Касарк H таблетки 16 мг + 12,5 мг блистер №30

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ХІЗАРТ-H

 (HYSART-H)

 

Склад:

діючі речовини: 1 таблетка містить кандесартану цилексетилу в перерахуванні на 100 % речовину        16 мг та гідрохлортіазиду в перерахуванні на 100 % речовину 12,5 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат; крохмаль кукурудзяний; повідон (К-30); кальцію кармелоза; магнію стеарат; тартразин (Е 102).

 

Лікарська форма.

Таблетки.

 

Фармакотерапевтична група.

Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензину ІІ. Код АТС С09D А06.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Есенціальна гіпертензія у випадках, коли монотерапія кандесартану цилексетилом або гідрохлортіазидом є недостатньою.

 

Протипоказання

.

Гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин. Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв/1,73 м2 площі поверхні тіла (ППТ)), тяжка печінкова недостатність та/або застій жовчі, стійка гіпокаліємія або гіперкальціємія, подагра.

 

Спосіб застосування та дози.

Дозування.

Рекомендована  початкова  та  звичайна  підтримуюча доза кандесартану цилексетилу становить 16 мг 1 раз на добу.

Рекомендована початкова та звичайна підтримуюча доза гідрохлоротіазиду становить 12,5 мг 1 раз на добу.

Терапію слід коригувати відповідно до реакції артеріального тиску (АТ).

Максимальний антигіпертензивний ефект досягається впродовж 4 тижнів від початку лікування.

Перед переведенням пацієнта на Хізарт-Н дозу кандесартану цилексетилу слід титрувати з урахуванням АТ.

При клінічній доцільності можливо розглядати прямий перехід з монопрепаратів на комбінований препарат Хізарт-Н.

Застосування.

Хізарт-Н слід приймати 1 раз на добу разом з їжею або без неї.

Пацієнти літнього віку.

Коригування початкової дози пацієнтам літнього віку не потрібне.

Пацієнти зі зменшенням внутрішньосудинного об’єму циркулюючої крові (ОЦК).

Для пацієнтів, у яких існує ризик артеріальної гіпотензії, наприклад для пацієнтів з можливим зменшенням об’єму циркулюючої крові, слід розглядати початкову дозу кандесартану цилексетилу 4 мг. Таким пацієнтам не рекомендується призначення комбінованого препарату у дозі 16/12,5 мг або 32/25 мг. Таким пацієнтам призначають монопрепарат кандесартану цилексетил (Хізарт) у дозі 4 або 8 мг, залежно від ступеня тяжкості та переносимості, з додаванням відповідної дози гідрохлоротіазиду за необхідності.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Дані категорії пацієнтів бажано застосовувати петльові, а не тіазидні діуретики. Хізарт-Н не слід застосовувати  для  лікування  пацієнтів  з  тяжкою  нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв/1,73 м2 ППТ). Рекомендується титрування дози кандесартану цилексетилу для пацієнтів з нирковою недостатністю, кліренс креатиніну у яких становить ≥ 30 мл/хв/1,73 м2 ППТ до початку лікування препаратом Хізарт-H (для пацієнтів з нирковою недостатністю від легкого до помірного  ступеня  тяжкості рекомендована початкова доза кандесартану цилексетилу становить 4 мг).

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Рекомендується титрування дози кандесартану цилексетилу для пацієнтів з печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості до початку лікування Хізартом‑Н (рекомендована початкова доза кандесартану цилексетилу для таких пацієнтів становить 2 мг). Дозу можна коригувати з урахуванням АТ. Хізарт-Н не слід застосовувати для лікування пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю та/або холестазом.

 

Побічні реакції.

Побічні реакції при прийомі кандесартану

цилекситилу/гідрохлоротіазиду легкі та тимчасові.

Можливі нижчезазначені поширені (> 1/100) побічні реакції.

Кандесартану цилексетил/гідрохлоротіазид.

З боку нервової системи: запаморочення/вертиго.

Кандесартану цилексетил.

Дуже рідко (< 1/10 000) можливі побічні реакції:

з боку крові та лімфатичної системи: лейкопенія, нейтропенія та агранулоцитоз;

метаболічні порушення: гіперкаліємія, гіпонатріємія;

з боку нервової системи: запаморочення, головний біль;

з боку травного тракту: нудота;

гепатобіліарні порушення: підвищення рівнів ферментів печінки, порушення функції печінки або гепатит;

з боку шкіри та підшкірної клітковини: ангіоневротичний набряк, висипання, кропив’янка, свербіж;

з боку кістково-м’язової системи: біль у спині, артралгія, міальгія;

з боку нирок та сечовивідних шляхів: порушення функції нирок, включаючи ниркову недостатність у схильних до цього пацієнтів.

Гідрохлоротіазид.

При монотерапії гідрохлоротіазидом, дози якого, як правило, становлять 25 мг або більше, можуть відмічатися нижчезазначені побічні реакції. Частота побічних реакцій така: поширені (> 1/100), непоширені (> 1/1000 та < 1/100) та рідко поширені (< 1/1000):

з боку крові та лімфатичної системи: рідко поширені – лейкопенія, нейтропенія/агранулоцитоз, тромбоцитопенія, апластична анемія, пригнічення кісткового мозку, гемолітична анемія;

з боку імунної системи: рідко поширені – анафілактичні реакції;

метаболічні порушення: поширені – гіперглікемія, гіперурикемія, порушення електролітного балансу (включаючи гіпонатріємію та гіпокаліємію);

психічні порушення: рідко поширені – порушення сну, депресія, неспокій;

з боку нервової системи: поширені – запаморочення, вертиго; рідко поширені – парестезія;

з боку органів зору: рідко поширені – тимчасова розпливчатість зображення;

з боку серцево-судинної системи: непоширені: постуральна гіпотензія; рідкі: некротизуючий ангіїт (васкуліт, шкірний васкуліт); рідко поширені – серцева аритмія;

з боку дихальної системи: рідко поширені – порушення зовнішнього дихання (включаючи пневмоніт та набряк легенів).

з боку травного тракту: непоширені – анорексія, втрата апетиту, подразнення слизової оболонки шлунка, діарея, запор; рідко поширені – панкреатит;

гепатобіліарні порушення: рідко поширені – жовтяниця (внутрішньопечінкова холестатична жовтяниця);

з боку шкіри та підшкірної клітковини: непоширені – висипання, кропив’янка, реакції фотосенсибілізації; рідко поширені – токсичний епідермальний некроліз, шкірні реакції, подібні до системного червоного вовчака, реактивація шкірної форми системного червоного вовчака;

з боку кістково-м’язової системи: рідко поширені – м’язовий спазм;

з боку нирок та сечовивідних шляхів: поширені – глюкозурія; рідко поширені – ниркова дисфункція та інтерстиціальний нефрит;

загальні порушення: поширені – слабкість; рідко поширені – гарячка;

лабораторні показники: поширені – підвищення рівнів холестерину та тригліцеридів; непоширені – підвищення рівнів азоту сечовини крові та креатиніну сироватки.

Зміни лабораторних показників: є дані про випадки підвищення рівнів сечової кислоти, глюкози та АЛТ у сироватці, незначне зниження рівня гемоглобіну та підвищення АСТ, підвищення рівнів креатиніну, сечовини або калію та зниження рівня натрію.

 

Передозування.

Симптоми. До основних проявів передозування кандесартану цилексетилу можна віднести симптоматичну гіпотензію та запаморочення.

Основним проявом передозування гідрохлоротіазиду є гостра втрата рідини та електролітів. Можуть також спостерігатися такі симптоми, як запаморочення, артеріальна гіпотензія, спрага, тахікардія, шлуночкова аритмія, седація/втрата свідомості та м’язові судоми.

Лікування. Специфічної інформації щодо лікування передозування препарату немає. Проте у випадку передозування пропонуються такі заходи. Необхідно викликати блювання або провести шлунковий лаваж. При виникненні симптоматичної артеріальної гіпотензії слід розпочати симптоматичне лікування та відстеження життєво важливих функцій. Пацієнта слід покласти на спину, підняти йому нижні кінцівки. Якщо цього недостатньо, слід збільшити об’єм плазми крові шляхом інфузії, наприклад, ізотонічного сольового розчину. При необхідності слід перевірити та відкоригувати електролітний та кислотний баланс сироватки. Якщо вищезазначених заходів недостатньо, можна застосовувати симптоматичні лікарські засоби.

Кандесартан не видаляється за допомогою гемодіалізу. Невідомо, до якого ступеня видаляється гідрохлоротіазид за допомогою гемодіалізу.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Хізарт-Н протипоказаний у період вагітності. Якщо вагітність виявлена під час лікування препаратом, терапію слід припинити. На сьогодні невідомо, чи проникає кандесартану цилексетил у грудне молоко. У зв’язку з можливим небажаним впливом на грудних дітей Хізарт-Н не слід застосовувати у період годування груддю.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені, тому його не призначають цій віковій категорії пацієнтів.

 

Особливості застосування.

Ниркова недостатність.

Цій категорії пацієнтів бажано застосовувати петльові діуретики, а не тіазиди. При застосуванні препарату Хізарт-Н пацієнтам з нирковою недостатністю рекомендується періодичний моніторинг рівнів калію, креатиніну та сечової кислоти в сироватці крові.

Трансплантація нирок.

Немає досвіду застосування препарату Хізарт-Н пацієнтам, які нещодавно перенесли трансплантацію нирок.

Стеноз ниркової артерії.

Інші лікарські засоби, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, наприклад, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), можуть підвищувати рівень сечовини крові та креатиніну сироватки у пацієнтів з білатеральним або монолатеральним стенозом ниркової артерії. Подібний ефект можна очікувати при застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ.

Зменшення ОЦК.

У пацієнтів зі зменшенням ОЦК та/або гіпонатріємією може виникнути симптоматична гіпотензія, як і при застосуванні інших засобів, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему. Тому не рекомендується застосовувати Хізарт-Н, поки ОЦК не буде скоригований.

 

Анестезія та хірургічні втручання.

У пацієнтів, які одержують лікування антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ, артеріальна  гіпотензія може розвинутися під час анестезії та хірургічних втручань через блокаду ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. У поодиноких випадках артеріальна гіпотензія може бути настільки тяжкою, що може виникнути потреба застосування внутрішньовенних рідин та/або вазопресорів.

