Лефлютаб таблетки покрытые оболочкой 20 мг контейнер №30

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения препарата

ЛЕФЛЮТАБ

(LEFLUTAB)

Состав:

действующее вещество: лефлюномид;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 10 мг или 20 мг лефлюномида;

другие составляющие: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кислота винная, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), тальк, лецитин, ксантановая камедь.

Лекарственная форма.

Фармакотерапевтическая группа.

Селективные иммунодепрессивные агенты.

Код АТС L04А А13.

Клинические свойства.

Показания.

- лечение болезномодифицирующим антиревматическим средством (ХМАРЗ) активной фазы ревматоидного артрита у взрослых.

Недавно перенесенное или одновременное лечение гепатотоксическими или гематотоксическими болезнемодифицирующими антиревматическими средствами (например метотрексатом) может приводить к повышению риска серьезных побочных реакций; таким образом, решение о начале лечения лефлюномидом следует тщательно взвешивать, учитывая эти аспекты пользы/риска.

Кроме этого, переход с лефлюномида на другой ХМАРЗ без дальнейшей процедуры выведения (см. раздел «Особенности применения») также может повышать риск серьезных побочных реакций даже через длительное время после такого перехода.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к активной субстанции (особенно при наличии в анамнезе синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, мультиформной эритемы) или любого из вспомогательных веществ.

• Повышенная чувствительность к арахису, сое.

• Нарушение функции печени.

• Тяжелые иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД).

• Выражены нарушения функции костного мозга или значимая анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения по другим причинам (кроме ревматоидного или псориатического артрита).

• Тяжелые инфекции.

• Почечная недостаточность умеренной или тяжелой степени, поскольку недостаточно опыта применения лефлюномида пациентам этой группы.

• Тяжелая гипопротеинемия, в том числе при нефротическом синдроме.

• Прием препарата противопоказан беременным женщинам и женщинам детородного возраста, которые не применяют надежных методов контрацепции в период лечения лефлюномидом и после лечения, пока уровень активного метаболита в плазме составляет более 0,02 мг/л.

• Необходимо исключить беременность перед началом лечения лефлюномидом.

Способ применения и дозы.

Лечение лефлюномид должен назначать и контролировать специалист с соответствующим опытом лечения ревматоидного артрита.

Необходимо проверять уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) (или серологической глутамопируваттрансферазы (СГПТ)) и проводить развернутый общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов с такой частотой:

· перед началом лечения лефлюномидом;

· каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения;

· каждые 8 недель в дальнейшем.

Дозы

При ревматоидном артрите терапия лефлюномидом начинается с насыщенной дозы, которая равна 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. В дальнейшем рекомендуется поддерживающая доза, которая при ревматоидном артрите составляет 10–20 мг 1 раз в сутки.

Если поддерживающая доза 20 мг плохо переносится пациентом, дозу можно снизить до 10 мг 1 раз в сутки.

Терапевтический эффект обычно наступает через 4–6 нед после начала лечения и может усиливаться в течение 4–6 месяцев.

Коррекция дозы для пациентов с незначительным поражением почек не рекомендуется.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Способ применения

Таблетки Лефлютаб необходимо проглатывать не разжевывая и запивать достаточным количеством воды. Употребление пищи не влияет на степень абсорбции лефлюномида.

Побочные реакции.

Побочные реакции, о которых чаще всего сообщалось при лечении лефлюномидом: незначительное повышение АД, лейкопения, парестезия, головная боль, головокружение, понос, тошнота, рвота, поражение слизистой оболочки полости рта (например афтозный стоматит, язвы в ротовой полости). , увеличенное выпадение волос, экзема, кожная сыпь (в том числе макуло-папулезная сыпь), зуд, сухость кожи, тендовагинит, повышение уровня КФК, анорексия, снижение массы тела (обычно незначительное), астения, незначительные аллергические реакции и повышение показателей функции (трансаминаз (особенно АЛТ), реже гамма-ГТ, щелочной фосфатазы, билирубина).

Инфекции и инвазии: тяжелые инфекции, включая сепсис, который может быть летальным.

