Лариам таблетки 250 мг №8

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Лариам®

(LARIAM®)

Состав:

действующее вещество: mefloquine;

1 таблетка содержит мефлохина 250 мг в виде 274,09 мг гидрохлорида мефлохина;

другие составляющие: полоксамер 3800; целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; кросповидон; кальция аммония альгинат; тальк; стеарат магния.

Лекарственная форма.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: цилиндрические, плоские с обеих сторон таблетки от белого до почти белого цвета.

На таблетке с обеих сторон нанесены два взаимно перпендикулярных риска, делящих таблетку на четыре части. С одной стороны таблетки в трех частях гравировки ROCHE, в четвертой части – шестиугольник (гексагон).

Фармакотерапевтическая группа.

Противомалярийные средства. Метанолхинолины.

Код АТХ Р01В С02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Препарат Лариам действует на бесполые внутриэритроцитарные формы возбудителей малярии человека: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae и Plasmodium ovale.

Препарат Лариам также эффективен в отношении возбудителей малярии, устойчивых к другим противомалярийным препаратам, например хлорохина, прогуанила, пириметамина и комбинации пириметамина с сульфонамидами. Зафиксировано наличие резистентности P. falciparum к мефлохину преимущественно в регионах Юго-Восточной Азии, где существует резистентность ко многим препаратам. В некоторых регионах наблюдалась перекрестная резистентность между мефлохином и галофантрином и мефлохином и хинином.

Фармакокинетика.

Всасывание

Абсолютная биодоступность мефлохина после приема внутрь не оценивалась, поскольку внутривенная форма выпуска препарата отсутствует. Биодоступность таблетированной формы составляет более 85% таковой при приеме раствора внутрь. Употребление пищи существенно ускоряет скорость и степень всасывания, увеличивая биодоступность примерно на 40%. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 6-24 часа (в среднем через 17 часов) после разового приема препарата Лариам. Максимальные концентрации в плазме крови в мкг/л примерно равны принятой дозе в мг (например, разовый прием 1000 мг дает максимальную концентрацию около 1000 мкг/л). После приема 250 мг один раз в неделю равновесные максимальные плазменные концентрации, равные 1000-2000 мкг/л, достигаются через 7-10 недель.

Распределение

Объем распределения мефлохина у здоровых взрослых составляет около 20 л/кг, что указывает на проникновение препарата в большинство тканей. Мефлохин накапливается в эритроцитах, внутри которых находятся малярийные паразиты, в концентрациях, примерно вдвое превышающих плазменные. Связывание с белками составляет около 98%. Концентрация мефлохина в крови составляет 620 нг/мл, считается необходимой для достижения 95% профилактической эффективности.

Мефлохин проникает через плаценту. Выведение в грудное молоко минимальное (см. Применение в период беременности или кормление грудью).

Метаболизм

Два метаболита мефлохина были определены в организме человека. Основной метаболит – 2,8-бис-трифторметил-4-хинолиновая карбоксикислота, неактивный в отношении P. falciparum. В исследовании при участии здоровых добровольцев основной метаболит возникал в плазме крови через 2-4 часа после разового перорального приема препарата. Максимальные концентрации метаболита в плазме крови на 50% превышают концентрацию мефлохина и достигаются через 2 недели. После этого снижение концентраций основного метаболита и мефлохина в плазме крови происходит с одинаковой скоростью. Площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) основного метаболита в 3-5 раз превышает аналогичный показатель исходного препарата. Второй метаболит, спирт, присутствует в очень малых количествах.

Мефлохин метаболизируется цитохромом Р450 3А4 к карбоксимефлохину и гидроксимефлохину. Таким образом, ожидается, что лекарственные средства, ингибирующие или индуцирующие цитохром Р450, могут влиять на метаболизм мефлохина.

В исследованиях in vitro был изучен эффект мефлохина на активность цитохрома Р450. Значения ИК50, определенные для CYP 1А2, 2С8, 2С9, 2С19 и 3А4/5, были выше 50 мкмоль. Значения ИК50 30 ± 3 мкмоль и 38 ± 6 мкмоль были определены для CYP 2D6 и 2В6 соответственно. При максимальной концентрации мефлохина в плазме крови около 1 мкмоль (максимальная терапевтическая концентрация 420 ± 141 нг/мл [1,1 ± 0,4 мкмоль]) угнетение этих цитохромов маловероятно во время лечения препаратом Лариам®.