Печінкова недостатність.

Тіазиди слід з обережністю застосовувати пацієнтам з печінковою недостатністю або з прогресуючими захворюваннями печінки, оскільки незначні зміни водно-електролітного балансу можуть спровокувати печінкову кому. Клінічного досвіду застосування препарату пацієнтам з печінковою недостатністю немає.

Стеноз аорти або мітрального клапана, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія.

Як і при застосуванні інших судинорозширювальних засобів, особливої обережності необхідно дотримуватися при лікуванні пацієнтів з гемодинамічно значущим стенозом аорти або мітрального клапана або обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.

Первинний гіперальдостеронізм.

Пацієнти з первинним гіперальдостеронізмом зазвичай не реагують на антигіпертензивні лікарські засоби, що діють шляхом пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Тому застосування препарату таким пацієнтам не рекомендується.

Порушення електролітного балансу.

Як і у будь-яких пацієнтів, які одержують терапію діуретиками, через відповідні інтервали часу слід проводити періодичне визначення електролітів сироватки крові.

Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, можуть спричинити порушення водного або електролітного балансу (гіперкальціємію, гіпокаліємію, гіпонатріємію, гіпомагніємію та гіпохлоремічний алкалоз).

Тіазидні діуретики можуть знижувати виведення кальцію з сечею та спричиняти минуще та незначне підвищення концентрації кальцію у сироватці.

Помітна гіперкальціємія може бути ознакою прихованного гіперпаратиреозу. До проведення перевірки функції паращитовидної залози застосування тіазидів слід припинити.

Гідрохлоротіазид дозозалежно посилює виведення калію з сечею, що може призвести до гіпокаліємії. Цей ефект гідрохлоротіазиду менш виражений при застосуванні його комбінації з кандесартану цилексетилом. Ризик гіпокаліємії може бути підвищеним у пацієнтів з цирозом печінки, з посиленим діурезом, з недостатнім пероральним прийомом електролітів та у пацієнтів, які одержують супутню терапію кортикостероїдами або адренокортикотропним гормоном.

Спираючись на досвід застосування інших лікарських засобів, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, супутнє застосування Хізарту-Н та калійзберігаючих діуретиків, калієвих добавок чи сольових замінників або інших засобів, що можуть підвищити рівень калію в сироватці (наприклад гепарину), може призвести до підвищення рівня калію в сироватці крові.

Лікування інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ може спричинити гіперкаліємію, особливо при наявності серцевої недостатності та/або ниркової недостатності.

Тіазиди підвищують виведення магнію з сечею, що може призвести до гіпомагніємії.

Вплив на метаболізм та ендокринну систему.

Лікування тіазидними діуретиками може порушити переносимість глюкози. Може знадобитися коригування дозування протидіабетичних засобів, включаючи інсулін. Під час терапії тіазидами може проявитися латентний цукровий діабет. З терапією тіазидними діуретиками асоціювалося підвищення рівнів холестерину та тригліцеридів. Проте при дозі гідрохлоротіазиду 12,5 мг, що міститься у препараті, побічні ефекти мінімальні або їх немає.

Тіазидні діуретики підвищують концентрацію сечової кислоти у сироватці та можуть спровокувати подагру у схильних до неї пацієнтів.

Загальні відомості.

У пацієнтів, чий судинний тонус та функція нирок залежать переважно від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (наприклад, пацієнти з тяжкою застійною серцевою недостатністю або із захворюваннями нирок, включаючи стеноз ниркової артерії), лікування іншими лікарськими засобами, що впливають на цю систему, асоціювалося з гострою артеріальною гіпотензією, азотемією, олігурією або, зрідка, гострою нирковою недостатністю. Можливість подібних ефектів не можна виключати при застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ.

Як і у випадку з будь-якими іншими антигіпертензивними препаратами, надмірне зниження АТ у пацієнтів з ішемічною кардіопатією або ішемічними цереброваскулярними захворюваннями може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

Реакції гіперчутливості до гідрохлоротіазиду можуть виникнути у пацієнтів з або без алергії, чи бронхіальної астми в анамнезі, проте більш імовірні у пацієнтів з такими захворюваннями.

Можливе загострення або активація системного червоного вовчака при застосуванні тіазидних діуретиків.

Препарат містить лактозу як допоміжну речовину, тому його не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими випадками непереносимості галактози, лактазної недостатності Лаппа або мальабсорбції глюкози-галактози.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Вплив препарату на здатність керувати автотранспортом або роботу з іншими механізмами не вивчався, проте, враховуючи фармакодинамічні властивості кандесартану, малоймовірно, щоб він впливав на таку здатність. При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід брати до уваги можливість виникнення артеріальної гіпотензії під час лікування Хізартом-Н, яка може супроводжуватись запамороченням та підвищеною втомлюваністю.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії.

Клінічно значимої лікарської взаємодії кандесартану зі сполуками, які містять гідрохлоротіазид, варфарин, дигоксин, пероральні контрацептиви (такі як етинілестрадіол/левоноргестрел), глібенкламід та ніфедипін, не виявлено.

Інші антигіпертензивні засоби можуть посилювати антигіпертензивний ефект Хізарту-Н.

Можна очікувати, що зменшення рівня калію, що характерно для гідрохлоротіазиду, посилюється іншими лікарськими засобами, що асоціюються з втратою калію та гіпокаліємією (наприклад іншими калійзберігаючими діуретиками, послаблюючими засобами, амфотерицином, карбеноксолоном, пеніциліном G натрію, похідними саліцилової кислоти).

Досвід застосування інших лікарських засобів, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, припускає, що супутнє застосовування Хізарту-Н з калійзберігаючими діуретиками, калієвими добавками, замінниками солі, що містять калій, або іншими лікарськими засобами, які можуть підвищити рівень калію (наприклад з гепарином), може призвести до підвищення рівня калію в сироватці крові.

Гіпокаліємія, спричинена діуретиками, та гіпомагніємія сприяють потенційним кардіотоксичним ефектам глікозидів дигіталісу та протиаритмічних засобів. При одночасному застосуванні Хізарту-Н з цими лікарськими засобами рекомендується проводити періодичний моніторинг рівня калію сироватки крові.

Можливе оборотне підвищення концентрації літію в сироватці крові та його токсичності під час одночасного застосування літію з інгібіторами АПФ або гідрохлоротіазидом. Подібний ефект може виникнути з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ, і, отже, при одночасному застосуванні рекомендується ретельний моніторинг рівня літію в сироватці крові.

Як і при застосуванні інгібіторів АПФ, одночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ з нестероїдними протизапальними засобами може збільшити ризик розвитку ниркової недостатності, включаючи гостру ниркову недостатність, а також збільшення рівнів калію сироватки, особливо у пацієнтів з порушеннями функції нирок в анамнезі. Дану комбінацію слід застосовувати з обережністю, особливо у пацієнтів літнього віку.

Пацієнти повинні отримувати достатню кількість рідини, а також слід враховувати необхідність моніторингу функції нирок після початку супутньої терапії та періодичного моніторингу згодом.

Нестероїдні протизапальні засоби зменшують діуретичний, натрійуретичний та антигіпертензивний ефект гідрохлоротіазиду.

Холестипол або холестирамін зменшують абсорбцію гідрохлоротіазиду.

Гідрохлоротіазид може потенціювати ефект неполяризуючих релаксантів скелетних м’язів (наприклад тубокурарину).

Тіазидні діуретики можуть підвищувати рівні кальцію сироватки через його знижене виведення. При призначенні кальцієвих добавок або вітаміну Д необхідно стежити за рівнями кальцію в сироватці та відповідно коригувати дозу.

Тіазиди можуть підсилювати гіперглікемічний ефект b-блокаторів та діазоксиду.

Антихолінергічні препарати (такі як атропін, біпериден) можуть підвищувати біодоступність діуретиків тіазидного типу, знижуючи моторику шлунково-кишкового тракту та швидкість спорожнення шлунка.

Тіазиди можуть підвищити ризик побічних ефектів, спричинених амантадином.

Тіазиди можуть зменшувати ниркове виведення цитотоксичних препаратів (таких як циклофосфамід, метотрексат) та потенціювати їхні мієлосупресивні ефекти.

Ризик гіпокальціємії може підвищитися при одночасному застосуванні стероїдів або адренокортикотропного гормону.

Одночасний прийом алкоголю, барбітуратів або анестетиків може спричинити постуральну гіпотензію.

Лікування тіазидними діуретиками може погіршити переносимість глюкози. Може виникнути потреба в коригуванні дози протидіабетичних засобів, включаючи інсулін.

Гідрохлоротіазид може спричинити зниження реакції артерій на пресорні аміни (такі як адреналін), але цього недостатньо для виключення пресорного ефекту.

Гідрохлоротіазид при одночасному застосуванні з йодованою рентгенконтрастною речовиною в високих дозах може підвищувати ризик гострої ниркової недостатності.

Прийом їжі не впливає на біодоступність кандесартану.

Клінічно значимої взаємодії між гідрохлоротіазидом та їжею немає.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ангіотензин ІІ є первинним вазоактивним гормоном ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, він відіграє роль у патофізіології артеріальної гіпертензії (АГ), серцевої недостатності та інших серцево-судинних порушень. Основні фізіологічні ефекти ангіотензину ІІ, такі як звуження кровоносних судин, стимуляція секреції альдостерону, регуляція сольового та водного гомеостазу та стимуляція росту клітин, опосередковані через рецептор типу 1 (АТ1).

Кандесартан є антагоністом рецептора ангіотензину ІІ, селективного для АТ1 рецепторів, з міцним зв’язуванням з рецептором та повільною дисоціацією з ним. Він не має активності агоністу. Кандесартан не інгібує ангіотензинперетворюючий фермент (АПФ), що перетворює ангіотензин І на ангіотензин ІІ та руйнує брадикінін. Впливу на АПФ та потенціювання брадикініну або субстанції Р немає. При порівнянні кандесартану з інгібіторами АПФ розвиток кашлю рідше зустрічався у пацієнтів, які отримували кандесартан.

