Инструкция Кадует 5/10 таблетки покрытые оболочкой №30

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

КАДУЕТ 5/10

(CADUET 5/10)

Состав:

действующие вещества: amlodipine; atorvastatine;

1 таблетка содержит амлодипина бесилата эквивалентно амлодипину 5 мг; аторвастатина кальция тригидрата эквивалентно аторвастатину 10 мг;

другие составляющие: кальция карбонат, натрия кроскармелоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Опадри II Белый 85F28751: 0 поливин тана диоксид (Е 171), тальк.

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые таблетки овальной формы с пленочной оболочкой и логотипом "Pfizer" с одной стороны и кодом продукта "CDT" и "051" с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Гиполидемические средства, композиции. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, другие комбинации. Код ATX C10B X03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

КАДУЭТ 5/10 имеет двойной механизм действия; действие амлодипина как дигидропирединового антагониста кальция (антагонист ионов кальция или блокатор медленных кальциевых каналов) и действие угнетения аторвастатином ГМГ-КоА-редуктазы. Амлодипиновый компонент КАДУЭТА 5/10 ингибирует трансмембранный поток ионов кальция в клетки гладких мышц сосудов и мышц сердца. Аторвастатиновый компонент является мощным селективным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, конвертирующего 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзима в мевалонат – предшественник стеролов, в том числе и холестерина.

Для КАДУЭТА 5/10 не наблюдалось модификации влияния амлодипина на систолическое АД по сравнению с монотерапией амлодипином.

Аналогично для КАДУЭТА 5/10 не наблюдалось модификации влияния аторвастатина на холестерин ЛНП по сравнению с монотерапией аторвастатином.

Англо-скандинавское исследование результатов заболеваний сердца (ASCOT) – рандомизированное, с 2 х 2 факторным дизайном исследование для сравнения двух гипотензивных режимов всего у 19 257 пациентов (группа снижения артериального давления – ASCOT-BPLA) и для исследования влияния добавления 10 мг аторвастатина по сравнению плацебо у 10 305 пациентов (группа снижения липидов - ASCOT-LLA) при летальных и нелетальных коронарных приступах.

Влияние аторвастатина на летальные и нелетальные коронарные приступы оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (ASCOT-LLA) у 10305 гипертензивных пациентов в возрасте 40-79 лет без предварительного инфаркта миокарда или лечения стенокардии с ммоль/л (251 мг/дл). Все пациенты имели по меньшей мере 3 из предыдущих факторов сердечно-сосудистого риска: мужской пол, возраст (≥55 лет), курение, диабет, ранняя ИБС в анамнезе ближайших родственников, ЗХ:ЛВП ≥6, заболевания периферических сосудов, гипертрофия левого желудочка, предварительное цереброваскулярное нарушение, специфические аномалии ЭКГ, протеинурия/альбуминурия.

Пациентов лечили с применением гипотензивных режимов на основе амлодипина (5-10 мг) или атенолола (50-100 мг). Для достижения в дальнейшем запланированного АД (<140/90 мм рт. ст. у пациентов без диабета, <130/80 мм рт. ст. у пациентов с диабетом) в амлодипиновой группе можно было добавлять периндоприл (4-8 мг), а в группе атенолола – бендрофлуметиазид калия (1,25-2,5 мг). Терапией третьей линии в обеих группах являлся доксазозин GITS (4-8 мг). Группа аторвастатина состояла из 5168 пациентов (2584 пациента получали амлодипин и 2584 пациента получали атенолол), а группа плацебо состояла из 5137 пациентов (2554 пациента получали амлодипин и 2583 пациента получали атенолол).

Комбинация амлодипина с аторвастатином приводила к существенному снижению риска в композитной первичной конечной точке летальной ИБС и нелетального ИМ на:

53% (95% доверительный интервал 31% - 68%, p<0,0001) по сравнению с амлодипином + плацебо,

39% (95% доверительный интервал 8% - 59%, p<0,016) по сравнению с атенололом +аторвастатином.

Артериальное давление существенно снижалось при обоих режимах лечения и значительно больше для режима на основе амлодипина + аторвастатина, чем для режима на основе атенолола + аторвастатина (соответственно -26,5/- 15,6 мм рт. ст против -24,7/- 13 ,6 мм рт.ст.). Значение р для различий между двумя группами 0,0036 (для СКТ) и <0,0001 (для ДКТ).

