) с массой тела от 50 кг.

Взрослым и детям старше 12 лет с массой тела > 50 кг лечение следует начинать с дозы 1000 мг (по 500 мг 2 раза в сутки). Это начальная доза, назначаемая в первый день лечения. В зависимости от клинической картины и переносимости препарата суточную дозу можно увеличить до максимальной – 1500 мг 2 раза в сутки. Изменять дозу на 500 мг 2 раза в день можно каждые 2-4 недели.

Пациенты пожилого возраста (65 лет).

Корректировку дозы для пациентов пожилого возраста проводить по тем же рекомендациям, что и для пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Почечная недостаточность»).

Почечная недостаточность.

Поскольку леветирацетам выводится из организма почками, при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и пожилым пациентам дозу следует корректировать в соответствии с состоянием функционирования почек.

Для корректировки дозы взрослым использовать следующую таблицу.

Для коррекции дозы по таблице необходимо определить уровень клиренса креатинина (КК) в мл/мин.

УК для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг можно рассчитать исходя из концентрации сывороточного креатинина по формуле:

УК для женщин рассчитывают, умножив полученное значение на коэффициент 0,85.

Затем УК корректируется в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ):

Режим дозирования при почечной недостаточности для взрослых и детей с массой тела ≥50 кг

Степень тяжести почечной недостаточности	Клиренс креатинина, (мл/мин/1,73 м2)	Режим дозировки
Нормальная функция почек	> 80	от 500 до 1500 мг 2 раза в сутки
Легкая степень	50-79	от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки
Средняя степень	30-49	от 250 до 750 мг 2 раза в сутки
Тяжелая степень	< 30	от 250 до 500 мг 2 раза в сутки
Терминальная стадия (находящиеся на диализе пациенты(1) )	-	от 500 до 1000 мг 1 раз в сутки(2)

(1) В первый день лечения рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг.

(2) После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250-500 мг.

Для детей младшего возраста и новорожденных применяют следующую формулу (формула Шварца):

где ks=0,55 у детей младше 13 лет и девушек-подростков; ks=0,7 у юношей-подростков.

Режим дозировки для детей с массой тела <50 кг при почечной недостаточности