Кандесартан не зв’язується з рецепторами інших гормонів та не блокує іонні канали, які, як відомо, відіграють роль у серцево-судинній регуляції. Антагонізм АТ1 рецепторів призводить до дозозалежного підвищення рівня реніну плазми, рівнів ангіотензину І та ангіотензину ІІ, а також до зниження концентрації альдостерону в плазмі крові.

Гідрохлоротіазид блокує реабсорбцію натрію, головним чином, у дистальних ниркових канальцях, та сприяє виведенню натрію, хлоридів та води. Ниркове виведення калію та магнію підвищується залежно від дози препарату, тоді як кальцій реабсорбується більшою мірою. Гідрохлоротіазид знижує об’єм плазми і позаклітинної рідини та зменшує хвилинний серцевий викид і АТ. При тривалій терапії знижений периферичний опір сприяє зниженню АТ.

Кандесартан та гідрохлоротіазид мають адитивний антигіпертензивний ефект. У пацієнтів, які страждають на артеріальну гіпертензію, Хізарт-Н призводить до дозозалежного та довготривалого зниження АТ. Антигіпертензивна активність зумовлена зменшенням системного периферичного опору без рефлекторного підвищення частоти серцевих скорочень. Немає іІнформації щодо тяжкої або надмірної артеріальної гіпотензії після прийому першої дози або синдрому відміни.

Після прийому разової дози Хізарту-Н початок антигіпертензивного ефекту зазвичай настає у межах 2 годин. При постійному лікуванні найбільше зниження АТ з будь-якою дозою досягається протягом 4 тижнів та підтримується при довготривалому лікуванні. Хізарт-Н при прийомі 1 раз на добу забезпечує ефективне та рівномірне зниження АТ протягом 24 годин з невеликою різницею між максимальним та мінімальним ефектами протягом інтервалу дозування. Хізарт-Н однаково ефективний незалежно від віку та статі пацієнтів.

На сьогодні немає даних щодо застосування кандесартану цилексетилу/гідрохлоротіазиду  пацієнтам із захворюваннями нирок/нефропатією, зниженням функції лівого шлуночка/застійною серцевою недостатністю та станом після перенесеного інфаркту міокарда.

Фармакокінетика.

Абсорбція та розподіл.

Кандесартану цилексетил.

Кандесартану цилексетил є проліками, що можуть застосовуватися перорально. Він швидко перетворюється в активну речовину, кандесартан, шляхом складноефірного гідролізу під час абсорбції з травного тракту, міцно зв’язується з АТ1-рецепторами та повільно дисоціює. Абсолютна біодоступність таблетки становить 40 %. Середня пікова концентрація в сироватці крові (Сmах) досягається через 3-4 години після прийому таблетки. Концентрації кандесартану в сироватці зростають лінійно з підвищенням доз у межах терапевтичної дози.

Різниці у фармакокінетиці кандесартану, яка б була пов’язана зі статтю, не спостерігається. Прийом їжі не має суттєвого впливу на площу під кривою концентрація-час (AUC).

Кандесартан значною мірою зв’язується з білками плазми крові (більш ніж 99 %). Видимий об’єм розподілу кандесартану становить 0,1 л/кг.

Гідрохлоротіазид.

Гідрохлоротіазид швидко абсорбується з травного тракту з абсолютною біодоступністю 70 %. Прийом їжі покращує абсорбцію гідрохлоротіазиду приблизно на 15 %. Біодоступність може знижуватися у пацієнтів із серцевою недостатністю та вираженими набряками. Зв’язування гідрохлоротіазиду з протеїнами плазми крові становить близько 60 %. Видимий об’єм розподілу –близько 0,8 л/кг.

Метаболізм та виведення з організму.

Кандесартану цилексетил.

Кандесартан, головним чином, виводиться з організму з сечею та жовчю в незміненому вигляді та лише незначною мірою – шляхом печінкового метаболізму.

Період напіввиведення кандесартану становить приблизно 9 годин. Після прийому багаторазових доз кумуляція препарату в організмі не відбувається.

Загальний плазмовий кліренс кандесартану становить приблизно 0,37 мл/хв/кг, а нирковий кліренс – приблизно 0,19 мл/хв/кг. Ниркова екскреція кандесартану здійснюється шляхом як гломерулярной фільтрації, так і активної тубулярної секреції. Після прийому пероральної дози 14С-міченого кандесартану цилексетилу приблизно 26 % дози виводиться з сечею у вигляді кандесартану та 7 % – у вигляді неактивного метаболіту, хоча приблизно 56 % дози виявляється у фекаліях у вигляді кандесартану та 10 % – у вигляді неактивного метаболіту.

Гідрохлоротіазид.

Гідрохлоротіазид не метаболізується і виводиться в основному в незміненому вигляді шляхом гломерулярної фільтрації та активної тубулярної секреції. Кінцевий період напіввиведення становить 8 годин. Приблизно 70 % дози, прийнятої перорально, виводиться з сечею протягом 48 годин. Період напіввиведення гідрохлоротіазиду залишається незмінним при комбінації з кандесартану цилексетилом. Додаткової кумуляції гідрохлоротіазиду після прийому повторних доз комбінації порівняно з монотерапією не відбувається.

Фармакокінетика в особливих категорій пацієнтів.

Кандесартану цилексетил.

У  пацієнтів  літнього віку (старших 65 років) Сmax та AUC кандесартану підвищені приблизно на 50 % та 80 % відповідно порівняно з молодими пацієнтами. Проте реакція АТ та частота виникнення побічних ефектів є однаковими після прийому встановленої дози кандесартану у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку.

У пацієнтів з нирковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості порівняно з пацієнтами з нормальною нирковою функцією Сmax та AUC кандесартану підвищується після багаторазового прийому доз приблизно на 50 % та 70 % відповідно, тоді як період напіввиведення препарату залишається незмінним. Відповідні зміни у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю становлять приблизно 50 % та 110 % відповідно, а період напіввиведення препарату збільшується у 2 рази.

Показник AUC кандесартану у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, подібний до того, що спостерігається у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю.

У пацієнтів з печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості відмічається підвищення показника AUC кандесартану на 23 %.

Гідрохлоротіазид.

Кінцевий період напіввиведення гідрохлоротіазиду збільшується у пацієнтів з нирковою недостатністю.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: жовті довгасті двоопуклі таблетки з рискою для поділу з одного боку.

 

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці  в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 1 або 10 блістерів у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Оптімус Дженерікс Лімітед/Оptimus Generics Limited.

 

Місцезнаходження.

Плот № Ес-8, Ес-9, Ес-13 та Ес-14, Ей Пі Ай Ай Сі, Фарма Ес І Зет, Грін Індастріал Парк, Полепаллі (ВI), Єдчерла (ЕM), Махабубнагар, ІH - 509 301, Індія/ Plot No S-8, S-9, S-13 & S-14, APIIC, Pharma Sez, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, In-509 301, India.

 

 

 

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ХІЗАРТ-H

 (HYSART-H)

 

Склад:

діючі речовини: 1 таблетка містить кандесартану цилексетилу в перерахуванні на 100 % речовину        16 мг та гідрохлортіазиду в перерахуванні на 100 % речовину 12,5 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат; крохмаль кукурудзяний; повідон (К-30); кальцію кармелоза; магнію стеарат; тартразин (Е 102).

 

Лікарська форма.

Таблетки.

 

Фармакотерапевтична група.

Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензину ІІ. Код АТС С09D А06.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Есенціальна гіпертензія у випадках, коли монотерапія кандесартану цилексетилом або гідрохлортіазидом є недостатньою.

 

Протипоказання

.

Гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин. Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв/1,73 м2 площі поверхні тіла (ППТ)), тяжка печінкова недостатність та/або застій жовчі, стійка гіпокаліємія або гіперкальціємія, подагра.

 

Спосіб застосування та дози.

Дозування.

Рекомендована  початкова  та  звичайна  підтримуюча доза кандесартану цилексетилу становить 16 мг 1 раз на добу.

Рекомендована початкова та звичайна підтримуюча доза гідрохлоротіазиду становить 12,5 мг 1 раз на добу.

Терапію слід коригувати відповідно до реакції артеріального тиску (АТ).

Максимальний антигіпертензивний ефект досягається впродовж 4 тижнів від початку лікування.

Перед переведенням пацієнта на Хізарт-Н дозу кандесартану цилексетилу слід титрувати з урахуванням АТ.

При клінічній доцільності можливо розглядати прямий перехід з монопрепаратів на комбінований препарат Хізарт-Н.

Застосування.

Хізарт-Н слід приймати 1 раз на добу разом з їжею або без неї.

Пацієнти літнього віку.

Коригування початкової дози пацієнтам літнього віку не потрібне.

Пацієнти зі зменшенням внутрішньосудинного об’єму циркулюючої крові (ОЦК).

Для пацієнтів, у яких існує ризик артеріальної гіпотензії, наприклад для пацієнтів з можливим зменшенням об’єму циркулюючої крові, слід розглядати початкову дозу кандесартану цилексетилу 4 мг. Таким пацієнтам не рекомендується призначення комбінованого препарату у дозі 16/12,5 мг або 32/25 мг. Таким пацієнтам призначають монопрепарат кандесартану цилексетил (Хізарт) у дозі 4 або 8 мг, залежно від ступеня тяжкості та переносимості, з додаванням відповідної дози гідрохлоротіазиду за необхідності.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Дані категорії пацієнтів бажано застосовувати петльові, а не тіазидні діуретики. Хізарт-Н не слід застосовувати  для  лікування  пацієнтів  з  тяжкою  нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв/1,73 м2 ППТ). Рекомендується титрування дози кандесартану цилексетилу для пацієнтів з нирковою недостатністю, кліренс креатиніну у яких становить ≥ 30 мл/хв/1,73 м2 ППТ до початку лікування препаратом Хізарт-H (для пацієнтів з нирковою недостатністю від легкого до помірного  ступеня  тяжкості рекомендована початкова доза кандесартану цилексетилу становить 4 мг).

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Рекомендується титрування дози кандесартану цилексетилу для пацієнтів з печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості до початку лікування Хізартом‑Н (рекомендована початкова доза кандесартану цилексетилу для таких пацієнтів становить 2 мг). Дозу можна коригувати з урахуванням АТ. Хізарт-Н не слід застосовувати для лікування пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю та/або холестазом.