Исследование антигипертензивного и липидоснижающего лечения для предотвращения сердечных приступов (ALLHAT)

Для сравнения эффективности амлодипина или лизиноприла с эффективностью хлорталидона терапии первой линии у пациентов с гипертензией от слабой до умеренной степени тяжести было проведено рандомизированное двойное слепое исследование «Антигипертензивное и липидоснижающее лечение для предотвращения сердечных приступов».

Всего 33357 гипертензивных пациентов в возрасте 55 лет или старше были рандомизированы и наблюдались в среднем в течение 4,9 года. Эти пациенты имели по меньшей мере один дополнительный фактор риска ИБС, включая: предварительный инфаркт миокарда или инсульт (менее чем за 6 месяцев до включения в исследование) или задокументированное другое атеросклеротическое ССЗ (всего 51,5%), диабет II типа (36,1%) , холестерин ЛВП < 35 мг/дл (11,6%), гипертрофию левого желудочка, диагностированную методом электрокардиографии или методом эхокардиографии (20,9%), курение сигарет в настоящее время (21,9%).

Первиной конечной точкой была совокупность летальной ИБС или нелетального инфаркта миокарда. В группе амлодипина первичной конечной точки достигли 11,3% пациентов по сравнению с 11,5% в группе хлорталидона (ВР 0,98, 95% ДИ [0,90-1,07] p=0,65).

Среди вторичных конечных точек:

· показатель летальности по всем причинам составлял 17,3% в группе хлорталидона и 16,8% в группе амлодипина (амлодипин по сравнению с хлорталидоном, ВР 0,96, 95% ДИ [0,89-1,02] p=0,20 );

· частота сердечной недостаточности (компонент композитной комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2% против 7,7%, ВР 1,38, 95% ДИ [1,25-1, 52] p<0,001).

Исследование не продемонстрировало преимущества какого-либо препарата в отношении первичной конечной точки; Апостериорный анализ результатов показал, что амлодипин снижает количество летальных ИБС и нелетальных инфарктов миокарда главной конечной точки и летальность по всем причинам вторичной главной конечной точки в той же степени, что и хлорталидон.

В исследовании «Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровней холестерина» (SPARCL) у 4731 пациента, как в предыдущие 6 месяцев перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку (TIA) и не имели в анамнезе ишемической болезни сердца (ИБС), было оценено влияние 8 ежедневно или плацебо на инсульт. 60% пациентов были мужчинами в возрасте 21-92 года (средний возраст 63 года), на этапе включения имели средний уровень ЛНП 133 мг/дл (3,4 ммоль/л). Средний уровень холестерина ЛНП был 73 мг/дл (1,9 ммоль/л) в течение лечения аторвастатином и 129 мг/дл (3,3 ммоль/л) в течение лечения плацебо. Медианное наблюдение – 4,9 года.

80 мг аторвастатина снижали риск первичной конечной точки смертельного или несмертельного инсульта на 15% (ВР 0,85; 95% ДИ, 0,72-1,00; p=0,05 или 0,84; 95% ДИ, 0,71 -0,99;p=0,03 после статистической поправки на факторы начального этапа) по сравнению с плацебо. Смертность по всем причинам составляла 9,1% (216/2365) для аторвастатина по сравнению с 8,9% (211/2366) для плацебо.

В анализе post-hoc 80 мг аторвастатина снижали частоту ишемического приступа (218/2365, 9,2% против 274/2366, 11,6%, p=0,01) и повышали частоту геморрагического инсульта (55/2365, 2,3 % против 33/2366, 1,4%, p=0,02) по сравнению с плацебо.

Риск геморрагического инсульта возрастал у пациентов, включенных в исследование с предыдущим геморрагическим инсультом (7/45 для аторвастатина против 2/48 для плацебо; ВР 4,06; 95% ДИ, 0,84-19,57), а риск ишемического приступ для этих групп был сходным (3/45 для аторвастатина против 2/48 для плацебо; ВР 1,64; 95% ДИ, 0,27-9,82).

