Климодиен таблетки покрытые оболочкой блистер №28

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

КЛИМОДИЕН

(KLIMODIENÒ)

Состав:

действующие вещества: estradiol valerate, dienogest;

1 таблетка содержит 2 мг эстрадиола валерата и 2 мг диеногеста;

другие составляющие: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал кукурузный прежелатинизированный, повидон К25, магния стеарат, сахароза, глюкозный сироп, кальция карбонат, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный 500

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: светло-розовые блестящие таблетки, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа.

Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Комбинированные препараты, содержащие гестагены и эстрогены.

Код ATX G03F A15.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Эстрадиол валерат.

Действующее вещество, синтетический 17β-эстрадиол, химически и биологически идентичен эстрадиолу, содержащемуся в организме человека. Он компенсирует уменьшенное продуцирование эстрогена у женщин в период менопаузы и ослабляет симптомы, связанные с этим состоянием.

Диеногест.

Диеногест является производным нортестостерона, что in vitro проявляет в 10-30 раз меньшую аффинность к рецепторам прогестерона по сравнению с другими синтетическими прогестагенами. Данные исследований на животных, проведенных in vivo, свидетельствуют о его значительном прогестагенном действии. In vivo диеногест не проявляет выраженного андрогенного, минералокортикоидного или глюкокортикоидного действия.

Поскольку эстрогены способствуют росту эндометрия, монотерапия эстрогенами повышает риск возникновения гиперплазии и карциномы эндометрия. Сопутствующий прием гестагена значительно уменьшает риск гиперплазии эндометрия, вызванный применением эстрогена у женщин без гистерэктомии.

Информация по материалам клинических исследований:

• уменьшение симптомов дефицита эстрогенов и интенсивности кровотечений;

• уменьшение интенсивности менопаузальных симптомов достигается в течение нескольких первых недель лечения;

• после 10-12 месяцев лечения примерно у 83-86% женщин возникает аменорея. Прорывные кровотечения и/или кровомазание наблюдались у 28-33% женщин в течение первых трех месяцев лечения и у 14-17% женщин в течение 10-12 месяцев лечения.

Фармакокинетика.

· Эстрадиолу валерат.

Эстрадиол валерат после перорального применения полностью абсорбируется. Распад на эстрадиол и валериановую кислоту происходит во время абсорбции в слизистой кишечника или в течение первого прохождения через печень.

Это приводит к росту уровня природного эстрадиола и его метаболитов эстрона и эстриола. Валериановая кислота подлежит очень быстрому метаболизму. После перорального использования только 3-6% дозы имеют прямую биодоступность в виде эстрадиола.

После приема 2 мг эстрадиола валерата высокие уровни в плазме крови достигаются в течение 30-60 минут. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 2-10 часов, с соотношением эстрон/эстрадиол 4:1.

Период полувыведения из плазмы крови циркулирующего эстрадиола составляет около 90 минут. Его метаболиты преимущественно выводятся с мочой, только около 10% выводится с калом.

После многократного применения Климодиена 1 раз в день средняя равновесная концентрация эстрадиола составляет около 61 пг/мл. Cmax составляет 105 пг/мл, минимальная концентрация – 51 пг/мл.

Диеногест.

Диеногест быстро и почти полностью всасывается. Абсолютная биодоступность составляет более 90%. После перорального использования максимальная концентрация в плазме крови достигается после 1-2 часов.

После многократного применения Климодиена 1 раз в день средняя равновесная концентрация диеногеста составляет около 26 нг/мл. Cmax составляет 66 нг/мл, минимальная концентрация – 11 нг/мл.

Около 90% диеногеста связывается с белками. Он не связывается со специфическими транспортными протеинами, такими как глобулин, связывающий половые гормоны (ГОСГ) и глобулин, связывающий кортикоиды (ГОК).

Период полувыведения диеногеста из плазмы крови составляет от 6,5 до 12 часов. Диеногест аккумулируется очень постепенно после трех циклов лечения (коэффициент кумуляции AUC (0-24 ч) = 1,3). Общий клиренс (Cl/F) диеногеста после перорального применения препарата Климодиен у женщин в постменопаузе составляет около 3,2 л/час.

Около 86% принимаемой дозы выводится в течение 6 дней, около 60% выводится в течение первых 24 часов.

Фармакокинетика диеногеста пропорциональна дозе в пределах диапазона доз 1–8 мг. После многократного применения препарата Климодиен с кратностью приема 1 раз в день состояние равновесия диеногеста достигается до 3-го приема со средней концентрацией около
26 нг/мл. Фармакокинетика диеногеста после многократного применения препарата Климодиен может быть спрогнозирована исходя из данных фармакокинетики после применения однократной дозы.

Диеногест метаболизируется в основном путем гидроксилирования и конъюгации с формированием преимущественно эндокринно неактивных метаболитов. Эти метаболиты очень быстро выводятся из плазмы крови, таким образом, в плазме крови человека не определяется значимых метаболитов, кроме неизмененного диеногеста.

Данные о фармакокинетике Климодиена у пациенток с почечной или печеночной недостаточностью отсутствуют.

Данные доклинических исследований по безопасности

Эстрадиол. Профиль токсичности эстрадиола хорошо изучен. Нет дополнительных доклинических данных, кроме информации, изложенной в других разделах инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.

Диеногест. Результаты традиционных фармакологических исследований безопасности, токсичности однократной дозы, токсичности многократных доз, генотоксичности, репродуктивной токсичности и канцерогенного потенциала, не свидетельствуют о наличии специфической опасности для человека.

Клинические свойства.

Показания

.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) при симптомах дефицита эстрогенов у женщин с сохраненной маткой в период постменопаузы, которая составляет более 1 года.

Опыт применения препарата женщинам от 65 лет ограничен.

Противопоказания.

· имеющийся или перенесенный рак молочной железы или подозрение на него.

· Выявлена эстрогенозависимая злокачественная опухоль или подозрение на нее (например, рак эндометрия).

· генитальное кровотечение невыясненной этиологии.

· нелеченная гиперплазия эндометрия.

· венозная тромбоэмболия, имеющаяся или перенесенная (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии).

· Имеющееся или перенесенное артериальное тромбоэмболическое заболевание (например, стенокардия, инфаркт миокарда).

· состояния, характеризующиеся повышенной склонностью к образованию тромбозов (например дефицит протеина C, протеина S или антитромбина

см. См. раздел «Особенности применения»).

· острые заболевания печени или заболевания печени в анамнезе (пока показатели функции не вернутся к нормальным значениям).

· порфирия.

· известна повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Метаболизм эстрогена и диеногеста может увеличиваться при одновременном применении лекарственных средств, индуцирующих ферменты, расщепляющие это лекарственное средство, а именно фермента цитохрома P450. К таким средствам относятся противосудорожные средства (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и антибиотики (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц).

При одновременном применении со стероидными гормонами ритонавир и нельфинавир приобретают ферментостимулирующие свойства, хотя они известны как сильные ингибиторы ферментов.

Лекарственные средства растительного происхождения, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогена и диеногеста.

В клинических условиях повышенный уровень метаболизма эстрогена и диеногеста может привести к снижению эффективности этих гормонов и изменениям характера маточных кровотечений.

Особенности применения.

ЗГТ следует начинать с целью лечения только таких менопаузальных симптомов, которые ухудшают качество жизни пациентки. Не менее 1 раза в год обязательно должна проводиться оценка соотношения пользы и риска. ЗГТ проводить только тогда, когда потенциальная польза превышает риски.

Нет достаточных данных по оценке риска ЗГТ при преждевременной менопаузе. Но из-за того, что абсолютный риск возникновения побочных реакций у молодых женщин вообще ниже, соотношение пользы и риска у молодых женщин может быть лучше, чем у женщин постарше.

Медицинское обследование/консультация.

Перед началом или восстановлением ЗГТ следует изучить индивидуальный и родственный анамнез пациентки. Учитывая данные анамнеза, противопоказания и особенности применения необходимо провести клиническое обследование (в том числе органов малого таза и молочных желез). Во время лечения рекомендуется проводить регулярные медицинские осмотры, частота и характер которых определяются индивидуально для каждой пациентки. Также женщинам следует объяснить, какие изменения в состоянии их молочных желез они должны информировать врачу (см. раздел «Рак молочной железы» ниже). Исследования, включая методы визуализации, такие как маммография, следует проводить с соблюдением действующих стандартов обследования, учитывая клинические потребности каждой отдельной женщины.

Ситуации, в которых пациенты нуждаются в надзоре.

Пациентки, имеющие любое из указанных ниже заболеваний на данный момент или в анамнезе и/или у которых наблюдалось его осложнение во время беременности или предварительной гормональной терапии, должны находиться под тщательным наблюдением. Это также касается случаев, когда какие-либо из перечисленных ниже состояний или болезней возникают или усиливаются в течение лечения препаратом Климодиен:

лейомиома (миома матки) или эндометриоз; факторы риска возникновения тромбоэмболии (см. ниже); факторы риска появления эстрогенозависимых опухолей, например рак молочной железы у родственников первой ступени; артериальная гипертензия; заболевание печени (например аденома печени); сахарный диабет с поражением сосудов или без него; желчнокаменная болезнь; мигрень или (сильная) головная боль; системная красная волчанка (СКВ); гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже); эпилепсия; астма; отосклероз.

Причины немедленного прекращения терапии.

Лечение препаратом следует немедленно прекратить при обнаружении любого из противопоказаний, а также при наличии указанных ниже состояний:

- желтуха или ухудшение функции печени;

- значительное повышение АД;

- появление мигреневидных головных болей;

– беременность.

Гиперплазия и рак эндометрия.

У женщин со здоровой маткой во время монотерапии эстрогенами повышается риск возникновения гиперплазии или карциномы эндометрия. Сообщалось о повышении риска возникновения карциномы эндометрия у женщин, проходящих монотерапию эстрогенами, в 2–12 раз по сравнению с женщинами, не проходящими ЗГТ, что зависит от продолжительности применения и дозы эстрогена (см. «Побочные реакции»). После окончания лечения риск остается повышенным в течение не менее 10 лет.

Компенсировать дополнительный риск, возникающий вследствие монотерапии эстрогенами, у женщин с сохраненной маткой может дополнительный циклический прием прогестагена в течение по меньшей мере 12 дней на 28-дневный цикл или длительное комбинированное лечение эстрогеном и прогестагеном.

Прорывные кровотечения или кровомазание могут возникать в течение первого месяца лечения. При возникновении таких кровотечений позже в течение терапии или после ее окончания следует определить причину и, в случае необходимости, провести биопсию эндометрия, чтобы исключить возможность злокачественного заболевания эндометрия.

Рак молочной железы.

Доступные на данный момент данные свидетельствуют о повышении риска развития рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированную эстроген-прогестагенную ЗГТ, что зависит от длительности указанной терапии. Это также может относиться и к ЗГТ с использованием препаратов, содержащих только эстрогены.

Комбинированная терапия эстрогеном и гестагеном.

По данным рандомизированного плацебо-контролируемого исследования Women's Health Initiative Study (Инициатива в пользу здоровья женщины) (WHI), а также эпидемиологических исследований установлено, что риск возникновения рака молочной железы у женщин, которые на протяжении ЗГТ использовали комбинацию эстрогена и гестагена, повышается. Повышенный риск наблюдался примерно через три года применения (см. «Побочные реакции»).

Монотерапия эстрогенами.

Исследование WHI установило, что риск возникновения рака молочной железы у женщин с гистерэктомией, проходящих монотерапию эстрогенами, не повышается. В обсервационных исследованиях преимущественно сообщалось о незначительном повышении риска развития рака молочной железы, который был значительно меньше, чем у женщин, получавших комбинированную терапию эстрогенами и прогестагенами (см. раздел «Побочные реакции»).

Риск остается повышенным в течение нескольких лет применения, однако через несколько (максимум 5) лет он возвращается к уровню, соответствующему обычному возрасту женщины.

ЗГТ, особенно комбинированное лечение эстрогеном и гестагеном, приводит к повышению плотности тканей молочной железы, что может осложнить процесс радиологической диагностики рака молочной железы с помощью маммографии.

Рак яичников.

Рак яичников встречается значительно реже рака молочной железы. Длительное применение (не менее 5–10 лет) эстрогенных монопрепаратов для гормональной заместительной терапии ассоциируется с незначительным повышением риска возникновения рака яичников (см. раздел «Побочные реакции»). Результаты некоторых исследований, включая исследования WHI, указывают на то, что уровень риска при длительной комбинированной ЗГТ такой же или ниже (см. раздел «Побочные реакции»).

Венозная тромбоэмболия.

ЗГТ связана с повышенным (в 1,3–3 раза) риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (прежде всего тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии). В течение первого года ЗГТ вероятность возникновения ВТЭ выше, чем при дальнейшем применении (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациенток с известными тромбофилическими состояниями наблюдается повышенный риск возникновения ВТЭ. ЗГТ может повысить такой риск, и поэтому она противопоказана для таких пациенток (см. раздел «Противопоказания»).

К общеизвестным факторам риска ВТЭ относятся: применение эстрогенов, пожилой возраст, большие оперативные вмешательства, длительная иммобилизация, избыточная масса тела (индекс массы тела >30 кг/м2), беременность/период после родов, системная красная волчанка (СКВ) и рак. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается спорным.

Следует принимать превентивные меры во избежание ВТЭ после операции, как и у всех пациентов в послеоперационном периоде. Если после запланированного оперативного вмешательства ожидается продолжительная иммобилизация, то ЗГТ следует завершить за 4–6 недель до оперативного вмешательства. Лечение следует продолжать только тогда, когда пациентка полностью восстановит двигательную активность.

Для женщин без ВТЭ в анамнезе, но при наличии родственников первой степени со случаем у них ВТЭ в молодом возрасте может быть целесообразнее проведение скринингового исследования для определения склонности к образованию венозных тромбозов. Перед этим пациентку следует проинформировать об ограниченной информативности такого исследования (определяется только часть дефектов, приводящих к образованию тромбов).

Применение ЗГТ противопоказано, если выявлены тромбофилические расстройства, в семейном анамнезе пациентки имеются случаи тромбоза или если такие расстройства тяжелые (например дефицит антитромбина, протеина S или протеина С).

У пациенток, которые проходят длительное лечение антикоагулянтами, перед началом ЗГТ следует тщательно оценить соотношение польза/риск.

В случае развития ВТЭ после начала ЗГТ применение лекарственного средства следует прекратить. Пациенток следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться к врачу при обнаружении у себя симптомов возможной тромбоэмболии (например, болезненного отека нижней конечности, внезапной боли в грудной клетке, одышки).

Ишемическая болезнь сердца.

На данный момент нет данных рандомизированных контролируемых исследований, свидетельствующих о том, что комбинированная ЗГТ (с эстрогеном и гестагеном) или монотерапия эстрогенами предотвращает возникновение инфаркта миокарда у женщин, независимо от наличия у них ишемической болезни сердца.

Комбинированная терапия эстрогеном и гестагеном.

Относительный риск возникновения ишемической болезни сердца незначительно повышается при применении комбинированной ЗГТ с эстрогеном и гестагеном. Поскольку начальный риск развития ишемической болезни сердца значительно зависит от возраста женщины, количество дополнительных случаев, возникающих из-за ЗГТ с эстрогеном и гестагеном, среди здоровых женщин в пременопаузальном периоде низкое. Это количество увеличивается с возрастом.

Монотерапия эстрогенами.

В рандомизированных контролируемых исследованиях не были установлены признаки повышенного риска возникновения ишемической болезни сердца у женщин с гистерэктомией, которые проходят курс монотерапии эстрогенами.

Ишемический инсульт.

Комбинированное лечение эстрогеном и гестагеном, а также монотерапия эстрогенами, связанные с повышением риска ишемического инсульта до 1,5 раза. Этот относительный риск не зависит от возраста и времени, прошедшего с момента наступления менопаузы. Поскольку риск возникновения инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск его развития у женщин, применяющих ЗГТ, с возрастом повышается (см. раздел «Побочные реакции»).

Остальные заболевания.

Эстрогены могут вызвать задержку жидкости в организме, поэтому следует тщательно наблюдать состояние здоровья пациенток с нарушениями работы сердца или почек. Из-за возможности повышения уровня циркулирующих действующих веществ Климодиен следует обеспечить тщательный мониторинг состояния пациенток с терминальной стадией почечной недостаточности.

Женщины с уже имеющейся гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным наблюдением во время заместительной терапии эстрогенами или другими препаратами для ЗГТ, поскольку в единичных случаях во время терапии эстрогенами сообщалось о значительном повышении уровня триглицеридов плазмы крови с последующим развитием панкреатита.

Эстрогены повышают концентрацию тироксинсвязывающего глобулина (ТЗГ), что приводит к повышению общего количества циркулирующего гормона щитовидной железы, измеряемого по уровням протеинсвязывающего йода (ПЗЙ), уровню Т4 (измеряется путем анализа с использованием колонок или радиоиммунного анализа). измеряется посредством радиоиммунного анализа). Уровень связанного T3 снижается, что ассоциируется с ростом уровня ТСО. Концентрации свободных T4 и T3 не изменяются. Уровни других связующих белков в сыворотке крови – ГОК и ГСХ – могут возрастать, что приводит к повышению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов.

Концентрации свободных или биологически активных гормонов остаются прежними. Могут повышаться и уровни других белков плазмы крови (ангиотензиногена/субстрата ренина, α-1-антитрипсина, церулоплазмина).

Когнитивные свойства не улучшаются во время проведения ЗГТ. Есть отдельные показания о повышенном риске развития деменции, если ЗГТ или монотерапия эстрогенами начата у женщин в возрасте от 65 лет.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усугублять его симптомы.

Вспомогательные вещества.

Препарат Климодиен содержит сахарозу, моногидрат лактозы и глюкозу.

Пациенты с редкими наследственными заболеваниями непереносимости фруктозы или дефицитом сахаразы-изомальтазы не должны применять это лекарственное средство. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не должны применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Препарат противопоказан в период беременности. В случае наступления беременности во время лечения препаратом Климодиен его применение следует немедленно прекратить.

Клинические данные о влиянии диеногеста в период беременности отсутствуют. Исследования на животных не выявили репродуктивную токсичность, которая могла бы быть связана с прогестагенным действием диеногеста (см. раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальный риск для человека неизвестен. В большинстве имеющихся в настоящее время эпидемиологических исследований, предметом которых было влияние комбинации эстрогенов с другими прогестагенами на плод, не было установлено, что эта комбинация оказывает тератогенное или фетотоксическое действие.

Кормление грудью.

Климодиен не применяют в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по способности Климодиена влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось.

Способ применения и дозы.

Для перорального приема.

Как начать применение препарата Климодиен

Если женщина не получает ЗГТ или переходит на Климодиен из другого комбинированного препарата для непрерывной ЗГТ, то она может начинать лечение в любое время.

Лечение для женщин, которые переходят на этот тип лечения с постоянной последовательной ЗГТ, следует начинать в день после завершения цикла лечения предыдущего варианта терапии.

Лечение для женщин, переходящих на этот тип лечения после циклической ЗГТ, должно начинаться в день после перерыва в приеме указанных препаратов.

Дозы

Каждый день принимать по 1 таблетке. Каждая упаковка рассчитана на 28 дней лечения.

Способ применения

Таблетки принимать не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости. Лечение проводить непрерывно, то есть следующую упаковку таблеток начинать сразу после окончания предыдущей. Таблетки желательно принимать в одно и то же время каждый день.

Пропущенную таблетку следует принять как можно скорее. Если опоздание в приеме таблетки составляет более 24 часов, дополнительную таблетку принимать не нужно. При пропуске нескольких таблеток может начаться кровотечение.

Для начала и продолжения лечения постменопаузальных симптомов следует принимать наименьшую эффективную дозу в течение менее длительного времени (см. также раздел «Особенности применения»).

Дети.

Не использовать детям.

Передозировка.

Результаты исследований острой токсичности препарата не указывают на риск острых побочных эффектов даже при случайном применении дозы, что в несколько раз превышает терапевтическую.

Передозировка может вызвать тошноту и рвоту, а также кровотечение отмены у некоторых женщин. Специфический антидот

ов не существует.

Побочные реакции.

Самыми частыми побочными реакциями, зарегистрированными в ходе клинических исследований с участием 1834 женщин при применении препарата Климодиен в течение по меньшей мере шести циклов, были прорывное кровотечение (24%) и боль/нагрубание молочных желез (13%).