 

Побічні реакції.

Побічні реакції при прийомі кандесартану

цилекситилу/гідрохлоротіазиду легкі та тимчасові.

Можливі нижчезазначені поширені (> 1/100) побічні реакції.

Кандесартану цилексетил/гідрохлоротіазид.

З боку нервової системи: запаморочення/вертиго.

Кандесартану цилексетил.

Дуже рідко (< 1/10 000) можливі побічні реакції:

з боку крові та лімфатичної системи: лейкопенія, нейтропенія та агранулоцитоз;

метаболічні порушення: гіперкаліємія, гіпонатріємія;

з боку нервової системи: запаморочення, головний біль;

з боку травного тракту: нудота;

гепатобіліарні порушення: підвищення рівнів ферментів печінки, порушення функції печінки або гепатит;

з боку шкіри та підшкірної клітковини: ангіоневротичний набряк, висипання, кропив’янка, свербіж;

з боку кістково-м’язової системи: біль у спині, артралгія, міальгія;

з боку нирок та сечовивідних шляхів: порушення функції нирок, включаючи ниркову недостатність у схильних до цього пацієнтів.

Гідрохлоротіазид.

При монотерапії гідрохлоротіазидом, дози якого, як правило, становлять 25 мг або більше, можуть відмічатися нижчезазначені побічні реакції. Частота побічних реакцій така: поширені (> 1/100), непоширені (> 1/1000 та < 1/100) та рідко поширені (< 1/1000):

з боку крові та лімфатичної системи: рідко поширені – лейкопенія, нейтропенія/агранулоцитоз, тромбоцитопенія, апластична анемія, пригнічення кісткового мозку, гемолітична анемія;

з боку імунної системи: рідко поширені – анафілактичні реакції;

метаболічні порушення: поширені – гіперглікемія, гіперурикемія, порушення електролітного балансу (включаючи гіпонатріємію та гіпокаліємію);

психічні порушення: рідко поширені – порушення сну, депресія, неспокій;

з боку нервової системи: поширені – запаморочення, вертиго; рідко поширені – парестезія;

з боку органів зору: рідко поширені – тимчасова розпливчатість зображення;

з боку серцево-судинної системи: непоширені: постуральна гіпотензія; рідкі: некротизуючий ангіїт (васкуліт, шкірний васкуліт); рідко поширені – серцева аритмія;

з боку дихальної системи: рідко поширені – порушення зовнішнього дихання (включаючи пневмоніт та набряк легенів).

з боку травного тракту: непоширені – анорексія, втрата апетиту, подразнення слизової оболонки шлунка, діарея, запор; рідко поширені – панкреатит;

гепатобіліарні порушення: рідко поширені – жовтяниця (внутрішньопечінкова холестатична жовтяниця);

з боку шкіри та підшкірної клітковини: непоширені – висипання, кропив’янка, реакції фотосенсибілізації; рідко поширені – токсичний епідермальний некроліз, шкірні реакції, подібні до системного червоного вовчака, реактивація шкірної форми системного червоного вовчака;

з боку кістково-м’язової системи: рідко поширені – м’язовий спазм;

з боку нирок та сечовивідних шляхів: поширені – глюкозурія; рідко поширені – ниркова дисфункція та інтерстиціальний нефрит;

загальні порушення: поширені – слабкість; рідко поширені – гарячка;

лабораторні показники: поширені – підвищення рівнів холестерину та тригліцеридів; непоширені – підвищення рівнів азоту сечовини крові та креатиніну сироватки.

Зміни лабораторних показників: є дані про випадки підвищення рівнів сечової кислоти, глюкози та АЛТ у сироватці, незначне зниження рівня гемоглобіну та підвищення АСТ, підвищення рівнів креатиніну, сечовини або калію та зниження рівня натрію.

 

Передозування.

Симптоми. До основних проявів передозування кандесартану цилексетилу можна віднести симптоматичну гіпотензію та запаморочення.

Основним проявом передозування гідрохлоротіазиду є гостра втрата рідини та електролітів. Можуть також спостерігатися такі симптоми, як запаморочення, артеріальна гіпотензія, спрага, тахікардія, шлуночкова аритмія, седація/втрата свідомості та м’язові судоми.

Лікування. Специфічної інформації щодо лікування передозування препарату немає. Проте у випадку передозування пропонуються такі заходи. Необхідно викликати блювання або провести шлунковий лаваж. При виникненні симптоматичної артеріальної гіпотензії слід розпочати симптоматичне лікування та відстеження життєво важливих функцій. Пацієнта слід покласти на спину, підняти йому нижні кінцівки. Якщо цього недостатньо, слід збільшити об’єм плазми крові шляхом інфузії, наприклад, ізотонічного сольового розчину. При необхідності слід перевірити та відкоригувати електролітний та кислотний баланс сироватки. Якщо вищезазначених заходів недостатньо, можна застосовувати симптоматичні лікарські засоби.

Кандесартан не видаляється за допомогою гемодіалізу. Невідомо, до якого ступеня видаляється гідрохлоротіазид за допомогою гемодіалізу.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Хізарт-Н протипоказаний у період вагітності. Якщо вагітність виявлена під час лікування препаратом, терапію слід припинити. На сьогодні невідомо, чи проникає кандесартану цилексетил у грудне молоко. У зв’язку з можливим небажаним впливом на грудних дітей Хізарт-Н не слід застосовувати у період годування груддю.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені, тому його не призначають цій віковій категорії пацієнтів.

 

Особливості застосування.

Ниркова недостатність.

Цій категорії пацієнтів бажано застосовувати петльові діуретики, а не тіазиди. При застосуванні препарату Хізарт-Н пацієнтам з нирковою недостатністю рекомендується періодичний моніторинг рівнів калію, креатиніну та сечової кислоти в сироватці крові.

Трансплантація нирок.

Немає досвіду застосування препарату Хізарт-Н пацієнтам, які нещодавно перенесли трансплантацію нирок.

Стеноз ниркової артерії.

Інші лікарські засоби, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, наприклад, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), можуть підвищувати рівень сечовини крові та креатиніну сироватки у пацієнтів з білатеральним або монолатеральним стенозом ниркової артерії. Подібний ефект можна очікувати при застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ.

Зменшення ОЦК.

У пацієнтів зі зменшенням ОЦК та/або гіпонатріємією може виникнути симптоматична гіпотензія, як і при застосуванні інших засобів, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему. Тому не рекомендується застосовувати Хізарт-Н, поки ОЦК не буде скоригований.

 

Анестезія та хірургічні втручання.

У пацієнтів, які одержують лікування антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ, артеріальна  гіпотензія може розвинутися під час анестезії та хірургічних втручань через блокаду ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. У поодиноких випадках артеріальна гіпотензія може бути настільки тяжкою, що може виникнути потреба застосування внутрішньовенних рідин та/або вазопресорів.

Печінкова недостатність.

Тіазиди слід з обережністю застосовувати пацієнтам з печінковою недостатністю або з прогресуючими захворюваннями печінки, оскільки незначні зміни водно-електролітного балансу можуть спровокувати печінкову кому. Клінічного досвіду застосування препарату пацієнтам з печінковою недостатністю немає.

Стеноз аорти або мітрального клапана, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія.

Як і при застосуванні інших судинорозширювальних засобів, особливої обережності необхідно дотримуватися при лікуванні пацієнтів з гемодинамічно значущим стенозом аорти або мітрального клапана або обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.

Первинний гіперальдостеронізм.

Пацієнти з первинним гіперальдостеронізмом зазвичай не реагують на антигіпертензивні лікарські засоби, що діють шляхом пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Тому застосування препарату таким пацієнтам не рекомендується.

Порушення електролітного балансу.

Як і у будь-яких пацієнтів, які одержують терапію діуретиками, через відповідні інтервали часу слід проводити періодичне визначення електролітів сироватки крові.

Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, можуть спричинити порушення водного або електролітного балансу (гіперкальціємію, гіпокаліємію, гіпонатріємію, гіпомагніємію та гіпохлоремічний алкалоз).

Тіазидні діуретики можуть знижувати виведення кальцію з сечею та спричиняти минуще та незначне підвищення концентрації кальцію у сироватці.

Помітна гіперкальціємія може бути ознакою прихованного гіперпаратиреозу. До проведення перевірки функції паращитовидної залози застосування тіазидів слід припинити.

Гідрохлоротіазид дозозалежно посилює виведення калію з сечею, що може призвести до гіпокаліємії. Цей ефект гідрохлоротіазиду менш виражений при застосуванні його комбінації з кандесартану цилексетилом. Ризик гіпокаліємії може бути підвищеним у пацієнтів з цирозом печінки, з посиленим діурезом, з недостатнім пероральним прийомом електролітів та у пацієнтів, які одержують супутню терапію кортикостероїдами або адренокортикотропним гормоном.

Спираючись на досвід застосування інших лікарських засобів, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, супутнє застосування Хізарту-Н та калійзберігаючих діуретиків, калієвих добавок чи сольових замінників або інших засобів, що можуть підвищити рівень калію в сироватці (наприклад гепарину), може призвести до підвищення рівня калію в сироватці крові.

Лікування інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ може спричинити гіперкаліємію, особливо при наявності серцевої недостатності та/або ниркової недостатності.

Тіазиди підвищують виведення магнію з сечею, що може призвести до гіпомагніємії.

Вплив на метаболізм та ендокринну систему.

Лікування тіазидними діуретиками може порушити переносимість глюкози. Може знадобитися коригування дозування протидіабетичних засобів, включаючи інсулін. Під час терапії тіазидами може проявитися латентний цукровий діабет. З терапією тіазидними діуретиками асоціювалося підвищення рівнів холестерину та тригліцеридів. Проте при дозі гідрохлоротіазиду 12,5 мг, що міститься у препараті, побічні ефекти мінімальні або їх немає.

Тіазидні діуретики підвищують концентрацію сечової кислоти у сироватці та можуть спровокувати подагру у схильних до неї пацієнтів.

Загальні відомості.

У пацієнтів, чий судинний тонус та функція нирок залежать переважно від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (наприклад, пацієнти з тяжкою застійною серцевою недостатністю або із захворюваннями нирок, включаючи стеноз ниркової артерії), лікування іншими лікарськими засобами, що впливають на цю систему, асоціювалося з гострою артеріальною гіпотензією, азотемією, олігурією або, зрідка, гострою нирковою недостатністю. Можливість подібних ефектів не можна виключати при застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ.

Як і у випадку з будь-якими іншими антигіпертензивними препаратами, надмірне зниження АТ у пацієнтів з ішемічною кардіопатією або ішемічними цереброваскулярними захворюваннями може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

Реакції гіперчутливості до гідрохлоротіазиду можуть виникнути у пацієнтів з або без алергії, чи бронхіальної астми в анамнезі, проте більш імовірні у пацієнтів з такими захворюваннями.

Можливе загострення або активація системного червоного вовчака при застосуванні тіазидних діуретиків.

Препарат містить лактозу як допоміжну речовину, тому його не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими випадками непереносимості галактози, лактазної недостатності Лаппа або мальабсорбції глюкози-галактози.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Вплив препарату на здатність керувати автотранспортом або роботу з іншими механізмами не вивчався, проте, враховуючи фармакодинамічні властивості кандесартану, малоймовірно, щоб він впливав на таку здатність. При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід брати до уваги можливість виникнення артеріальної гіпотензії під час лікування Хізартом-Н, яка може супроводжуватись запамороченням та підвищеною втомлюваністю.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії.

Клінічно значимої лікарської взаємодії кандесартану зі сполуками, які містять гідрохлоротіазид, варфарин, дигоксин, пероральні контрацептиви (такі як етинілестрадіол/левоноргестрел), глібенкламід та ніфедипін, не виявлено.

Інші антигіпертензивні засоби можуть посилювати антигіпертензивний ефект Хізарту-Н.

Можна очікувати, що зменшення рівня калію, що характерно для гідрохлоротіазиду, посилюється іншими лікарськими засобами, що асоціюються з втратою калію та гіпокаліємією (наприклад іншими калійзберігаючими діуретиками, послаблюючими засобами, амфотерицином, карбеноксолоном, пеніциліном G натрію, похідними саліцилової кислоти).

Досвід застосування інших лікарських засобів, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, припускає, що супутнє застосовування Хізарту-Н з калійзберігаючими діуретиками, калієвими добавками, замінниками солі, що містять калій, або іншими лікарськими засобами, які можуть підвищити рівень калію (наприклад з гепарином), може призвести до підвищення рівня калію в сироватці крові.

Гіпокаліємія, спричинена діуретиками, та гіпомагніємія сприяють потенційним кардіотоксичним ефектам глікозидів дигіталісу та протиаритмічних засобів. При одночасному застосуванні Хізарту-Н з цими лікарськими засобами рекомендується проводити періодичний моніторинг рівня калію сироватки крові.

Можливе оборотне підвищення концентрації літію в сироватці крові та його токсичності під час одночасного застосування літію з інгібіторами АПФ або гідрохлоротіазидом. Подібний ефект може виникнути з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ, і, отже, при одночасному застосуванні рекомендується ретельний моніторинг рівня літію в сироватці крові.

Як і при застосуванні інгібіторів АПФ, одночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ з нестероїдними протизапальними засобами може збільшити ризик розвитку ниркової недостатності, включаючи гостру ниркову недостатність, а також збільшення рівнів калію сироватки, особливо у пацієнтів з порушеннями функції нирок в анамнезі. Дану комбінацію слід застосовувати з обережністю, особливо у пацієнтів літнього віку.

Пацієнти повинні отримувати достатню кількість рідини, а також слід враховувати необхідність моніторингу функції нирок після початку супутньої терапії та періодичного моніторингу згодом.

Нестероїдні протизапальні засоби зменшують діуретичний, натрійуретичний та антигіпертензивний ефект гідрохлоротіазиду.

Холестипол або холестирамін зменшують абсорбцію гідрохлоротіазиду.

Гідрохлоротіазид може потенціювати ефект неполяризуючих релаксантів скелетних м’язів (наприклад тубокурарину).

Тіазидні діуретики можуть підвищувати рівні кальцію сироватки через його знижене виведення. При призначенні кальцієвих добавок або вітаміну Д необхідно стежити за рівнями кальцію в сироватці та відповідно коригувати дозу.

Тіазиди можуть підсилювати гіперглікемічний ефект b-блокаторів та діазоксиду.

Антихолінергічні препарати (такі як атропін, біпериден) можуть підвищувати біодоступність діуретиків тіазидного типу, знижуючи моторику шлунково-кишкового тракту та швидкість спорожнення шлунка.

Тіазиди можуть підвищити ризик побічних ефектів, спричинених амантадином.

Тіазиди можуть зменшувати ниркове виведення цитотоксичних препаратів (таких як циклофосфамід, метотрексат) та потенціювати їхні мієлосупресивні ефекти.

Ризик гіпокальціємії може підвищитися при одночасному застосуванні стероїдів або адренокортикотропного гормону.

Одночасний прийом алкоголю, барбітуратів або анестетиків може спричинити постуральну гіпотензію.

Лікування тіазидними діуретиками може погіршити переносимість глюкози. Може виникнути потреба в коригуванні дози протидіабетичних засобів, включаючи інсулін.

Гідрохлоротіазид може спричинити зниження реакції артерій на пресорні аміни (такі як адреналін), але цього недостатньо для виключення пресорного ефекту.

Гідрохлоротіазид при одночасному застосуванні з йодованою рентгенконтрастною речовиною в високих дозах може підвищувати ризик гострої ниркової недостатності.

Прийом їжі не впливає на біодоступність кандесартану.

Клінічно значимої взаємодії між гідрохлоротіазидом та їжею немає.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ангіотензин ІІ є первинним вазоактивним гормоном ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, він відіграє роль у патофізіології артеріальної гіпертензії (АГ), серцевої недостатності та інших серцево-судинних порушень. Основні фізіологічні ефекти ангіотензину ІІ, такі як звуження кровоносних судин, стимуляція секреції альдостерону, регуляція сольового та водного гомеостазу та стимуляція росту клітин, опосередковані через рецептор типу 1 (АТ1).

Кандесартан є антагоністом рецептора ангіотензину ІІ, селективного для АТ1 рецепторів, з міцним зв’язуванням з рецептором та повільною дисоціацією з ним. Він не має активності агоністу. Кандесартан не інгібує ангіотензинперетворюючий фермент (АПФ), що перетворює ангіотензин І на ангіотензин ІІ та руйнує брадикінін. Впливу на АПФ та потенціювання брадикініну або субстанції Р немає. При порівнянні кандесартану з інгібіторами АПФ розвиток кашлю рідше зустрічався у пацієнтів, які отримували кандесартан.

Кандесартан не зв’язується з рецепторами інших гормонів та не блокує іонні канали, які, як відомо, відіграють роль у серцево-судинній регуляції. Антагонізм АТ1 рецепторів призводить до дозозалежного підвищення рівня реніну плазми, рівнів ангіотензину І та ангіотензину ІІ, а також до зниження концентрації альдостерону в плазмі крові.

Гідрохлоротіазид блокує реабсорбцію натрію, головним чином, у дистальних ниркових канальцях, та сприяє виведенню натрію, хлоридів та води. Ниркове виведення калію та магнію підвищується залежно від дози препарату, тоді як кальцій реабсорбується більшою мірою. Гідрохлоротіазид знижує об’єм плазми і позаклітинної рідини та зменшує хвилинний серцевий викид і АТ. При тривалій терапії знижений периферичний опір сприяє зниженню АТ.

Кандесартан та гідрохлоротіазид мають адитивний антигіпертензивний ефект. У пацієнтів, які страждають на артеріальну гіпертензію, Хізарт-Н призводить до дозозалежного та довготривалого зниження АТ. Антигіпертензивна активність зумовлена зменшенням системного периферичного опору без рефлекторного підвищення частоти серцевих скорочень. Немає іІнформації щодо тяжкої або надмірної артеріальної гіпотензії після прийому першої дози або синдрому відміни.

Після прийому разової дози Хізарту-Н початок антигіпертензивного ефекту зазвичай настає у межах 2 годин. При постійному лікуванні найбільше зниження АТ з будь-якою дозою досягається протягом 4 тижнів та підтримується при довготривалому лікуванні. Хізарт-Н при прийомі 1 раз на добу забезпечує ефективне та рівномірне зниження АТ протягом 24 годин з невеликою різницею між максимальним та мінімальним ефектами протягом інтервалу дозування. Хізарт-Н однаково ефективний незалежно від віку та статі пацієнтів.

На сьогодні немає даних щодо застосування кандесартану цилексетилу/гідрохлоротіазиду  пацієнтам із захворюваннями нирок/нефропатією, зниженням функції лівого шлуночка/застійною серцевою недостатністю та станом після перенесеного інфаркту міокарда.

Фармакокінетика.

Абсорбція та розподіл.

Кандесартану цилексетил.

Кандесартану цилексетил є проліками, що можуть застосовуватися перорально. Він швидко перетворюється в активну речовину, кандесартан, шляхом складноефірного гідролізу під час абсорбції з травного тракту, міцно зв’язується з АТ1-рецепторами та повільно дисоціює. Абсолютна біодоступність таблетки становить 40 %. Середня пікова концентрація в сироватці крові (Сmах) досягається через 3-4 години після прийому таблетки. Концентрації кандесартану в сироватці зростають лінійно з підвищенням доз у межах терапевтичної дози.

Різниці у фармакокінетиці кандесартану, яка б була пов’язана зі статтю, не спостерігається. Прийом їжі не має суттєвого впливу на площу під кривою концентрація-час (AUC).

Кандесартан значною мірою зв’язується з білками плазми крові (більш ніж 99 %). Видимий об’єм розподілу кандесартану становить 0,1 л/кг.

Гідрохлоротіазид.

Гідрохлоротіазид швидко абсорбується з травного тракту з абсолютною біодоступністю 70 %. Прийом їжі покращує абсорбцію гідрохлоротіазиду приблизно на 15 %. Біодоступність може знижуватися у пацієнтів із серцевою недостатністю та вираженими набряками. Зв’язування гідрохлоротіазиду з протеїнами плазми крові становить близько 60 %. Видимий об’єм розподілу –близько 0,8 л/кг.