Вывод

В многочисленных исследованиях с участием здоровых взрослых установлено, что средний период полувыведения мефлохина – 3 недели (от 2 до 4 недель). Выводится преимущественно с желчью и калом. Общий клиренс, основная часть которого приходится на печеночный, составляет примерно 30 мл/мин. У добровольцев выведение неизмененного мефлохина и его основного метаболита с мочой составляет около 9% и 4% соответственно. Остальные метаболиты в моче не обнаруживаются.

Фармакокинетика в особых случаях.

Дети и больные пожилого возраста. Возраст не влияет на фармакокинетику мефлохина. Поэтому дозы для детей определяют путем экстраполяции рекомендуемой дозы для взрослых.

Фармакокинетические исследования у больных с почечной недостаточностью не проводились, поскольку почками выводится очень малое количество препарата. В каких-либо весомых количествах мефлохин и его основной метаболит с помощью гемодиализа не выводятся. Коррекция дозы для больных, находящихся на гемодиализе, не требуется, поскольку плазменные концентрации у таких больных подобны достигаемым у здоровых лиц.

Беременность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику мефлохина.

Фармакокинетика мефлохина может изменяться при острой малярии.

Роса. Клиническое значение фармакокинетических различий незначительно по сравнению с иммунным статусом инфицированного пациента и чувствительностью возбудителя.

В течение длительной профилактики элиминационный период полувыведения мефлохина не меняется.

Клинические свойства.

Показания.

Лечение неосложненной малярии, вызванной штаммами P. falciparum, устойчивыми к другим противомалярийным препаратам; P. vivax и малярии смешанной этиологии. Есть современная клиническая практика лечения малярии, вызванной P. falciparum, с применением комбинированной терапии.

Профилактика малярии рекомендуется лицам, отъезжающим в опасные по отношению к малярии регионы, особенно регионы с высоким риском инфицирования штаммами P. falciparum, устойчивыми к другим противомалярийным препаратам.

Неотложная терапия (самопомощь): самостоятельно принимать в качестве неотложной терапии при подозрении на малярию, если обратиться за срочной (в течение 24 часов) медицинской помощью нет возможности или при отсутствии препарата в данной местности.

Необходимо уделять внимание официальным рекомендациям по лечению и имеющейся информации о резистентности возбудителей в географических регионах.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к мефлохину, любым компонентам препарата или близким к нему препаратам (хинину, хинидину).

Острая депрессия или депрессия в недавнем прошлом, генерализованные тревожные состояния, психозы, суицидальные мысли, попытки самоубийства, поведение, угрожающее собственной безопасности пациента, шизофрения, другие тяжелые психические заболевания, судороги в анамнезе являются противопоказанием для применения препарата Лариам.

Комбинированное применение с галофантрином, назначение галофантрина после лечения мефлохином из-за возможной летальной пролонгации интервала QT. Отсутствуют данные о применении препарата Лариам после галофантрина.

Свойство зверобоя индуцировать ферменты может снижать уровни мефлохина в плазме крови, что приводит к уменьшению эффекта препарата Лариам. Поэтому одновременное применение с экстрактами зверобоя противопоказано.

Одновременное применение мефлохина с рифампицином необходимо ограничить неотложными состояниями, так как одновременное применение рифампицина и препарата Лариам приводит к снижению эффекта последнего.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Малярийная гемоглобинурия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Мефлохин в значительной степени метаболизируется в печени. Исследования in vitro гепатоцитов и микросом человека показали, что CYP3A4 является основной изоформой, вовлеченной в метаболизм, где основными метаболитами мефлохина являются карбоксимефлохин и гидроксимефлохин. Фракционный метаболизм мефлохина с помощью CYP3A4 приводит к многочисленным взаимодействиям с другими лекарственными средствами, влияющими на метаболизм мефлохина и метаболизм лекарств, применяемых одновременно с мефлохином. Субстраты CYP3A4 часто являются также субстратами Р-гликопротеина.