Риск геморрагического инсульта возрастал у пациентов, включенных в исследование с предыдущим лакунарным инфарктом (20/708 для аторвастатина против 4/701 для плацебо; ВР 4,99; 95% ДИ, 1,71-14,61), но снижался также риск ишемического приступа у этих пациентов (79/708 для аторвастатина против 102/701 для плацебо; ВР 0,76; 95% ДИ, 0,57-1,02). Возможно, риск инсульта возрастал у пациентов с предыдущим лакунарным инфарктом, получавших 80 мг/сут аторвастатина.

Смертность по всем причинам составляла 15,6% (7/45) для аторвастатина против 10,4% (5/48) в подгруппе пациентов с предыдущим геморрагическим инсультом. Смертность по всем причинам составляла 10,9% (77/708) для аторвастатина против 9,1% (64/701) для плацебо в подгруппе пациентов с предварительным лакунарным инфарктом.

Фармакокинетика.

Данные для КАДУЕТа 5/10

После перорального приема наблюдалось два четких пика плазменных концентраций. Первый, в пределах от 1 до 2 часов после приема, обусловлен аторвастатином; второй, между 6 и 12 часами после приема, обусловлен амлодипином. Скорость и степень всасывания (биодоступность) амлодипина и аторвастатина из КАДУЭТА 5/10 существенно отличаются от биодоступности амлодипина и аторвастатина при совместном приеме таблеток амлодипина и аторвастатина.

На биодоступность амлодипина с Кадуэтом 5/10 не влиял прием препарата после еды. Хотя пища снижает скорость и степень всасывания аторвастатина из КАДУЭТА 5/10 примерно на 32% и 11% соответственно, по оценкам Cmax и AUC, аналогичные снижения плазменных концентраций после еды наблюдались для аторвастатина без снижения влияния на холестерин ЛНП (см. ниже).

Данные для амлодипина

Всасывание. После перорального приема терапевтических доз только амлодипина всасывание привело к появлению пика плазменной концентрации в пределах 6-12 часов после приема дозы препарата. По оценкам, абсолютная биодоступность находилась в пределах от 64 до 80%. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Биодоступность амлодипина не меняется при приеме пищи.

Деление. Исследования амлодипина in vitro показали, что у пациентов с гипертензией около 97,5% циркулирующего препарата связывается белками плазмы.

Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (около 90%) преобразуется в неактивные метаболиты путем печеночного метаболизма.

Экскреция. Выведение амлодипина из плазмы представляет собой двухфазный процесс с конечным периодом полувыведения около 30-50 часов. Плазменные уровни стабильного состояния достигались после 7-8 дней непрерывного приема препарата. С мочой выводилось 10% исходного амлодипина и 60% его метаболитов.

Данные для аторвастатина

Всасывание. Аторвастатин быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови достигается в пределах от 1 до 2 часов. Степень всасывания возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходный препарат) составляет примерно 12%, а системная биодоступность для угнетения ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 30%. Низкая системная биодоступность связана с пресистемным клиренсом в желудочно-кишечной слизистой и/или пресистемным печеночным метаболизмом. Хотя пища снижает скорость и степень всасывания примерно на 25% и 9% соответственно, по оценкам Cmax и AUC, снижение холестерина ЛНП подобно независимо от того, принимают ли аторвастатин с пищей или без нее. Плазменные концентрации аторвастатина ниже (приблизительно на 30% для Сmax и AUC) после вечернего приема препарата по сравнению с утренним приемом. Однако снижение холестерина ЛНП такое же, независимо от времени суток приема препарата.

Деление. Средний объем распределения аторвастатина составляет примерно 381 литр. Более 95% аторвастатина связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется к орто- и парагидроксилированным производным и разнообразным продуктам бета-окисления. Подавление in vitro ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно такому же ингибированию аторвастатином. Приблизительно 70% ингибиторной активности в отношении циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами.

Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и внепеченочного метаболизма. Однако этот препарат, очевидно, не подвергается значительной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы у людей составляет примерно 14 часов, а период полужизни ингибиторной активности для ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов из-за вклада активных метаболитов. После перорального приема аторвастатина с мочой выделяется менее 2% дозы.