Как и другие лекарственные средства с иммуносупрессивными свойствами, лефлюномид может делать пациентов более уязвимыми к инфекциям, в том числе вызванным условно-патогенными возбудителями. Следовательно, общая частота возникновения инфекций (в том числе ринита, бронхита и пневмонии) может возрастать.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (в том числе кисты и полипы)

Риск развития злокачественных заболеваний, особенно лимфопролиферативных, увеличивается при применении некоторых иммуносупрессивных лекарственных средств.

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения (количество лейкоцитов > 2 х 109/л), анемия, незначительная тромбоцитопения (тромбоциты < 100 х 109/л), панцитопения (вероятно по антипролиферативному механизму).

Недавнее, сопутствующее или последовательное применение потенциально миелотоксических средств может сопровождаться более высоким риском развития гематологических побочных эффектов.

Со стороны иммунной системы: умеренные аллергические реакции, тяжелые анафилактические/анафилактоидные реакции, васкулит, в том числе кожный некротический васкулит.

Нарушение обмена веществ: повышение уровня КФК, гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, повышение уровня ЛДГ, снижение уровня мочевой кислоты в крови.

Со стороны психики: тревожность.

Со стороны нервной системы: парестезия, головная боль, головокружение, периферическая невропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: умеренное повышение артериального давления, выраженное повышение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальные пневмонии) с возможным летальным исходом.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: понос, тошнота, рвота, поражение слизистой оболочки полости рта (например афтозный стоматит, язвы в полости рта), боль в животе, нарушение вкусовых ощущений, панкреатит.

Гепатобилиарные расстройства: повышение показателей функции печени (трансаминаз (особенно АЛТ), реже - гамма-ГТ, щелочной фосфатазы, билирубина)), гепатит, желтуха/холестаз, тяжелое повреждение печени, например печеночная недостаточность и острый некроз печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: выпадение волос, экзема, кожная сыпь (в том числе макуло-папулезная сыпь), зуд, сухость кожи, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, системная красная волка пустулярный псориаз или обострение псориаза.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: тендовагинит, разрыв сухожилий.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: предельное (оборотное) снижение концентрации спермы, показателей спермограммы и скорости линейной прогрессивной подвижности.

Нарушения общего характера: анорексия, понижение массы тела (обычно незначимое), астения.

Активный метаболит лефлюномида А771726 характеризуется длительным периодом полувыведения – обычно от 1 до 4 недель. При возникновении тяжелых нежелательных эффектов лефлюномида или в случае необходимости быстрого вывода А771726 по другим причинам следует проводить процедуру элиминации, описанную в разделе «Особенности применения». Процедуру можно повторить по клиническим показателям. При подозрении на тяжелые иммунологические/аллергические реакции наподобие синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла проведение полной процедуры элиминации обязательно.

Передозировка.

Симптомы

Зарегистрировано сообщение о случаях хронической передозировки у пациентов, принимавших Лефлютаб в суточных дозах, до пяти раз выше рекомендованных, а также о случаях острой передозировки препарата у взрослых и детей. В

большинства зарегистрированных случаев передозировки, побочные реакции не наблюдались. Побочные эффекты, соответствующие профилю безопасности лефлюномида: боль в животе, тошнота, понос, повышение уровней печеночных ферментов, анемия, лейкопения, зуд и кожные высыпания.

Лечение передозировки

В случаях передозировки рекомендуется применение холестирамина или активированного угля с целью ускорения выведения препарата из организма.

Холестирамин, введенный перорально в дозе 8 г трижды в сутки в течение 24 ч, снижает уровни A771726 в плазме примерно на 40% через 24 часа и на 49-65% через 48 часов.

Введение активированного угля (в виде суспензии порошка) перорально или через назогастральный зонд приводило к снижению концентрации активного метаболита A771726 в плазме крови на 37% через 24 часа и на 48% через 48 часов. При клинической необходимости процедуру элиминации можно повторять. Главный метаболит лефлюномида A771726 не подвергается диализу как при проведении гемодиализа, так и при проведении хронического амбулаторного перитонеального диализа (САРР).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Вероятно, что при применении лефлюномида в течение беременности его активный метаболит A771726 вызывает серьезные врожденные пороки.

Лефлютаб противопоказан в период беременности.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять эффективную контрацепцию в течение 2 лет после лечения (см. ниже период ожидания) или в течение 11 дней после лечения (см. ниже сокращена процедура элиминации).

Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлюномидом.

Пациенткам необходимо проинформировать, что в случае задержки менструации или при наличии других признаков, указывающих на беременность, они должны немедленно сообщить об этом врачу с целью диагностики беременности. Если тест окажется положительным, врачу и пациенту следует рассмотреть возможность риска для плода. Быстрое снижение уровня активного метаболита в крови при немедленном назначении нижеописанной процедуры элиминации лекарственного средства при задержке менструации может уменьшить риск для плода, вызванный применением лефлюномида. Для женщин, получающих лефлюномид и желающих забеременеть, рекомендована одна из нижеприведенных процедур для того, чтобы убедиться, что плод не подвергался воздействию токсичных концентраций A771726 (целевая концентрация ниже 0,02 мг/л).

Период ожидания

Уровни A771726 в плазме крови могут превышать 0,02 мг/л в течение длительного периода. Для снижения концентрации до уровня ниже 0,02 мг/л может потребоваться 2 года после прекращения лечения лефлюномидом.

После 2-летнего периода ожидания концентрацию A771726 в плазме крови измеряют впервые. В дальнейшем концентрацию A771726 в плазме следует определить снова после интервала не менее 14 дней. Если оба значения концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л, тератогенный риск не ожидается.

Процедура элиминации

После прекращения лечения лефлюномидом:

• назначают холестирамин в дозе 8 г 3 раза в день в течение 11 дней;

альтернативно назначают порошок активированного угля в дозе 50 г 4 раза в день в течение 11 дней.

Однако после применения любой из процедур элиминации необходима проверка в двух отдельных анализах с интервалом не менее 14 дней и периодом ожидания, составляющим 1,5 месяца после получения первого результата уровня концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л до оплодотворения.

Женщин репродуктивного возраста необходимо предупредить, что перед тем как они забеременеют, обязательным является период ожидания в течение 2 лет после прекращения лечения. Если период ожидания в течение 2 лет с применением надежной контрацепции считается неприемлемым, необходимо рекомендовать проведение процедуры элиминации.

Как холестирамин, так и порошок активированного угля могут влиять на поглощение эстрогенов и прогестерона, поэтому невозможно гарантировать надежность пероральных контрацептивов, применяемых при проведении процедуры элиминации холестерамином или порошком активированного угля. Рекомендуется использование альтернативных противозачаточных методов.

Лактация

Исследования на животных свидетельствуют, что лефлюномид или его метаболиты проникают в грудное молоко. В связи с этим кормящим грудью женщинам противопоказан прием лефлюномида.

Дети.

Препарат не применяют пациентам до 18 лет, поскольку его эффективность и безопасность при ювенильном ревматоидном артрите (ЮРА) не установлены.

Особенности применения.

Недавнее или сопутствующее лечение гепатотоксическими или гематотоксическими ХМАРЗ (например, метотрексатом) может повышать риск развития серьезных побочных реакций, поэтому перед началом лечения лефлюномидом необходимо внимательно обсудить соотношение пользы/риска.

Кроме того, перевод пациента с лефлюномида на другой ХМАРЗ без периода вымывания после лечения лефлюномидом может также увеличить риск серьезных побочных реакций даже через длительное время после перевода.

Активному метаболиту лефлюномида A771726 присущ длительный период полувыведения, который обычно составляет 1–4 недели. Серьезные побочные эффекты (например, гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции, указанные ниже) могут возникать даже после прекращения лечения лефлюномидом. Поэтому, если наблюдается такая токсичность или имеется другая причина, требующая быстрого очищения организма от A771726, необходимо соблюдать процедуру вымывания. При наличии клинической необходимости процедуру вымывания можно повторять.

Процедуры выведения и другие рекомендуемые действия при желаемой или незапланированной беременности приведены в разделе «Беременность».

Реакции со стороны печени.

Сообщалось о редких случаях тяжелой формы повреждения печени, включая случаи с летальным исходом, которые наблюдались при лечении лефлюномидом. Большинство из этих случаев возникало в течение первых 6 месяцев лечения. Часто имело место одновременное лечение другими гепатотоксическими лекарственными средствами. Считается целесообразным проведение мониторинга строгого соблюдения рекомендаций.