Одновременный прием препарата Лариам® и других химически близких соединений (хинина, хинидина и хлорохина) может вызвать изменения ЭКГ и увеличить риск судорог.

(см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение галофантрина вместе с препаратом Лариам для профилактики или лечения малярии или в течение 15 недель после применения его последней дозы приводит к существенному продлению интервала.

QTc

(см. раздел «Особенности применения»). Также есть риск продления интервала

QTc

при назначении мефлохина для профилактики или лечения малярии вместе с кетоконазолом или в течение 15 недель после применения последней дозы препарата Лариам через увеличение плазменных концентраций и периода полувыведения последнего при его одновременном применении с кетоконазолом (см. раздел «Особенности применения»).

При терапии мефлохином клинически значимого удлинения QТc не наблюдается.

Одновременный прием других препаратов, влияющих на сердечную проводимость (антиаритмических средств, бета-блокаторов, антагонистов кальция, антигистаминных средств, в частности Н1-гистаминовых блокаторов, трициклических антидепрессантов и фенотиазинов), теоретически также может играть роль в удлинении интервала. Нет данных, влияет ли одновременный прием мефлохина и указанных средств на сердечную функцию.

Препарат Лариам может снижать эффективность одновременно применяемых противосудорожных препаратов (вальпроевой кислоты, карбамазепина, фенобарбитала или фенитоина), снижая их концентрацию в плазме крови. В некоторых случаях может потребоваться корректировка дозы противосудорожных препаратов

(см. раздел «Особенности применения»)

.

Препарат Лариам может снижать иммуногенность пероральных живых брюшнотифозных вакцин при одновременном приеме, поэтому вакцинацию живыми ослабленными вакцинами нужно завершить не менее чем за 3 дня до первого приема препарата Лариам.

В исследованиях взаимодействия у здоровых добровольцев при одновременном назначении препарата Лариам (разовая пероральная доза 500 мг) и кетоконазола (суточная доза 400 мг в течение 10 дней) наблюдалось увеличение максимального уровня мефлохина в плазме крови с 345,1 ± 43,2 нг/мл до 567,7±88,7 нг/мл. При одновременном назначении препарата Лариам (разовая пероральная доза 500 мг) и рифампицина (суточная доза 600 мг в течение 7 дней) также наблюдалось уменьшение максимального уровня мефлохина в плазме крови у здоровых добровольцев с 855,6 ± 168 нг/мл до 695,7 56,6 нг/мл.

При одновременном назначении препарата Лариам® 250 мг ежедневно и еженедельно и ритонавира 400 мг ежедневно (в течение 6 дней) у здоровых добровольцев наблюдалось снижение концентрации ритонавира в плазме крови более чем на 30% по сравнению с лечением без препарата Лариам®. Напротив, назначение ритонавира оказало незначительное влияние на концентрацию препарата Лариам в плазме крови.

Два феномена возможны вследствие ингибирования или индукции метаболизма ферментов цитохрома Р450 3А4. Мефлохин незначительно ингибирует ферментную активность CYP2D6 и CYР2B6 (ИК50 > 30 мкмоль) in vitro, но не ингибирует CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4/5 в микросомах печени. Ингибирование изоэнзима CYP3A4 может влиять на фармакокинетику или метаболизм мефлохина, что приводит к повышению концентраций мефлохина в плазме крови и росту риска побочных реакций.

Маловероятно, что подавляющий эффект терапевтических доз Лариам на ферменты цитохрома Р450 имеет клиническое значение. Однако эти эффекты следует учитывать при назначении высоких доз Лариама или комбинации с мощными ингибиторами CYP450. Поэтому следует с осторожностью применять мефлохин одновременно с ингибиторами CYP3A4. Подобным образом, индукторы изоэнзимов CYP3A4 могут изменять фармакокинетику/метаболизм мефлохина, что приведет к уменьшению концентрации мефлохина в плазме крови.

Исследования in vitro показали, что мефлохин является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина. В этой связи могут возникать взаимодействия с лекарственными средствами, которые являются субстратами или модифицируют экспрессию данного переносчика. Клиническое значение этих взаимодействий в настоящее время неизвестно.

Другие лекарственные взаимодействия препарата Лариам неизвестны. Однако лица, которые уезжают в эндемический регион и получают другие препараты, в том числе антикоагулянты или противодиабетические средства, перед отъездом должны пройти медицинское освидетельствование.

Особенности применения.

Как и при применении большинства других лекарственных средств, реакции гиперчувствительности от кожной сыпи легкой степени тяжести к анафилаксии не могут быть прогнозированы.

Пациентов следует проинформировать о необходимости прекратить лечение и обратиться к врачу при возникновении высыпаний. Учитывая очень длительный период полувыведения мефлохина, в таком случае важно прекратить лечение как можно раньше.

Препарат Лариам® увеличивает риск судорог у больных эпилепсией. Следовательно, таким пациентам препарат можно назначать только с целью радикального.

лечение при наличии абсолютных показаний к его применению (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

У больных с нарушением функции печени выведение мефлохина может замедляться, вследствие чего концентрация в плазме крови повышается, а также повышается риск побочных реакций.

Мефлохин может вызывать побочные действия со стороны психики, таких как тревожность, паранойя, депрессия, галлюцинации, психотическое поведение. Нечасто эти симптомы сохранялись длительное время после прекращения лечения мефлохином. Были зафиксированы частные случаи суицидальных мыслей и суицида, хотя связь с применением препарата не была доказана. Чтобы минимизировать возникновение этих побочных явлений, мефлохин не следует применять для профилактики пациентам с острой депрессией, депрессией в анамнезе или пациентам с генерализованными тревожными расстройствами, психозом, шизофренией, другими тяжелыми психическими заболеваниями.

При применении мефлохина с целью химиопрофилактики профиль безопасности препарата Лариам характеризуется преобладанием нейропсихических побочных реакций. При развитии тревожности, депрессии, беспокойства или нарушения сознания, которые могут быть продромальными симптомами развития более серьезного явления, при профилактическом применении Лариама, его необходимо отменить и назначить альтернативное профилактическое средство. В связи с длительным периодом полувыведения мефлохина побочные реакции могут возникать или сохраняться даже в течение нескольких недель после прекращения применения препарата. У небольшого количества пациентов некоторые нейропсихические побочные явления (например депрессия, головокружение или вертиго и потеря равновесия) могут наблюдаться в течение нескольких месяцев или дольше после прекращения применения препарата.

Глазные заболевания, включая оптическую нейропатию и нарушение сетчатки, могут возникать при лечении мефлохином. Любому пациенту с нарушением зрения следует обратиться к врачу-куратору, поскольку некоторые факторы могут потребовать прекращения лечения Лариамом.

Приходили сообщения о случаях сенсорной и моторной нейропатии. Во избежание необратимых последствий следует прекратить лечение препаратом Лариам®, если симптомы нейропатии возникают в виде жгучей боли, дизестезии, гипестезии и/или мышечной слабости, с целью предотвращения необратимых повреждений.

Опыт применения препарата Лариам® младенцам младше 3 месяцев или с массой тела менее 5 кг ограничен.

Из-за риска продления интервала QTc, потенциально угрожающего жизни, вместе с препаратом Лариам для профилактики или лечения малярии или в течение 15 недель после применения его последней дозы нельзя назначать галофантрин (см. раздел «Фармакокинетика. Выведение»). Также есть риск удлинения интервала QTc

при назначении мефлохина для профилактики или лечения малярии вместе с кетоконазолом или в течение 15 недель после применения последней дозы мефлохина из-за увеличения плазменных концентраций и периода полувыведения последнего при его одновременном применении с кетоконазолом (см. разделы «Фармакокинетика. Выведение» и «Взаимодействие с другими и другие виды взаимодействий»).

Известно о существовании резистентности P. falciparum к противомалярийным средствам в зависимости от географического региона, следовательно препарат выбора для профилактики малярии может отличаться в зависимости от географического региона. Зафиксировано наличие резистентности P. falciparum к мефлохину преимущественно в регионах Юго-Восточной Азии, где существует резистентность ко многим препаратам. В некоторых регионах наблюдалась перекрестная резистентность между мефлохином и галофантрином и мефлохином и хинином.

О вариантах географической резистентности необходимо консультироваться с компетентными национальными экспертными центрами.

Во время лечения препаратом Лариам зафиксированы случаи агранулоцитоза и апластической анемии (см. «Побочные реакции»).

Утилизация неиспользованного и с просроченным сроком годности: поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

При назначении мефлохина в дозах, в 5-20 раз превышающих терапевтические дозы для человека, препарат оказывал тератогенное действие у мышей и крыс и эмбриотоксическое действие у кроликов. Однако опыт клинического применения препарата Лариам не выявил никаких эмбриотоксических или тератогенных эффектов, хотя контролируемые клинические исследования отсутствуют. Поэтому препарат Лариам назначают в течение беременности только при абсолютной необходимости. Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение только при применении надежных методов контрацепции в течение всего времени профилактики малярии препаратом Лариам и в течение 3 месяцев после приема последней дозы. Однако при возникновении беременности на фоне химиопрофилактики малярии препаратом Лариам показаний к ее прерыванию нет.

Кормление грудью

Мефлохин проникает в грудное молоко в небольшом количестве. Поскольку его эффекты в таком случае неизвестны, женщины не должны кормить грудью во время применения Лариама.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В период лечения лицам, испытывающим головокружение, потерю равновесия или другие расстройства со стороны центральной или периферической нервной системы, следует быть особенно осторожными при управлении автотранспортом, пилотировании самолетов, работе с механизмами, дайвинге и другой деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и быстрой психомоторной реакции

В редких случаях головокружение или вертиго и потеря равновесия может наблюдаться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Внутренне, таблетки следует проглатывать целиком, после приема пищи, запивая большим количеством воды (не менее 200 мл). Мефлохин имеет горький и слегка жгучий вкус. Для детей или лиц, которые не могут проглотить таблетку целиком, ее можно измельчить и растворить в небольшом количестве воды, молока или другого напитка. Предварительно таблетки не следует извлекать из блистера и держать определенное время без блистера, поскольку они чувствительны к влаге.

Профилактика

Рекомендуемая профилактическая доза препарата Лариам составляет около 5 мг/кг/неделю. Взрослым и детям с массой тела более 45 кг – 5 мг/кг (250 мг, 1 таблетка Лариам®) 1 раз в неделю. Взрослым и детям с массой тела 30-45 кг назначают ¾ таблетки 1 раз в неделю, 20-30 кг – ½ таблетки, 10-20 кг – ¼ таблетки, 5-10 кг – 1/8 таблетки (примерный расчет – 5 мг/ кг). Точную дозу для детей с массой тела менее 10 кг рекомендуется готовить и назначать только врачом в условиях медицинского учреждения.

Еженедельные дозы Лариама следует принимать регулярно и всегда в тот же день недели, преимущественно после еды. Первый раз препарат следует принять не менее чем за неделю до прибытия в эндемический по отношению к малярии регион.

Опыт применения препарата Лариам новорожденным в возрасте до 3 месяцев или с массой тела менее 5 кг ограничен. В таких случаях дозу для детей определяют путем экстраполяции рекомендуемой дозы для взрослых (см. раздел Фармакокинетика).

Дозировка в особых случаях

В случае, когда о путешествии в регионы с высоким риском инфекции не было известно заранее и профилактика за неделю до путешествия в эндемические зоны невозможна, необходимо назначить ударную дозу. В таких случаях доза препарата составляет 1 еженедельную дозу в сутки 3 дня подряд, а затем по 1 обычной дозе в неделю.

Применение ударной дозы может быть связано с повышением побочных эффектов препарата.

Если пациент принимает Лариам впервые или принимает другие лекарственные средства, желательно начинать профилактику за 3 недели до отъезда, чтобы убедиться в удовлетворительной переносимости одновременно принятых препаратов и сделать возможным применение альтернативных средств при необходимости (см. разделы

«Особенности применения»

и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Чтобы уменьшить риск заболевания малярией после выезда из эндемического региона, профилактику продолжают в течение 4 недель для поддержания терапевтически эффективных уровней препарата в плазме крови.

При недостаточности профилактики препаратом

Лариам® врач должен учесть целесообразность применения антималярийных средств для лечения. Относительно применения галофантрина см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Лечение

Рекомендуемая суммарная терапевтическая доза мефлохина составляет 20-25 мг/кг.