Данные по амлодипину и аторвастатину в специальных популяциях

Пациенты пожилого возраста. Время достижения максимальных концентраций амлодипина в плазме подобно как у пациентов пожилого возраста, так и у более молодых людей. Клиренс амлодипина проявляет тенденцию к снижению, что ведет к увеличению AUC и периоду полувыведения у пожилых пациентов. Рост AUC и период полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью был таким, как ожидалось для пациентов исследуемой возрастной группы.

Плазменные концентрации аторвастатина у здоровых субъектов пожилого возраста (более 65 лет) были выше (приблизительно на 40% для Cmax и 30% для AUC), чем у молодых взрослых людей. Клинические данные позволяют предположить большее снижение уровня ЛНП в популяции пожилых людей по сравнению с молодыми взрослыми людьми при любой дозе аторвастатина.

Дети. Фармакокинетические данные для популяции младенческого возраста отсутствуют.

Пол. Концентрации аторвастатина в плазме у женщин отличаются от концентраций в плазме у мужчин (приблизительно на 20% выше для Сmax и на 10% меньше для AUC). Эти отличия не были клинически значимыми и не вели к существенным клиническим различиям во влиянии на липиды для мужчин и женщин.

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина. Амлодипин не подвергается диализу. Поэтому пациенты с почечной недостаточностью могут принимать обычную начальную дозу амлодипина.

В исследованиях с применением аторвастатина почечная недостаточность не влияла на плазменную концентрацию аторвастатина или снижение холестерина ЛНП, таким образом для пациентов с почечной дисфункцией нет необходимости корректировать дозу аторвастатина.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью снижен клиренс амлодипина, что приводит к росту AUC примерно на 40-60%. Печеночная дисфункция от умеренной до тяжелой не влияет на терапевтический ответ пациентов с аторвастатином, но экспозиция этого препарата значительно возрастает. Плазменная концентрация аторвастатина у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени (класс В по шкале Чайлда-Пью) заметно повышается (приблизительно 16-кратно для Cmax и 11-кратно для AUC).

Клинические свойства.

Показания.

Для предотвращения сердечно-сосудистых нарушений у пациентов с гипертензией с тремя сопутствующими факторами сердечно-сосудистого риска: с уровнями холестерина от нормальных до умеренно повышенных, без клинических проявлений ишемической болезни сердца, когда согласно действующим указаниям по лечению считается соответствующим комбинированное применение. аторвастатина.

В случае неэффективности диеты и других нефармакологических мер.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к дигидропиридинам, действующим веществам амлодипина и аторвастатина или к другим вспомогательным веществам;

активные заболевания печени или постоянно повышенные по непонятным причинам уровни сывороточных трансаминаз, в 3 раза превышающие верхнюю границу нормы;

комбинации с итраконазолом, кетоконазолом и телитромицином;

тяжелая артериальная гипотензия;

шок (включая кардиогенный шок);

обструкция путей оттока левого желудочка (например, аортальный стеноз высокой степени);

гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;

у больных нестабильной стенокардией и в течение 8 суток после инфаркта миокарда.

Нельзя применять беременным женщинам; женщинам, планирующим беременность, или женщинам репродуктивного возраста, не использующим соответствующие контрацептивные средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Взаимодействия, связанные с комбинированным препаратом

Данные по исследованию взаимодействия лекарственных препаратов, которое включало прием 10 мг амлодипина и 80 мг аторвастатина здоровыми добровольцами, свидетельствуют, что фармакокинетика амлодипина не меняется, когда эти препараты принимают совместно. Не было продемонстрировано никакого влияния амлодипина на Cmax аторвастатина, но AUC аторвастатина в присутствии амлодипина возрастала на 18% (ДИ 90% [109-127%]).

Исследования лекарственного взаимодействия КАДУЭТА 5/10 с другими препаратами не проводились, хотя были проведены исследования с отдельно взятыми амлодипиновым и аторвастатиновым компонентами, как описано ниже.

