Летрозол-Виста АС таблетки 2,5 мг №30

действующее вещество: letrozole;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит летрозола 2,5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; крахмал кукурузный прежелатинизированный; натрия крахмалгликолят (тип А); магния стеарат; кремния диоксид коллоидный безводный;

покрытие: OPADRY® 03F32518 Yelow (гипромеллоза (Е 464), тальк (Е 553b), макрогол 8000, титатану диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: Желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «L9ОО» с одной стороны и «2,5» с другой.

Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол.

Код АТХ L02B G04.

Фармакодинамика.

Летрозол - нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевое лекарственное средство.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего влияния является предпосылкой угнетения роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезируемые в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), на эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфической ингибиции фермента ароматазы можно достичь угнетения биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, которая составляет 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75-78% и на 78% соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от начального уровня. При применении лекарственного средства в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью указанных доз лекарственного средства достигается более выраженное угнетение синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась в течение лечения у всех пациенток.

Летрозол - высокоспецифический ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, адренокортикотропного гормона, а также активности ренина не было выявлено. Проведение теста стимуляции адренокортикотропного гормона через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, которые являются предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функций щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона T4 и T3.

Фармакокинетика.

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9 %). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (tmax) составляет 1 час при приеме натощак и 2 часа - при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (Сmax) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л - при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация - время») не изменяется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет примерно 60 % (преимущественно с альбумином - 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах почти 80 % от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-меченого летрозола примерно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное влияние метаболитов летрозола незначительный. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Мнимый объем распределения в период равновесного состояния достигает примерно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита - основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола (CLm) составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (примерно 90 л/ч). Было обнаружено, что изоферменты CYРЗА4 и CYP2А6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболиты in vitro, однако их отдельно взятая роль в клиренсе летрозола in vivo точно не установлена. Исследования лекарственного взаимодействия показали, что одновременное применение летрозола и циметидина, который является ингибитором только изофермента ЗА4, не вызывало угнетения клиренса летрозола, что дает возможность сделать вывод о важной роли в общем клиренсе in ѵіѵо изофермента 2А6. В ходе этого исследования отмечено незначительное снижение показателя AUC и повышение Сmax.

Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных, метаболитов, а также выведение неизмененного лекарственного средства с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14С-меченого летрозола в моче было обнаружено 88,2 ± 7,6 % радиоактивности, в кале - 3,8 ± 0,9 %. По крайней мере 75 % радиоактивности, обнаруживаемой в моче за период до 216 часов (84,7 ± 7,8 % от величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, почти 9 % - на два других неидентифицированных метаболита и 6 % - на неизмененный летрозол.

Мнимый конечный период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 2-4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг лекарственного средства равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2-6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предвидеть на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы лекарственного средства. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопление летрозола не происходит.

Линейность / нелинейность. Фармакокинетика летрозола была пропорциональной дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значение AUC увеличилось примерно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно по сравнению с дозой 1,0 мг/сут. Таким образом, рекомендуемая доза 2,5 мг/сут может быть предельной дозой, при которой непропорциональность становится видимой, тогда как при применении дозы 5 мг/сут непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1-2 месяца при применении всех исследуемых режимов дозирования (0,1-5,0 мг ежедневно). Фармакокинетика в отдельных группах пациентов. В исследованиях, которые проводились с участием добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола и выведение с мочой глюкуронидных конъюгатов его карбинолового метаболита не изменялись после однократной дозы 2,5 мг. Кроме того, в вышеупомянутом исследовании оценивали влияние нарушения функции почек на летрозол, анализ ковариат был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследования AR/ВС2 и AR/BC3). Рассчитанный клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR/ВС2: 19-187 мл/мин; в исследовании AR/ВС3: 10-180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальными уровнями летрозола в плазме крови в равновесном состоянии (Сmin). К тому же данные исследований AR/ВС2 и AR/ВС3 лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозолу на клиренс креатинина или ухудшение функции почек.

Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥10 мл/мин) не требуется. Информация в отношении пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена.

В подобном исследовании, проведенном с участием добровольцев с различным состоянием функции печени, было установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлда-Пью) среднее значение площади под кривой «концентрация - время» (AUC) было на 37 % выше, чем у здоровых лиц, но оставалось в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжелым нарушением ее функции (класс С по шкале Чайлда-Пью) было отмечено увеличение AUC на 95 % и t½ на 187 % по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. В связи с тем, что у пациентов, получавших суточные дозы от 5 мг до 10 мг/день, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в направлении ее снижения не обоснована, хотя таким пациентам нужно находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20-50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Для адъювантной терапии гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузный период.

Для расширенной адъювантной терапии инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.

Для терапии первой линии гормонозависимого распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.

Для лечения распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественный или вызванной искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, которые получали предыдущую терапию антиэстрогенами.

Для неоадъювантной терапии у женщин в постменопаузе с гормонопозитивным, HER-2-отрицательным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность лекарственного средства для пациенток с гормононегативным раком молочной железы не доказана.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Предменопаузный эндокринный статус.

Беременность.

Кормление грудью.

Репродуктивный возраст пациентки.

Метаболизм летрозола частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, которые влияют на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозола имеет низкое сродство с CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз больших, чем концентрации летрозола, наблюдаемые в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

На сегодня клинический опыт применения летрозола в комбинации с эстрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные лекарственные средства или эстрогеносодержащие лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что в случае одновременного применения тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозола в сыворотке крови. Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрации летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно подавляют эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4 включают: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6, например метоксален), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрации летрозола в сыворотке крови. Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4 (например фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обыкновенный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение летрозола 2,5 мг и тамоксифена 20 мг один раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38 %. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения летрозолом, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если летрозол применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под влиянием летрозола. In vitro летрозол подавляет изоферменты цитохрома P450 - CYP2A6 и умеренно CYP2C19, но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон (таких как фенитоин, клопидрогель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен. Исследования клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующее лекарственное средство для целевой популяции летрозолу) показали, что совместное применение летрозолу и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия. Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, которые часто назначаются.

Нарушение функции почек.

Нет данных по применению летрозола для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением лекарственного средства таким пациенткам следует взвесить потенциальный риск и ожидаемый эффект лечения.

Холестерин.

Следует рассмотреть целесообразность проведения мониторинга уровня холестерина в сыворотке крови. В ходе исследования с применением адъювантного лечения сообщалось о гиперхолестеринемии у 52,3 % пациентов, которые применяли летрозол, и у 28,6 % пациентов, которые применяли тамоксифен (по критериям оценки степени тяжести побочных реакций - СТС). Сообщалось о гиперхолестеринемии 3-4 степени у 0,4 % пациентов в группе летрозола и у 0,1 % пациентов в группе тамоксифена. Кроме того, при адъювантной терапии увеличение ≥ 1,5 × ВГН (верхняя граница нормы) общего холестерина (как правило, не натощак) наблюдалось среди пациентов, которым применяли монотерапию и которые имели начальный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы (то есть ≤ 1,5 × ВГН), в 151/1843 (8,2 & nbsp; %) в группе летрозола против 57/1840 (3,2 %) в группе тамоксифена. Применение гиполипидемических лекарственных средств было необходимо 25 % пациентов, которым применяли летрозол, и 16 % пациентов, которым применяли тамоксифен.

Нарушение функции печени.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) системная экспозиция и время полувыведения летрозола примерно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие больные нуждаются в более внимательном наблюдении.

Влияние на кости.

Поскольку Летрозол-Виста АС является мощным лекарственным средством, снижающим концентрацию эстрогенов, во время адъювантной и расширенной адъювантной терапии у женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценивать минеральную плотность костной ткани до начала лечения, в течение лечения и после завершения лечения летрозолом. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки.

Тендинит и разрыв сухожилия.

Может возникнуть (редко) тендинит и разрыв сухожилия. Необходимо тщательное обследование пациенток и применение соответствующих мер (например, иммобилизация) для пораженного сухожилия в случае необходимости (см. раздел «Побочные реакции»).

Менопаузный статус.

У пациенток с невыясненным менопаузным статусом необходимо до начала применения лекарственного средства Летрозол-Виста АС определить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола. Принимать Летрозол-Виста АС должны только женщины с постменопаузным эндокринным статусом.

Нарушения лабораторных показателей.

Дозозависимого влияния летрозола на любые гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренные уменьшение количества лимфоцитов, неопределенного клинического значения, наблюдались у некоторых пациентов, которые применяли летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов имело транзиторный характер примерно у половины пациентов, подвергшихся воздействию. У двух пациентов, которые применяли летрозол, развилась тромбоцитопения; связь с исследуемым препаратом не была выяснена. Выход пациентов из исследования из-за нарушения лабораторных показателей, которые были связаны с применением лекарственного средства, или нет, был редким.

Другие предостережения.

Следует избегать одновременного применения Летрозола-Виста АС и тамоксифена, других антагонистов эстрогенов или эстрогеносодержащих лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Поскольку таблетки содержат лактозу, Летрозол-Виста АС не рекомендуется пациенткам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, тяжелая лактазная недостаточность или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Женщины в перименопаузном состоянии или женщины репродуктивного возраста.

Летрозол-Виста АС следует применять только женщинам с четко определенным постменопаузным статусом. Есть постмаркетинговые сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали летрозол. Во время лечения летрозолом, несмотря на четко определенный постменопаузный статус в начале лечения, врачу следует при необходимости обсудить с пациентом соответствующие меры контрацепции.

Беременность.

Известно о единичных случаях врожденных дефектов (слияние половых губ, половые органы промежуточного типа).

Летрозол-Виста АС может вызвать врожденные пороки развития при применении во время беременности. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Применение лекарственного средства Летрозол-Виста АС во время беременности противопоказано. Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко. Невозможно исключить риск для новорожденных/младенцев во время кормления грудью. Применение лекарственного средства Летрозол-Виста АС во время кормления грудью противопоказано.

Фертильность.

Фармакологическое действие летрозола связано со снижением выработки эстрогена путем ингибирования ароматазы. У женщин в период перед менопаузой ингибирование синтеза эстрогена приводит к обратной реакции повышения уровней гонадотропина (ЛГ, ФСГ). В свою очередь, повышение уровней ФСГ стимулирует рост фолликулов и может вызвать овуляцию.

Летрозол-Виста АС оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Поскольку при применении летрозола наблюдались утомляемость и головокружение, а также в редких случаях сообщалось о сонливости, рекомендуется быть осторожным при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Взрослые, в том числе пациенты пожилого возраста.

Рекомендуемая доза летрозола составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В условиях адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение летрозолом следует продолжать в течение 5 лет или до рецидива опухоли в зависимости от того, что наступит раньше.

Больным с метастазами терапию лекарственным средством Летрозол-Виста АС следует продолжать до тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными.

В условиях адъювантной терапии следует также рассмотреть возможность последовательной схемы лечения (летрозол в течение 2 лет, затем тамоксифен в течение 3 лет).

В условиях неоадъювантной терапии лечение летрозолом следует продолжать от 4 до 8 месяцев с целью установления оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение не является достаточным, лечение летрозолом следует прекратить и запланировать хирургическое вмешательство и/или другие варианты лечения, которые следует обсудить с пациентом. Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы лекарственного средства не требуется.

Пациентки с нарушениями функций печени и/или почек.

Коррекция дозы лекарственного средства Летрозол-Виста АС для пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина ≥10 мл/мин не требуется. Относительно случаев почечной недостаточности с клиренсом креатинина ниже 10 мл/мин данные ограничены.

Коррекция дозы лекарственного средства Летрозол-Виста АС для пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени (класс А или В по шкале Чайлда-Пью) не требуется. Относительно случаев печеночной недостаточности тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда-пью) данные ограничены. Пациенты с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда-пью) нуждаются в тщательном наблюдении.

Способ применения.

Летрозол-Виста АС следует принимать перорально независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции лекарственного средства.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы (за 2-3 часа), пропущенную дозу не следует принимать и принять следующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, выше рекомендованной 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, выше пропорциональной.

Дети

Лекарственное средство не предназначено для применения детям. Безопасность и эффективность лечения летрозолом детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации по дозировке.

Сообщалось об отдельных случаях передозировки летрозола. Специфическое лечение по поводу передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Частоту нежелательных реакций летрозола определяли преимущественно на основе данных, полученных в ходе клинических исследований.

Летрозол в целом хорошо переносился во всех исследованиях как терапия первой и второй линии при лечении распространенного рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, которые ранее получали стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Почти у 1/3 пациенток, которые лечились летрозолом при метастатических и неоадъювантных состояниях, примерно у 75 % пациентов при адъювантном назначении (обе группы принимали и летрозол, и тамоксифен; медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) и почти у 80 % пациентов при расширенной адъювантной терапии (и летрозол, и плацебо; медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) наблюдались побочные реакции. Вообще побочные реакции, которые наблюдались, имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потоотделения и утомляемости. К важным дополнительным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, относятся такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и/или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Многие побочные явления могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения.

Побочные реакции приведены по частоте проявления: очень часто: > 10%; часто: от > 1% до < 10%; нечасто: от > 0,1% до < 1%; редко: от > 0,01% до < 0,1%; очень редко: < 0,01%; неизвестно: частоту невозможно оценить по имеющимся данным. Наиболее частые реакции приведены первыми.

Таблица 1

1 Побочные реакции на лекарственное средство, о которых сообщалось только при метастатическом раке.

О некоторых побочных реакциях сообщалось со значительно отличной частотой в условиях адъювантной терапии. В таблицах ниже представлена информация о значимых различиях при терапии летрозолом по сравнению с монотерапией тамоксифеном и летрозол-тамоксифеновой последовательной схемой лечения.

Таблица 2

Адъювантная терапия летрозолом по сравнению с монотерапией тамоксифеном:

побочные эффекты со значительно отличающейся частотой

Примечание. В течение лечения - включает 30 дней после применения последней дозы. В любое время - включает период дальнейшего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения.

Разница основывается на соотношении рисков и 95% доверительных интервалах.

Таблица 3

Последовательная схема лечения по сравнению с монотерапией летрозолом: побочные эффекты со значительно отличной частотой

* Значительно ниже, чем при монотерапии летрозолом.

** значительно больше, чем при монотерапии летрозолом.

Примечание. Отчетный период включает период лечения или период в течение 30 дней после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций.

Нежелательные реакции со стороны сердца.

Во время адъювантной терапии наблюдались такие побочные эффекты летрозола и тамоксифена соответственно (при средней продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического вмешательства (1,0% по сравнению с 1,0%); сердечная недостаточность (1,1% по сравнению с 0,6%); артериальная гипертензия (5,6% по сравнению с 5,7%); осложнения со стороны сосудов головного мозга / транзиторная ишемическая атака (2,1% по сравнению с 1,9%).

Во время расширенной адъювантной терапии с применением летрозола (средняя продолжительность лечения 5 лет) и плацебо (средняя продолжительность лечения 3 года) соответственно наблюдались следующие побочные эффекты: стенокардия, требующая хирургического вмешательства (0,8 % по сравнению с 0,6 %); возникновение или обострение стенокардии (1,4 % по сравнению с 1,0 %); инфаркт миокарда (1,0 % по сравнению с 0,7 %); тромбоэмболическое осложнение* (0,9 % по сравнению с 0,3 %); инсульт / транзиторная ишемическая атака* (1,5 % по сравнению с 0,8 %). Явления, обозначенные *, имели статистически значимое различие в двух группах лечения. Нежелательные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата.

Данные по безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные во время адъювантного лечения, представлены в таблице 2.

Во время расширенной адъювантной терапии у значительно большего количества пациентов, получавших лечение летрозолом, возникали переломы костей или остеопороз (переломы костей 10,4% и остеопороз 12,2%), по сравнению с пациентами из группы, получавшей плацебо (5,8% и 6,4% соответственно). Средняя продолжительность лечения с применением летрозола составляла 5 лет, с применением плацебо - 3 года.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через государственную систему фармаконадзора.

3 года.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Синтон Хиспания, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Ул. К/Кастелло, nо1, Сант Бои де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.