Метаболізм та виведення з організму.

Кандесартану цилексетил.

Кандесартан, головним чином, виводиться з організму з сечею та жовчю в незміненому вигляді та лише незначною мірою – шляхом печінкового метаболізму.

Період напіввиведення кандесартану становить приблизно 9 годин. Після прийому багаторазових доз кумуляція препарату в організмі не відбувається.

Загальний плазмовий кліренс кандесартану становить приблизно 0,37 мл/хв/кг, а нирковий кліренс – приблизно 0,19 мл/хв/кг. Ниркова екскреція кандесартану здійснюється шляхом як гломерулярной фільтрації, так і активної тубулярної секреції. Після прийому пероральної дози 14С-міченого кандесартану цилексетилу приблизно 26 % дози виводиться з сечею у вигляді кандесартану та 7 % – у вигляді неактивного метаболіту, хоча приблизно 56 % дози виявляється у фекаліях у вигляді кандесартану та 10 % – у вигляді неактивного метаболіту.

Гідрохлоротіазид.

Гідрохлоротіазид не метаболізується і виводиться в основному в незміненому вигляді шляхом гломерулярної фільтрації та активної тубулярної секреції. Кінцевий період напіввиведення становить 8 годин. Приблизно 70 % дози, прийнятої перорально, виводиться з сечею протягом 48 годин. Період напіввиведення гідрохлоротіазиду залишається незмінним при комбінації з кандесартану цилексетилом. Додаткової кумуляції гідрохлоротіазиду після прийому повторних доз комбінації порівняно з монотерапією не відбувається.

Фармакокінетика в особливих категорій пацієнтів.

Кандесартану цилексетил.

У  пацієнтів  літнього віку (старших 65 років) Сmax та AUC кандесартану підвищені приблизно на 50 % та 80 % відповідно порівняно з молодими пацієнтами. Проте реакція АТ та частота виникнення побічних ефектів є однаковими після прийому встановленої дози кандесартану у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку.

У пацієнтів з нирковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості порівняно з пацієнтами з нормальною нирковою функцією Сmax та AUC кандесартану підвищується після багаторазового прийому доз приблизно на 50 % та 70 % відповідно, тоді як період напіввиведення препарату залишається незмінним. Відповідні зміни у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю становлять приблизно 50 % та 110 % відповідно, а період напіввиведення препарату збільшується у 2 рази.

Показник AUC кандесартану у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, подібний до того, що спостерігається у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю.

У пацієнтів з печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості відмічається підвищення показника AUC кандесартану на 23 %.

Гідрохлоротіазид.

Кінцевий період напіввиведення гідрохлоротіазиду збільшується у пацієнтів з нирковою недостатністю.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: жовті довгасті двоопуклі таблетки з рискою для поділу з одного боку.

 

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці  в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 1 або 10 блістерів у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Сінмедик Лабораторіз.

Synmedic Laboratories.

 

Місцезнаходження.

106-107, Аш Ес Ай Ді Cі Індастріал Естейт, Сектор-31, Фарідабад-121003, Хар’яна, Індія.

106-107, HSIDC Industrial Estate, Sector-31, Faridabad-121003, Haryana, India.

 

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ХІЗАРТ-H

 (HYSART-H)

 

 

Склад:

діючі речовини: 1 таблетка містить кандесартану цилексетилу в перерахуванні на 100 % речовину        16 мг та гідрохлортіазиду в перерахуванні на 100 % речовину 12,5 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат; крохмаль кукурудзяний; повідон (К-30); кальцію кармелоза; магнію стеарат; тартразин (Е 102).

 

Лікарська форма.

Таблетки.

 

Фармакотерапевтична група.

Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензину ІІ. Код АТС С09D А06.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Есенціальна гіпертензія у випадках, коли монотерапія кандесартану цилексетилом або гідрохлортіазидом є недостатньою.

 

Протипоказання

.

Гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин. Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв/1,73 м2 площі поверхні тіла (ППТ)), тяжка печінкова недостатність та/або застій жовчі, стійка гіпокаліємія або гіперкальціємія, подагра.

 

Спосіб застосування та дози.

Дозування.

Рекомендована  початкова  та  звичайна  підтримуюча доза кандесартану цилексетилу становить 16 мг 1 раз на добу.

Рекомендована початкова та звичайна підтримуюча доза гідрохлоротіазиду становить 12,5 мг 1 раз на добу.

Терапію слід коригувати відповідно до реакції артеріального тиску (АТ).

Максимальний антигіпертензивний ефект досягається впродовж 4 тижнів від початку лікування.

Перед переведенням пацієнта на Хізарт-Н дозу кандесартану цилексетилу слід титрувати з урахуванням АТ.

При клінічній доцільності можливо розглядати прямий перехід з монопрепаратів на комбінований препарат Хізарт-Н.

Застосування.

Хізарт-Н слід приймати 1 раз на добу разом з їжею або без неї.

Пацієнти літнього віку.

Коригування початкової дози пацієнтам літнього віку не потрібне.

Пацієнти зі зменшенням внутрішньосудинного об’єму циркулюючої крові (ОЦК).

Для пацієнтів, у яких існує ризик артеріальної гіпотензії, наприклад для пацієнтів з можливим зменшенням об’єму циркулюючої крові, слід розглядати початкову дозу кандесартану цилексетилу 4 мг. Таким пацієнтам не рекомендується призначення комбінованого препарату у дозі 16/12,5 мг або 32/25 мг. Таким пацієнтам призначають монопрепарат кандесартану цилексетил (Хізарт) у дозі 4 або 8 мг, залежно від ступеня тяжкості та переносимості, з додаванням відповідної дози гідрохлоротіазиду за необхідності.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Дані категорії пацієнтів бажано застосовувати петльові, а не тіазидні діуретики. Хізарт-Н не слід застосовувати  для  лікування  пацієнтів  з  тяжкою  нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв/1,73 м2 ППТ). Рекомендується титрування дози кандесартану цилексетилу для пацієнтів з нирковою недостатністю, кліренс креатиніну у яких становить ≥ 30 мл/хв/1,73 м2 ППТ до початку лікування препаратом Хізарт-H (для пацієнтів з нирковою недостатністю від легкого до помірного  ступеня  тяжкості рекомендована початкова доза кандесартану цилексетилу становить 4 мг).

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Рекомендується титрування дози кандесартану цилексетилу для пацієнтів з печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості до початку лікування Хізартом‑Н (рекомендована початкова доза кандесартану цилексетилу для таких пацієнтів становить 2 мг). Дозу можна коригувати з урахуванням АТ. Хізарт-Н не слід застосовувати для лікування пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю та/або холестазом.

 

Побічні реакції.

Побічні реакції при прийомі кандесартану

цилекситилу/гідрохлоротіазиду легкі та тимчасові.

Можливі нижчезазначені поширені (> 1/100) побічні реакції.

Кандесартану цилексетил/гідрохлоротіазид.

З боку нервової системи: запаморочення/вертиго.

Кандесартану цилексетил.

Дуже рідко (< 1/10 000) можливі побічні реакції:

з боку крові та лімфатичної системи: лейкопенія, нейтропенія та агранулоцитоз;

метаболічні порушення: гіперкаліємія, гіпонатріємія;

з боку нервової системи: запаморочення, головний біль;

з боку травного тракту: нудота;

гепатобіліарні порушення: підвищення рівнів ферментів печінки, порушення функції печінки або гепатит;

з боку шкіри та підшкірної клітковини: ангіоневротичний набряк, висипання, кропив’янка, свербіж;

з боку кістково-м’язової системи: біль у спині, артралгія, міальгія;

з боку нирок та сечовивідних шляхів: порушення функції нирок, включаючи ниркову недостатність у схильних до цього пацієнтів.

Гідрохлоротіазид.

При монотерапії гідрохлоротіазидом, дози якого, як правило, становлять 25 мг або більше, можуть відмічатися нижчезазначені побічні реакції. Частота побічних реакцій така: поширені (> 1/100), непоширені (> 1/1000 та < 1/100) та рідко поширені (< 1/1000):

з боку крові та лімфатичної системи: рідко поширені – лейкопенія, нейтропенія/агранулоцитоз, тромбоцитопенія, апластична анемія, пригнічення кісткового мозку, гемолітична анемія;

з боку імунної системи: рідко поширені – анафілактичні реакції;

метаболічні порушення: поширені – гіперглікемія, гіперурикемія, порушення електролітного балансу (включаючи гіпонатріємію та гіпокаліємію);

психічні порушення: рідко поширені – порушення сну, депресія, неспокій;

з боку нервової системи: поширені – запаморочення, вертиго; рідко поширені – парестезія;

з боку органів зору: рідко поширені – тимчасова розпливчатість зображення;

з боку серцево-судинної системи: непоширені: постуральна гіпотензія; рідкі: некротизуючий ангіїт (васкуліт, шкірний васкуліт); рідко поширені – серцева аритмія;

з боку дихальної системи: рідко поширені – порушення зовнішнього дихання (включаючи пневмоніт та набряк легенів).

з боку травного тракту: непоширені – анорексія, втрата апетиту, подразнення слизової оболонки шлунка, діарея, запор; рідко поширені – панкреатит;

гепатобіліарні порушення: рідко поширені – жовтяниця (внутрішньопечінкова холестатична жовтяниця);

з боку шкіри та підшкірної клітковини: непоширені – висипання, кропив’янка, реакції фотосенсибілізації; рідко поширені – токсичний епідермальний некроліз, шкірні реакції, подібні до системного червоного вовчака, реактивація шкірної форми системного червоного вовчака;

з боку кістково-м’язової системи: рідко поширені – м’язовий спазм;

з боку нирок та сечовивідних шляхів: поширені – глюкозурія; рідко поширені – ниркова дисфункція та інтерстиціальний нефрит;

загальні порушення: поширені – слабкість; рідко поширені – гарячка;

лабораторні показники: поширені – підвищення рівнів холестерину та тригліцеридів; непоширені – підвищення рівнів азоту сечовини крові та креатиніну сироватки.

Зміни лабораторних показників: є дані про випадки підвищення рівнів сечової кислоти, глюкози та АЛТ у сироватці, незначне зниження рівня гемоглобіну та підвищення АСТ, підвищення рівнів креатиніну, сечовини або калію та зниження рівня натрію.

 

Передозування.

Симптоми. До основних проявів передозування кандесартану цилексетилу можна віднести симптоматичну гіпотензію та запаморочення.

Основним проявом передозування гідрохлоротіазиду є гостра втрата рідини та електролітів. Можуть також спостерігатися такі симптоми, як запаморочення, артеріальна гіпотензія, спрага, тахікардія, шлуночкова аритмія, седація/втрата свідомості та м’язові судоми.

Лікування. Специфічної інформації щодо лікування передозування препарату немає. Проте у випадку передозування пропонуються такі заходи. Необхідно викликати блювання або провести шлунковий лаваж. При виникненні симптоматичної артеріальної гіпотензії слід розпочати симптоматичне лікування та відстеження життєво важливих функцій. Пацієнта слід покласти на спину, підняти йому нижні кінцівки. Якщо цього недостатньо, слід збільшити об’єм плазми крові шляхом інфузії, наприклад, ізотонічного сольового розчину. При необхідності слід перевірити та відкоригувати електролітний та кислотний баланс сироватки. Якщо вищезазначених заходів недостатньо, можна застосовувати симптоматичні лікарські засоби.

Кандесартан не видаляється за допомогою гемодіалізу. Невідомо, до якого ступеня видаляється гідрохлоротіазид за допомогою гемодіалізу.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Хізарт-Н протипоказаний у період вагітності. Якщо вагітність виявлена під час лікування препаратом, терапію слід припинити. На сьогодні невідомо, чи проникає кандесартану цилексетил у грудне молоко. У зв’язку з можливим небажаним впливом на грудних дітей Хізарт-Н не слід застосовувати у період годування груддю.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені, тому його не призначають цій віковій категорії пацієнтів.

 

Особливості застосування.

Ниркова недостатність.

Цій категорії пацієнтів бажано застосовувати петльові діуретики, а не тіазиди. При застосуванні препарату Хізарт-Н пацієнтам з нирковою недостатністю рекомендується періодичний моніторинг рівнів калію, креатиніну та сечової кислоти в сироватці крові.

Трансплантація нирок.

Немає досвіду застосування препарату Хізарт-Н пацієнтам, які нещодавно перенесли трансплантацію нирок.

Стеноз ниркової артерії.

Інші лікарські засоби, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, наприклад, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), можуть підвищувати рівень сечовини крові та креатиніну сироватки у пацієнтів з білатеральним або монолатеральним стенозом ниркової артерії. Подібний ефект можна очікувати при застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ.

Зменшення ОЦК.

У пацієнтів зі зменшенням ОЦК та/або гіпонатріємією може виникнути симптоматична гіпотензія, як і при застосуванні інших засобів, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему. Тому не рекомендується застосовувати Хізарт-Н, поки ОЦК не буде скоригований.

 

Анестезія та хірургічні втручання.

У пацієнтів, які одержують лікування антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ, артеріальна  гіпотензія може розвинутися під час анестезії та хірургічних втручань через блокаду ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. У поодиноких випадках артеріальна гіпотензія може бути настільки тяжкою, що може виникнути потреба застосування внутрішньовенних рідин та/або вазопресорів.

Печінкова недостатність.

Тіазиди слід з обережністю застосовувати пацієнтам з печінковою недостатністю або з прогресуючими захворюваннями печінки, оскільки незначні зміни водно-електролітного балансу можуть спровокувати печінкову кому. Клінічного досвіду застосування препарату пацієнтам з печінковою недостатністю немає.

Стеноз аорти або мітрального клапана, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія.

Як і при застосуванні інших судинорозширювальних засобів, особливої обережності необхідно дотримуватися при лікуванні пацієнтів з гемодинамічно значущим стенозом аорти або мітрального клапана або обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.

Первинний гіперальдостеронізм.

Пацієнти з первинним гіперальдостеронізмом зазвичай не реагують на антигіпертензивні лікарські засоби, що діють шляхом пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Тому застосування препарату таким пацієнтам не рекомендується.

Порушення електролітного балансу.

Як і у будь-яких пацієнтів, які одержують терапію діуретиками, через відповідні інтервали часу слід проводити періодичне визначення електролітів сироватки крові.

Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, можуть спричинити порушення водного або електролітного балансу (гіперкальціємію, гіпокаліємію, гіпонатріємію, гіпомагніємію та гіпохлоремічний алкалоз).

Тіазидні діуретики можуть знижувати виведення кальцію з сечею та спричиняти минуще та незначне підвищення концентрації кальцію у сироватці.

Помітна гіперкальціємія може бути ознакою прихованного гіперпаратиреозу. До проведення перевірки функції паращитовидної залози застосування тіазидів слід припинити.

Гідрохлоротіазид дозозалежно посилює виведення калію з сечею, що може призвести до гіпокаліємії. Цей ефект гідрохлоротіазиду менш виражений при застосуванні його комбінації з кандесартану цилексетилом. Ризик гіпокаліємії може бути підвищеним у пацієнтів з цирозом печінки, з посиленим діурезом, з недостатнім пероральним прийомом електролітів та у пацієнтів, які одержують супутню терапію кортикостероїдами або адренокортикотропним гормоном.

Спираючись на досвід застосування інших лікарських засобів, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, супутнє застосування Хізарту-Н та калійзберігаючих діуретиків, калієвих добавок чи сольових замінників або інших засобів, що можуть підвищити рівень калію в сироватці (наприклад гепарину), може призвести до підвищення рівня калію в сироватці крові.

Лікування інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ може спричинити гіперкаліємію, особливо при наявності серцевої недостатності та/або ниркової недостатності.

Тіазиди підвищують виведення магнію з сечею, що може призвести до гіпомагніємії.

Вплив на метаболізм та ендокринну систему.

Лікування тіазидними діуретиками може порушити переносимість глюкози. Може знадобитися коригування дозування протидіабетичних засобів, включаючи інсулін. Під час терапії тіазидами може проявитися латентний цукровий діабет. З терапією тіазидними діуретиками асоціювалося підвищення рівнів холестерину та тригліцеридів. Проте при дозі гідрохлоротіазиду 12,5 мг, що міститься у препараті, побічні ефекти мінімальні або їх немає.

Тіазидні діуретики підвищують концентрацію сечової кислоти у сироватці та можуть спровокувати подагру у схильних до неї пацієнтів.

Загальні відомості.

У пацієнтів, чий судинний тонус та функція нирок залежать переважно від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (наприклад, пацієнти з тяжкою застійною серцевою недостатністю або із захворюваннями нирок, включаючи стеноз ниркової артерії), лікування іншими лікарськими засобами, що впливають на цю систему, асоціювалося з гострою артеріальною гіпотензією, азотемією, олігурією або, зрідка, гострою нирковою недостатністю. Можливість подібних ефектів не можна виключати при застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ.

Як і у випадку з будь-якими іншими антигіпертензивними препаратами, надмірне зниження АТ у пацієнтів з ішемічною кардіопатією або ішемічними цереброваскулярними захворюваннями може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

Реакції гіперчутливості до гідрохлоротіазиду можуть виникнути у пацієнтів з або без алергії, чи бронхіальної астми в анамнезі, проте більш імовірні у пацієнтів з такими захворюваннями.

Можливе загострення або активація системного червоного вовчака при застосуванні тіазидних діуретиків.

Препарат містить лактозу як допоміжну речовину, тому його не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими випадками непереносимості галактози, лактазної недостатності Лаппа або мальабсорбції глюкози-галактози.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Вплив препарату на здатність керувати автотранспортом або роботу з іншими механізмами не вивчався, проте, враховуючи фармакодинамічні властивості кандесартану, малоймовірно, щоб він впливав на таку здатність. При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід брати до уваги можливість виникнення артеріальної гіпотензії під час лікування Хізартом-Н, яка може супроводжуватись запамороченням та підвищеною втомлюваністю.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії.

Клінічно значимої лікарської взаємодії кандесартану зі сполуками, які містять гідрохлоротіазид, варфарин, дигоксин, пероральні контрацептиви (такі як етинілестрадіол/левоноргестрел), глібенкламід та ніфедипін, не виявлено.

Інші антигіпертензивні засоби можуть посилювати антигіпертензивний ефект Хізарту-Н.

Можна очікувати, що зменшення рівня калію, що характерно для гідрохлоротіазиду, посилюється іншими лікарськими засобами, що асоціюються з втратою калію та гіпокаліємією (наприклад іншими калійзберігаючими діуретиками, послаблюючими засобами, амфотерицином, карбеноксолоном, пеніциліном G натрію, похідними саліцилової кислоти).

Досвід застосування інших лікарських засобів, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, припускає, що супутнє застосовування Хізарту-Н з калійзберігаючими діуретиками, калієвими добавками, замінниками солі, що містять калій, або іншими лікарськими засобами, які можуть підвищити рівень калію (наприклад з гепарином), може призвести до підвищення рівня калію в сироватці крові.

Гіпокаліємія, спричинена діуретиками, та гіпомагніємія сприяють потенційним кардіотоксичним ефектам глікозидів дигіталісу та протиаритмічних засобів. При одночасному застосуванні Хізарту-Н з цими лікарськими засобами рекомендується проводити періодичний моніторинг рівня калію сироватки крові.

Можливе оборотне підвищення концентрації літію в сироватці крові та його токсичності під час одночасного застосування літію з інгібіторами АПФ або гідрохлоротіазидом. Подібний ефект може виникнути з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ, і, отже, при одночасному застосуванні рекомендується ретельний моніторинг рівня літію в сироватці крові.

Як і при застосуванні інгібіторів АПФ, одночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ з нестероїдними протизапальними засобами може збільшити ризик розвитку ниркової недостатності, включаючи гостру ниркову недостатність, а також збільшення рівнів калію сироватки, особливо у пацієнтів з порушеннями функції нирок в анамнезі. Дану комбінацію слід застосовувати з обережністю, особливо у пацієнтів літнього віку.