Взаимодействия, связанные с амлодипином

Несовместимые (нерекомендованные) комбинации

Дантролен (инфузия): после введения верапамила и дантролена внутривенно у животных наблюдалась летальная желудочковая фибрилляция и сердечно-сосудистая недостаточность в сочетании с гиперкалиемией. Из-за риска гиперкалиемии у пациентов со склонностью к злокачественной гипертермии и во время лечения злокачественной гипертермии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, например амлодипина.

В результате экстраполяции сделан вывод, что следует избегать комбинации амлодипина и дантролена (см. раздел «

Особые меры безопасности»

).

Комбинации, требующие осторожности

Баклофен: усиление антигипертензивного действия. При необходимости – мониторинг АД и коррекция дозы антигипертензивного препарата.

Ингибиторы CYP3A4: одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, антимикотики группы азолов, такие макролиды, как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному увеличению. Клиническое смещение этих изменений фармакокинетики может быть более выраженным у пожилых пациентов. Поэтому может возникнуть необходимость клинического мониторинга и коррекции дозы.

Индукторы CYP3A4: нет данных о влиянии индукторов CYP3A4 на амлодипин.

Одновременное применение индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин, продирявленный зверобой) может вызвать пониженную концентрацию амлодипина в плазме. Амлодипин следует применять с осторожностью с индукторами CYP3A4.

Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов может расти его биодоступность, что приведет к увеличению гипотензивного эффекта.

Воздействие амлодипина на другие лекарственные средства

Гипотензивный эффект амлодипина усиливает действие других лекарственных средств с антигипертензивными свойствами.

В ходе клинических исследований взаимодействия лекарственных средств амлодипин не показал влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.

Комбинации, которые следует учитывать

Альфа-1-блокаторы в урологии (празозин, альфузозин, доксазозин, тамзулозин, теразозин): повышение гипотензивного действия. Риск тяжелой ортостатической гипотензии.

Амифостин: повышение гипотензивного действия из-за дополнительных побочных эффектов.

Имипраминовые антидепрессанты, нейролептики: повышение антигипертензивного действия и риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Бета-блокаторы при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол): у пациентов с латентной или неконтролируемой сердечной недостаточностью риск гипотензии и сердечной недостаточности (in vitro: отрицательный инотропный эффект дигидропиридинов, изменяющийся в зависимости от препаратов, которые могут увеличиваться. блокаторов). Лечение бета-блокаторами может минимизировать рефлекторную симпатическую реакцию, приводимую в действие при чрезмерной гемодинамической реперкуссии.

Кортикостероиды, тетракозактид: снижение антигипертензивного действия (эффект кортикостероидов по поводу задержания воды и натрия).

Другие противогипертензивные средства: одновременное применение амлодипина с другим антигипертензивным препаратом (бета-блокатором, блокатором ангиотензин II, диуретиком, ингибитором АПФ) может повысить гипотензивный эффект амлодипина. Лечение тринитратами, нитратами или другими сосудорасширяющими средствами требует внимательного разбирательства.

Силденафил: однократная доза 100 мг силденафила при гипертонической болезни не оказывала влияния на фармакокинетические параметры амлодипина. Когда амлодипин и силденафил применяли в комбинации, каждый препарат имел свой независимый гипотензивный эффект.

Исследования взаимодействия лекарственных средств также показали, что циметидин, аторвастатин, соли алюминия/магния и дигоксин не влияют на фармакокинетику амлодипина.

Воздействие лекарственных средств, вводимых вместе с аторвастатином

Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) и является субстратом для транспортных протеинов, например транспортера печеночного поглощения OATP1B1. Одновременное применение лекарственных средств, являющихся ингибиторами CYP3A4 или транспортных протеинов, может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии. Риск может также увеличиваться при одновременном введении аторвастатина с другими лекарственными средствами, имеющими потенциал по причине миопатии, такими как производные фибриновой кислоты и езетимиб (см.

Особые меры безопасности»

).