Уровни АЛТ (ГПТС) следует проверять перед началом применения лефлюномида, а также в течение первых 6 месяцев лечения и через каждые 8 недель после его окончания с такой же регулярностью, как и проведение развернутого анализа крови (1 раз в две недели).

При повышении уровней АЛТ (ГПТС) в 2-3 раза выше верхнего предела нормы следует рассматривать возможность уменьшения дозы с 20 мг до 10 мг и еженедельно необходимо осуществлять мониторинг. Если повышение уровней АЛТ (ГПТС) более чем в 2 раза выше верхнего предела нормы продолжается или если имеет место повышение уровней АЛТ более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы, то прием лефлюномида следует прекратить и начать процедуру выведения.

Рекомендуется продолжать мониторинг печеночных ферментов после прекращения лечения лефлюномидом до возврата уровней печеночных ферментов в норму.

В связи с возможным возникновением дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется избегать употребления алкоголя при лечении лефлюномидом.

Поскольку активный метаболит лефлюномида А771726 во многом связывается с белками и выводится за счет печеночного метаболизма и секреции желчи, предполагается повышение уровня А771726 в плазме крови у пациентов с гипопротеинемией. Лефлютаб противопоказан пациентам с тяжелой формой гипопротеинемии или нарушением функции печени.

Гематологические реакции.

Вместе с контролем уровней АЛТ (СГПТ) необходимо осуществлять развернутый общий анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы крови и количества тромбоцитов, перед началом лечения лефлюномидом, а также каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и каждые 8 недель в дальнейшем.

У пациентов с предварительно существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушением функции костного мозга или риском развития угнетения костного мозга наблюдается повышенная частота гематологических нарушений. Если возникают указанные эффекты, необходимо рассмотреть процедуру вымывания, чтобы уменьшить уровни A771726 в плазме.

При тяжелых гематологических реакциях, в том числе панцитопении, применении Лефлютаба и любом другом сопутствующем миелосупрессивном лечении необходимо прекратить и начать процедуру элиминации лефлюномида.

Сочетание с другими способами лечения.

Прием лефлюномида одновременно с противомалярийными препаратами, применяемыми для лечения ревматизма (например с хлорхинолонами, гидроксихлорхинолонами), препаратами золота, которые вводят перорально или внутримышечно, D-пенициламином, азатиоприном и другими иммуносупрессивными лекарственными средствами, включая до сих пор не изучался в рандомизированных исследованиях (за исключением метотрексата). Риск, связанный с комбинированной терапией, в частности при длительном лечении, неизвестен. Поскольку такая терапия может приводить к суммарной или даже синергической токсичности (например, гепато- или гематотоксичности), комбинация с другим ХМАРЗ (например, метотрексатом) не рекомендуется.

Рекомендуется с осторожностью назначать лефлюномид вместе с лекарственными средствами, не относящимися к категории НСПВЛС, но метаболизирующихся CYP2C9, например фенитоином, варфарином, фенпрокумоном и толбутамидом.

Переход на другие методы исцеления.

Поскольку лефлюномид в течение длительного времени остается в организме, переход на другой ХМАРЗ (например метотрексат) без проведения процедуры выведения (см. ниже) может повысить вероятность возникновения дополнительных рисков даже через длительное время после перехода (т.е. кинетического взаимодействия, токсического воздействия на органы).

Так же недавно перенесенное лечение гепатотоксическими или гематотоксическими лекарственными средствами (например, метотрексатом) может приводить к усилению побочных эффектов; таким образом, решение о начале лечения лефлюномидом необходимо тщательно взвешивать, учитывая аспекты пользы/риска, а на начальном этапе после перехода рекомендуется проведение тщательного мониторинга.

Реакции со стороны кожи.

В случае язвенного стоматита применение лефлюномида необходимо прекратить.

В отдельных случаях у пациентов, леченных лефлюномидом, были зарегистрированы синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сразу после возникновения реакций со стороны кожи и/или слизистых оболочек, вызывающих подозрение в развитии тяжелых реакций, применения Лефлютаба и любого другого лечения, которое может вызвать такие реакции со стороны кожи, необходимо прекратить и немедленно начать процедуру вымывания лефлюномида. В таких случаях необходимо произвести полное вымывание. При возникновении указанных реакций со стороны кожи повторное введение лефлюномида противопоказано.

У пациентов, леченных лефлюномидом, были зарегистрированы пустулярный псориаз или обострение псориаза. Решение о прекращении лечения можно принять, учитывая заболевание пациента и историю болезни.

Инфекционные болезни.

Известно, что лекарственные средства, подобные лефлюномиду, по своим иммуносупрессивным свойствам, могут делать пациентов более уязвимыми к инфекциям, в том числе вызванным условно-патогенными возбудителями. Течение инфекций может быть более тяжелым, и поэтому они нуждаются в раннем и мощном лечении. В случае развития тяжелой, неконтролируемой инфекции необходимо прекратить лечение лефлюномидом и приступить к процедуре вымывания, как описано выше.

Были зарегистрированы сообщения об частных случаях прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПБЛ) у пациентов, получавших среди других иммунодепрессантов лефлюномид.

Необходимо рассмотреть риск заболевания туберкулезом. Для пациентов с факторами риска заболевания туберкулезом необходимо рассмотреть проведение реакции на туберкулин.

Со стороны дыхательной системы.

При терапии лефлюномидами были отмечены случаи интерстициального легочного процесса. Риск возникновения заболевания возрастает при наличии у пациента в анамнезе интерстициального легочного процесса. В течение лечения может возникать острое начало интерстициальных заболеваний легких с потенциальным летальным исходом. Легочные симптомы, такие как кашель и одышка, могут служить основанием для прекращения терапии и последующего соответствующего обследования.

Периферическая невропатия

У пациентов, принимавших лефлюномид, были зарегистрированы случаи периферической невропатии. Состояние большинства пациентов улучшилось после отмены препарата. Однако наблюдалась широкая изменчивость состояния пациентов в конце: от отсутствия невропатии у некоторых пациентов до стойких симптомов у некоторых. Возраст старше 60 лет, сопутствующее лечение нейротоксическими средствами и диабетом могут повысить риск возникновения периферической невропатии. Если во время приема лефлюномида у пациента возникла периферическая невропатия, необходимо рассмотреть вопрос об отмене лечения и проведении процедуры элиминации.

Артериальное давление.

Артериальное давление необходимо проверять до начала лечения лефлюномидом и периодически в ходе лечения.

Репродукция (рекомендации для мужчин).

Пациентам мужского пола следует осознавать возможность токсического воздействия на плод с их стороны. Во время лечения лефлюномидом следует обеспечивать надежную контрацепцию.

Специальных данных о риске токсического воздействия на плод со стороны мужчин нет. Однако опыты на животных, направленных на оценку этого специфического риска, не проводились. Для минимизации любого возможного риска мужчинам, желающим стать родителями, следует рассмотреть возможность прекращения приема лефлюномида и назначения холестирамина в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 суток или 50 г активированного порошкообразного угля 4 раза в сутки в течение 11 суток.

В любом случае, сначала определяют концентрацию А771726 в плазме крови. После этого концентрацию А771726 в плазме крови следует повторно определять по меньшей мере через 14 суток. Если оба значения концентрации в плазме крови менее 0,02 мг/л, а также после окончания периода ожидания по крайней мере в 3 месяца, то риск токсического воздействия на плод очень низок.

Процедура выведения.

Применяют холестирамин в дозе 8 г 3 раза в день. Или 50 г активированного порошкообразного угля 4 раза в день. Продолжительность полного выведения, как правило, составляет 11 суток. Продолжительность может варьироваться в зависимости от клинических или лабораторных показателей.

Лактоза.

Лефлютаб содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, недостаточности лактозы или мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует применять данное лекарственное средство.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При возникновении побочных эффектов, например головокружения, способность пациента концентрировать внимание и реагировать должным образом может ухудшаться. В таких случаях пациентам следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Представленные данные взаимодействий с другими лекарственными средствами характерны только для взрослых пациентов.

Есть сообщения об увеличении протромбинового времени при применении лефлюномида в сочетании с варфарином.

Прием лефлюномида одновременно с противомалярийными препаратами, которые применяют для лечения ревматизма (хлорхинолоны, гидроксихлорхинолоны), препаратами золота (перорально или внутримышечно), Д-пенициламином, азатиоприном и другими иммуносупрессивными препаратами (циклоспорином, метотреньо).

Нет данных о несовместимости лефлюномида с другими препаратами.

Усиление побочных явлений может наблюдаться при недавнем или сопутствующем применении гепатотоксических или гематотоксических лекарственных средств или если такие лекарственные средства назначают после лечения лефлюномидом без учета периода, необходимого для полной элиминации препарата из организма. Поэтому в начальной фазе после перевода рекомендуется тщательно контролировать уровни печеночных ферментов и гематологические показатели.

При проведении исследования взаимодействия между лефлюномидом и метотрексатом было выявлено повышение уровня печеночных ферментов.

Пациентам, получающим лефлюномид, не рекомендуется назначать холестирамин или порошок активированного угля, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации в плазме крови A771726 (активного метаболита лефлюномида). Считается, что механизмом этого процесса является прерывание утилизации в тонком кишечнике и печени и желудочно-кишечный диализ A771726.

Пациент, уже получающий нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и/или кортикостероиды, может продолжать их применение после начала лечения лефлюномидом. Ферменты, вовлеченные в метаболизм лефлюномида, и его метаболиты точно не известны.

Исследование взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P450) не выявлено значимого взаимодействия.

После введения одной дозы лефлюномида пациентам, получающим множественные дозы рифампицина (неспецифический индуктор цитохрома P450), пиковые уровни A771726 увеличились примерно на 40%, тогда как значение AUC значительно не изменилось. Механизм этого эффекта неясен.

Исследования показали, что A771726 ингибирует активность цитохрома P4502C9 (CYP2C9). Безопасным оказалось одновременное применение лефлюномида и НПВП, метаболизирующихся под действием CYP2C9.

Рекомендуется с осторожностью назначать сопутствующее введение лефлюномида с другими лекарственными средствами (кроме НПВПЛС), метаболизируемыми под действием CYP2C9, например фенитоином, варфарином, фенпрокумоном и толбутамидом.

In vivo продемонстрировано отсутствие взаимодействия между лефлуномидом и трехфазными контрацептивами.

Вакцинация

Данных об эффективности и безопасности вакцинации при лечении лефлюномидом не существует. Несмотря на это, вакцинация аттенированными вакцинами не рекомендуется. При планировании вакцинации живой аттенуированной вакциной после прекращения лечения Лефлютабом следует обратить внимание, что период полувыведения лефлюномида достаточно длительный.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лефлюномид – базисный препарат для лечения ревматоидного артрита, обладающий антипролиферативными свойствами. Лефлюномид продемонстрировал эффективность на моделях артрита и других аутоиммунных заболеваний и при трансплантации, в основном при применении в течение фазы сенсибилизации. Он обладает иммуномодулирующими/иммуносупрессивными свойствами, действует как антипролиферативное средство и демонстрирует противовоспалительные свойства. Лефлюномид демонстрирует лучший защитный эффект на моделях аутоиммунных заболеваний при применении в ранней фазе заболевания. In vivo он быстро и почти полностью метаболизируется до A771726, демонстрирующего активность in vitro, и считается ответственным за терапевтический эффект.

A771726, активный метаболит лефлюномида, ингибирует у человека фермент дегидрооротат-дегидрогеназу (ДГОДГ) и демонстрирует антипролиферативную активность.

Фармакокинетика.

Лефлюномид быстро превращается в активный метаболит А771726 в ходе пресистемного метаболизма (открытие кольца) в стенке кишечника и в печени. В ходе исследований с введением меченого 14С лефлюномида трем здоровым добровольцам не было обнаружено неизмененного лефлюномида в плазме, моче, фекалиях. В других исследованиях неизмененный лефлюномид иногда обнаруживали в плазме в незначительных концентрациях (нг/мл). Единственным меченым метаболитом, выявляемым в плазме, был А771726. Этот метаболит практически полностью ответственен за активность Лефлютаба in vivo.

Данные по экскреции, полученные в ходе исследований с применением меченого 14С лефлюномида, свидетельствуют, что абсорбируется по меньшей мере 82-95% лекарственного средства. Период достижения пиковой концентрации А771726 в плазме достаточно вариабельный; пиковые уровни в плазме могут быть достигнуты в пределах от 1 до 24 ч после введения одной дозы лекарственного средства. Лефлюномид можно принимать с пищей, поскольку степень абсорбции сравнима при приеме натощак и после употребления пищи. Через длительный период полувыведения A771726 (приблизительно 2 недели) в ходе клинических исследований для обеспечения быстрого достижения фазы плато для A771726 в течение 3 дней применяли дозу насыщения, которая составляла 100 мг. Установлено, что продолжительность периода достижения фазы плато для концентрации лекарственного средства в плазме без применения насыщенной дозы может составлять примерно 2 месяца. В ходе исследований по многократному введению препарата пациентам с ревматоидным артритом фармакокинетические параметры А771726 были линейными для любой дозы в интервале от 5 до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с концентрацией А771726 в плазме крови и суточной дозой лефлюномида. При введении дозы 20 мг/сут средняя концентрация А771726 в плазме в фазе плато составляет 35 мкг/мл. В фазе плато аккумулированы в плазме уровня примерно в 33-35 раз выше, чем при введении единой дозы.

В плазме крови А771726 экстенсивно связывается с белком (альбумином). Несвязанная фракция А771726 составляет около 0,62%. Связывание А771726 является линейным по всему диапазону терапевтических концентраций. Было продемонстрировано несколько уменьшенное и более варьирующее связывание А771726 в плазме пациентов с ревматоидным артритом или ХПН. Обширное связывание A771726 с белками может привести к вытеснению других лекарственных средств, которым свойственна высокая степень связывания с белками. Исследование взаимодействия связывания с белками плазмы in vitro с применением варфарина в клинически релевантных концентрациях не выявлено такого взаимодействия. Подобные исследования показали, что ибупрофен и диклофенак не замещают A771726, хотя как свободная фракция A771726 увеличивается в 2–3 раза при наличии толбутамида. A771726 замещал ибупрофен, диклофенак и толбутамид, но уровень свободных фракций этих лекарственных средств возрос только на 10–50%. Нет доказательств клинической значимости этих эффектов. Согласно широкому связыванию А771726 с белками, его очевидный объем распределения является низким (примерно 11 л). Преимущественное поглощение эритроцитами не зарегистрировано.

Лефлюномид метаболизируется к первичному (А771726) и большому количеству второстепенных, включая ТФМА (4-трифторметиланилин) метаболитов. Метаболическая биотрансформация лефлюномида в А771726 и последующий метаболизм А771726 не контролируются одним ферментом и происходят в микросомальных и цитозольных клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с применением циметидина (неспецифического ингибитора цитохрома Р450) и рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450) демонстрируют, что ферменты CYP in vivo лишь в незначительной степени участвуют в метаболизме лефлюномида.

Выведение А771726 происходит медленно и характеризуется очевидным клиренсом, составляющим примерно 31 мл/час. Период полувыведения у пациентов равен примерно 2 неделям. После введения меченой дозы лефлюномида радиоактивная метка в равной степени выделялась с фекалиями, вероятно путем выведения желчью и с мочой. А771726 выявляли в моче и фекалиях через 36 дней после разового введения лекарственного средства. Основными метаболитами в моче были глюкурониды, производные лефлюномида (главным образом в образцах 0–24 часов) и оксаниловая кислота – производное А771726. Главный компонент, имеющийся в фекалиях – А771726. Пероральное введение пациентам суспензии активированного угля или холестирамина значительно ускоряет и увеличивает уровень выведения А771726 и снижает его концентрацию в плазме. Считается, что подобный эффект достигается благодаря механизму желудочно-кишечного диализа и/или прерыванию утилизации тонкого кишечника и печени.

Фармацевтические свойства.

Основные физико-химические свойства:

Лефлютаб 10 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой.

Лефлютаб 20 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой с риской с одной стороны.

Срок годности.

Условия хранения.

Хранить в закрытом контейнере для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Лефлютаб 10 мг: по 30 или 90 таблеток в контейнере с широким горлом и завинчивающейся крышкой с влагопоглотителем.

Лефлютаб 20 мг: по 15, 30 или 90 таблеток в контейнере с широким горлом и завинчивающейся крышкой с влагопоглотителем.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. медок ГмбХ.

Местонахождение.

Феландштрассе 3, Д-20354 в Гамбурге, Германия.