Пацієнти повинні отримувати достатню кількість рідини, а також слід враховувати необхідність моніторингу функції нирок після початку супутньої терапії та періодичного моніторингу згодом.

Нестероїдні протизапальні засоби зменшують діуретичний, натрійуретичний та антигіпертензивний ефект гідрохлоротіазиду.

Холестипол або холестирамін зменшують абсорбцію гідрохлоротіазиду.

Гідрохлоротіазид може потенціювати ефект неполяризуючих релаксантів скелетних м’язів (наприклад тубокурарину).

Тіазидні діуретики можуть підвищувати рівні кальцію сироватки через його знижене виведення. При призначенні кальцієвих добавок або вітаміну Д необхідно стежити за рівнями кальцію в сироватці та відповідно коригувати дозу.

Тіазиди можуть підсилювати гіперглікемічний ефект b-блокаторів та діазоксиду.

Антихолінергічні препарати (такі як атропін, біпериден) можуть підвищувати біодоступність діуретиків тіазидного типу, знижуючи моторику шлунково-кишкового тракту та швидкість спорожнення шлунка.

Тіазиди можуть підвищити ризик побічних ефектів, спричинених амантадином.

Тіазиди можуть зменшувати ниркове виведення цитотоксичних препаратів (таких як циклофосфамід, метотрексат) та потенціювати їхні мієлосупресивні ефекти.

Ризик гіпокальціємії може підвищитися при одночасному застосуванні стероїдів або адренокортикотропного гормону.

Одночасний прийом алкоголю, барбітуратів або анестетиків може спричинити постуральну гіпотензію.

Лікування тіазидними діуретиками може погіршити переносимість глюкози. Може виникнути потреба в коригуванні дози протидіабетичних засобів, включаючи інсулін.

Гідрохлоротіазид може спричинити зниження реакції артерій на пресорні аміни (такі як адреналін), але цього недостатньо для виключення пресорного ефекту.

Гідрохлоротіазид при одночасному застосуванні з йодованою рентгенконтрастною речовиною в високих дозах може підвищувати ризик гострої ниркової недостатності.

Прийом їжі не впливає на біодоступність кандесартану.

Клінічно значимої взаємодії між гідрохлоротіазидом та їжею немає.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ангіотензин ІІ є первинним вазоактивним гормоном ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, він відіграє роль у патофізіології артеріальної гіпертензії (АГ), серцевої недостатності та інших серцево-судинних порушень. Основні фізіологічні ефекти ангіотензину ІІ, такі як звуження кровоносних судин, стимуляція секреції альдостерону, регуляція сольового та водного гомеостазу та стимуляція росту клітин, опосередковані через рецептор типу 1 (АТ1).

Кандесартан є антагоністом рецептора ангіотензину ІІ, селективного для АТ1 рецепторів, з міцним зв’язуванням з рецептором та повільною дисоціацією з ним. Він не має активності агоністу. Кандесартан не інгібує ангіотензинперетворюючий фермент (АПФ), що перетворює ангіотензин І на ангіотензин ІІ та руйнує брадикінін. Впливу на АПФ та потенціювання брадикініну або субстанції Р немає. При порівнянні кандесартану з інгібіторами АПФ розвиток кашлю рідше зустрічався у пацієнтів, які отримували кандесартан.

Кандесартан не зв’язується з рецепторами інших гормонів та не блокує іонні канали, які, як відомо, відіграють роль у серцево-судинній регуляції. Антагонізм АТ1 рецепторів призводить до дозозалежного підвищення рівня реніну плазми, рівнів ангіотензину І та ангіотензину ІІ, а також до зниження концентрації альдостерону в плазмі крові.

Гідрохлоротіазид блокує реабсорбцію натрію, головним чином, у дистальних ниркових канальцях, та сприяє виведенню натрію, хлоридів та води. Ниркове виведення калію та магнію підвищується залежно від дози препарату, тоді як кальцій реабсорбується більшою мірою. Гідрохлоротіазид знижує об’єм плазми і позаклітинної рідини та зменшує хвилинний серцевий викид і АТ. При тривалій терапії знижений периферичний опір сприяє зниженню АТ.

Кандесартан та гідрохлоротіазид мають адитивний антигіпертензивний ефект. У пацієнтів, які страждають на артеріальну гіпертензію, Хізарт-Н призводить до дозозалежного та довготривалого зниження АТ. Антигіпертензивна активність зумовлена зменшенням системного периферичного опору без рефлекторного підвищення частоти серцевих скорочень. Немає іІнформації щодо тяжкої або надмірної артеріальної гіпотензії після прийому першої дози або синдрому відміни.

Після прийому разової дози Хізарту-Н початок антигіпертензивного ефекту зазвичай настає у межах 2 годин. При постійному лікуванні найбільше зниження АТ з будь-якою дозою досягається протягом 4 тижнів та підтримується при довготривалому лікуванні. Хізарт-Н при прийомі 1 раз на добу забезпечує ефективне та рівномірне зниження АТ протягом 24 годин з невеликою різницею між максимальним та мінімальним ефектами протягом інтервалу дозування. Хізарт-Н однаково ефективний незалежно від віку та статі пацієнтів.

На сьогодні немає даних щодо застосування кандесартану цилексетилу/гідрохлоротіазиду  пацієнтам із захворюваннями нирок/нефропатією, зниженням функції лівого шлуночка/застійною серцевою недостатністю та станом після перенесеного інфаркту міокарда.

Фармакокінетика.

Абсорбція та розподіл.

Кандесартану цилексетил.

Кандесартану цилексетил є проліками, що можуть застосовуватися перорально. Він швидко перетворюється в активну речовину, кандесартан, шляхом складноефірного гідролізу під час абсорбції з травного тракту, міцно зв’язується з АТ1-рецепторами та повільно дисоціює. Абсолютна біодоступність таблетки становить 40 %. Середня пікова концентрація в сироватці крові (Сmах) досягається через 3-4 години після прийому таблетки. Концентрації кандесартану в сироватці зростають лінійно з підвищенням доз у межах терапевтичної дози.

Різниці у фармакокінетиці кандесартану, яка б була пов’язана зі статтю, не спостерігається. Прийом їжі не має суттєвого впливу на площу під кривою концентрація-час (AUC).

Кандесартан значною мірою зв’язується з білками плазми крові (більш ніж 99 %). Видимий об’єм розподілу кандесартану становить 0,1 л/кг.

Гідрохлоротіазид.

Гідрохлоротіазид швидко абсорбується з травного тракту з абсолютною біодоступністю 70 %. Прийом їжі покращує абсорбцію гідрохлоротіазиду приблизно на 15 %. Біодоступність може знижуватися у пацієнтів із серцевою недостатністю та вираженими набряками. Зв’язування гідрохлоротіазиду з протеїнами плазми крові становить близько 60 %. Видимий об’єм розподілу –близько 0,8 л/кг.

Метаболізм та виведення з організму.

Кандесартану цилексетил.

Кандесартан, головним чином, виводиться з організму з сечею та жовчю в незміненому вигляді та лише незначною мірою – шляхом печінкового метаболізму.

Період напіввиведення кандесартану становить приблизно 9 годин. Після прийому багаторазових доз кумуляція препарату в організмі не відбувається.

Загальний плазмовий кліренс кандесартану становить приблизно 0,37 мл/хв/кг, а нирковий кліренс – приблизно 0,19 мл/хв/кг. Ниркова екскреція кандесартану здійснюється шляхом як гломерулярной фільтрації, так і активної тубулярної секреції. Після прийому пероральної дози 14С-міченого кандесартану цилексетилу приблизно 26 % дози виводиться з сечею у вигляді кандесартану та 7 % – у вигляді неактивного метаболіту, хоча приблизно 56 % дози виявляється у фекаліях у вигляді кандесартану та 10 % – у вигляді неактивного метаболіту.

Гідрохлоротіазид.

Гідрохлоротіазид не метаболізується і виводиться в основному в незміненому вигляді шляхом гломерулярної фільтрації та активної тубулярної секреції. Кінцевий період напіввиведення становить 8 годин. Приблизно 70 % дози, прийнятої перорально, виводиться з сечею протягом 48 годин. Період напіввиведення гідрохлоротіазиду залишається незмінним при комбінації з кандесартану цилексетилом. Додаткової кумуляції гідрохлоротіазиду після прийому повторних доз комбінації порівняно з монотерапією не відбувається.

Фармакокінетика в особливих категорій пацієнтів.

Кандесартану цилексетил.

У  пацієнтів  літнього віку (старших 65 років) Сmax та AUC кандесартану підвищені приблизно на 50 % та 80 % відповідно порівняно з молодими пацієнтами. Проте реакція АТ та частота виникнення побічних ефектів є однаковими після прийому встановленої дози кандесартану у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку.

У пацієнтів з нирковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості порівняно з пацієнтами з нормальною нирковою функцією Сmax та AUC кандесартану підвищується після багаторазового прийому доз приблизно на 50 % та 70 % відповідно, тоді як період напіввиведення препарату залишається незмінним. Відповідні зміни у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю становлять приблизно 50 % та 110 % відповідно, а період напіввиведення препарату збільшується у 2 рази.

Показник AUC кандесартану у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, подібний до того, що спостерігається у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю.

У пацієнтів з печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості відмічається підвищення показника AUC кандесартану на 23 %.

Гідрохлоротіазид.

Кінцевий період напіввиведення гідрохлоротіазиду збільшується у пацієнтів з нирковою недостатністю.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: жовті довгасті двоопуклі таблетки з рискою для поділу з одного боку.

 

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці  в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 1 або 10 блістерів у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Майлан Лабораторіз Лімітед.

Mylan Laboratories Limited.

 

Місцезнаходження.

Плот № Ес 16 та Ес 17, Ес І Зет Ей Пі Ай Ай Сі Грін Індастріaл Парк, Полепaллі (Ві), Єдчерла (Ем), Махабубнагар Дістрікт - 509 302, Андхра Прадеш, Індія.

 

Plot № S 16 & S 17, SEZ APIIC Green Industrial Park, Polepally (V), Jedcherla (M), Mahaboobnagar District - 509 302, Andhra Pradesh, India.