Ингибиторы CYP3A4

Сильные ингибиторы CYP3A4 приводят к значительно увеличенной концентрации аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1 и конкретную информацию ниже). Если возможно, следует избегать одновременного назначения сильных ингибиторов CYP3A4 (например циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вириконазола, итраконазола, внеконазола и ингибиторы протеазы ВИЛ, включая ). Если невозможно избежать одновременного назначения этих лекарственных средств с аторвастатином, следует рассмотреть снижение начальной и максимальной дозы аторвастатина, а также рекомендуется соответствующий клинический мониторинг (см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол): могут увеличивать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1). При комбинированном применении эритромицина со статинами наблюдался повышенный риск миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных средств, оценивающих влияние амиодарона или верапамила на аторвастатин, не проводились. Как амиодарон, так и верапамил ингибируют действие CYP3A4, и их одновременное назначение с аторвастатином может привести к увеличению влияния аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 следует рассмотреть уменьшение максимальной дозы аторвастатина и рекомендуется соответствующий клинический мониторинг. Соответствующий клинический мониторинг рекомендуется после начала или после коррекции дозы ингибитора.

Индукторы CYP3A4

Одновременное назначение аторвастатина с индукторами цитохрома P450 3A (такими как эфавиренц, рифампин, зверобой продырявленный) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме.

Из-за двойного механизма взаимодействия рифампина (индукция цитохрома P450 3A и ингибирования транспортера печеночного поглощения OATP1B1) рекомендуется вводить аторвастатин одновременно с рифампицином, поскольку отложенное введение аторвастатина после введения рифампина было связано со значительным. Однако влияние рифампина на аторвастатин в гепатоцитах неизвестно, и, если невозможно избежать одновременного назначения, следует тщательно наблюдать эффективность препарата у таких пациентов.

Ингибиторы транспортного протеина

Ингибиторы транспортных протеинов (например, циклоспорин) могут усиливать системное влияние аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние ингибирования транспортеров печеночного поглощения на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. Если невозможно избежать одновременного назначения, рекомендуется понижение дозы и клинический мониторинг эффективности (см. таблицу 1).

Гемфиброзил / производные фибриновой кислоты

Использование фибратов в монотерапии иногда связано с развитием явлений со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Риск развития этих явлений может возрастать при одновременном назначении производных фибриновой кислоты и аторвастатина. Если невозможно избежать одновременного назначения, следует использовать наименьшую дозу аторвастатина для достижения терапевтической цели и проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов (см. раздел «

Особые меры безопасности»

).

Эзетимиб

Применение езетимиба как монотерапии иногда связано с развитием явлений со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Поэтому риск развития этих явлений может возрастать при одновременном назначении езетимиба и аторвастатина.

Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Холестипол

При одновременном применении холестипола с аторвастатином уровень концентрации аторвастатина в плазме крови и его активных метаболитов был ниже (приблизительно на 25%). Однако влияние на липиды было больше при одновременном применении аторвастатина и холестипола по сравнению с таковым при монотерапии каждым из этих препаратов.

Фусидовая кислота

Исследования взаимодействия аторвастатина с фусидовой кислотой не проводились. В послерегистрационных исследованиях при одновременном применении аторвастатина с фусидовой кислотой сообщалось о развитии явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза, равно как и с другими статинами. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациентов и временно прекратить прием аторвастатина.

Воздействие аторвастатина на вводимые одновременно лекарственные средства

Дигоксин

При одновременном применении многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастатина стойкая концентрация дигоксина несколько увеличивалась. Необходимо проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов, принимающих дигоксин.

Оральные контрацептивы

Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами вызывало увеличение концентрации норетиндрона и этинилэстрадиола в плазме.

Варфарин

Во время клинического исследования пациентов, принимающих длительную терапию варфарином, ежедневное применение 80 мг аторвастатина одновременно с варфарином вызвало незначительное (1,7 секунды) уменьшение протромбинового времени в течение первых 4 суток введения, которое вернулось в норму в течение 15 суток лечения аторвастатином. Несмотря на очень редкие сообщения о случаях клинически значимого взаимодействия с антикоагулянтами, чтобы убедиться в отсутствии значительных изменений протромбинового времени у пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, нужно определять протромбиновое время до начала и часто после начала лечения аторвастатином. После подтверждения достижения стабильного протромбинового времени, его можно проверять с обычно рекомендованными интервалами для пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты. Если меняется доза аторвастатина или прекращается его прием, должна быть повторена такая же процедура. Лечение аторвастатином не связано с кровотечением или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.

Таблица 1.

Воздействие одновременного применения лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина.