Инструкция Гептрал порошок лиофилизированный порошок для раствора для инъекций 500 мг флакон с растворителем в ампулах 5 мл №5

действующее вещество: адеметионин;

1 флакон с порошком лиофилизированным содержит 949 мг адеметионина 1,4-бутандисульфоната, что соответствует 500 мг катиона адеметионина;

вспомогательные вещества: отсутствуют.

1 ампула с растворителем содержит L-лизин, натрия гидроксид, воду для инъекций.

. Порошок лиофилизированный для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок лиофилизированный - лиофилизированная уплотненная масса от практически белого до желтоватого цвета, свободная от посторонних частиц; растворитель - прозрачная жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета, свободная от посторонних частиц; приготовленный раствор - прозрачный раствор от бесцветного до желтого цвета, без видимого осадка.

Средства, влияющие на систему пищеварения и процессы метаболизма. Аминокислоты и их производные. Код АТХ А16А А02.

Фармакодинамика.

Адеметионин, или S-аденозил-L-метионин, является производной аминокислоты метионин. S-аденозил-L-метионин (адеметионин) - натуральная аминокислота, присутствующая практически во всех тканях и жидких средах организма. Адеметионин, прежде всего, действует как коэнзим и донор метильной группы в реакциях трансметилирования, что является неотъемлемым метаболическим процессом у человека и у животных. Перенос метильных групп (трансметилирование) также является неотъемлемым метаболическим процессом при построении двойного фосфолипидного слоя в мембранах клеток и способствует текучести мембран. Адеметионин способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Процесс трансметилирования с участием адеметионина является ключевым в образовании нейромедиаторов центральной нервной системы, включая катехоламины (допамин, норадреналин, адреналин), серотонин, мелатонин и гистамин.

Адеметионин также является предшественником в образовании физиологических сульфурированных (тиоловых) соединений (цистеина, таурина, глютатиона, коэнзима А и др.) в реакциях транссульфурирования. Глютатион, мощнейший антиоксидант в печени, играет важную роль в печеночной детоксикации. Адеметионин повышает уровень печеночного глютатиона у пациентов с поражением печени как алкогольного, так и неалкогольного генеза. Фолиевая кислота (фолаты) и витамин В12 являются неотъемлемыми конутриентами в процессах метаболизма и восстановления адеметионина.

Фармакокинетика.

Абсорбция. У человека после внутривенного введения фармакокинетический профиль адеметионина является биэкспоненциальным и состоит из фазы быстрого выраженного распределения в тканях и конечной фазы элиминации с периодом полувыведения около 1,5 часа. Абсорбция при внутримышечном введении является почти полной (96%), максимальная плазменная концентрация достигается примерно через 45 мин после применения. После перорального применения кишечнорастворимых таблеток адеметионина максимальная плазменная концентрация является дозозависимой, составляет 0,5-1 мг/л и достигается через 3-5 часов после приема разовой дозы от 400 мг до 1000 мг. Плазменная концентрация снижается до исходного значения в течение 24 часов. Биодоступность после перорального применения повышается, если адеметионин применяется между приемами пищи. При пероральном применении таблетки абсорбируются в кишечном тракте и значительно повышают плазменную концентрацию адеметионина. Исследования на животных с помощью изотопных методов подтвердили, что пероральное применение адеметионина стимулирует образование метилированных соединений в печени. Также было подтверждено, что усвоение адеметионина организмом происходит типичными метаболическими путями, характерными для эндогенного соединения (трансметилирование, транссульфурирование, декарбоксилирование и тому подобное).

Распределение. Объем распределения составляет 0,41 и 0,44 л/кг для доз адеметионина 100 мг и 500 мг соответственно. Связывание с белками сыворотки крови незначительное и составляет ≤ 5%.

Метаболизм. Реакции, которые продуцируют, усваивают и регенерируют адеметионин, называются циклом адеметионина. На первом этапе этого цикла адеметионинзависимая метилаза использует адеметионин как субстрат для продукции S-аденозил-гомоцистеина, который затем гидролизуется до гомоцистеина и аденозина с помощью S-аденозил-гомоцистеин-гидролазы. Гомоцистеин, в свою очередь, подвергается обратной трансформации до метионина путем переноса метильной группы от 5-метилтетрагидрофолата. В конце концов, метионин может превратиться в адеметионин, завершая цикл.

Выведение. В радиоизотопных исследованиях при пероральном применении радиоактивно меченого (метил 14С) адеметионина у здоровых добровольцев выведение с мочой радиоактивного вещества составляло 15,5 ± 1,5% через 48 часов и выведение с фекалиями составило 23,5 ± 3,5% через 72 часа, при этом в устойчивых пулах оставалось инкорпорировано около 60% вещества.

- Внутрипеченочный холестаз у взрослых, в том числе у больных хроническим гепатитом различной этиологии и циррозом печени;

- внутрипеченочный холестаз у беременных.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата (см. раздел "Состав").

Генетические дефекты, влияющие на метиониновый цикл и/или вызывают гомоцистинурию и/или гипергомоцистеинемию (например недостаточность цистатионин-бета-синтазы, дефект метаболизма витамина В12).

Сообщалось о развитии серотонинового синдрома у пациента, который применял адеметионин на фоне приема кломипрамина. Из-за этого, хотя возможность взаимодействия

предполагается теоретически, следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), препаратами и растительными средствами, содержащими триптофан (см. "Особенности применения").

Это лекарственное средство содержит натрия менее 1 ммоль (23 мг) на дозу, то есть практически свободный от натрия. Одна доза лекарственного средства содержит 8,28 мг натрия (эквивалентно содержанию натрия в 21,04 мг столовой соли). Это эквивалентно 0,4% от рекомендованного ВОЗ максимального суточного приема натрия для взрослых (5 г столовой соли).

Внутривенное введение раствора адеметионина необходимо проводить очень медленно.

Следует контролировать уровни аммиака у пациентов с прециротической или цирротической стадией гипераммониемии, которые применяют таблетки адеметионина.

Поскольку недостаточность витамина В12 и фолиевой кислоты (фолатов) может вызвать уменьшение концентрации адеметионина, пациентам из группы риска (анемия, заболевания печени, беременность или возможность развития витаминной недостаточности из-за других болезней или способа питания, такой как вегетарианство) необходимо регулярно проводить анализ крови для проверки плазменных уровней этих веществ. Если выявлена недостаточность, рекомендуется лечение витамином В12 и/или фолиевой кислотой (фолатами) до или во время применения адеметионина. В случае невозможности проведения указанных исследований пациентам из группы риска рекомендуется применение витамина В12 и/или фолиевой кислоты (фолатов) согласно инструкциям для медицинского применения этих лекарственных средств (см. "Фармакологические свойства. Метаболизм").

Адеметионин не рекомендуется для применения пациентам с биполярными психозами. Сообщалось о пациентах, у которых произошел переход от депрессии к гипомании или мании при лечении адеметионином.

Опубликовано одно сообщение о развитии серотонинового синдрома у пациента, который применял адеметионин на фоне приема кломипрамина. Хотя возможность взаимодействия предполагается теоретически, следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), препаратами и растительными средствами, содержащими триптофан (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты с депрессией обычно находятся в группе риска совершения суицида или других серьезных поступков, поэтому требуют тщательного наблюдения и постоянной психиатрической помощи во время лечения адеметионином с целью надлежащего выявления и лечения симптомов депрессии.

Были сообщения о кратковременном появлении или усилении чувства тревоги у пациентов, принимающих адеметионин. В большинстве случаев в прерывании терапии не было необходимости. Иногда ощущение тревоги исчезало после уменьшения дозировки или прекращения терапии.

Влияние на иммунологический анализ гомоцистеина.

Адеметионин влияет на иммунологический анализ гомоцистеина, результаты которого могут ошибочно указывать на повышенный уровень гомоцистеина в плазме крови у пациентов, принимающих адеметионин. В связи с этим таким пациентам рекомендуется применять неиммунологические методы определения уровня гомоцистеина в плазме крови.

Почечная недостаточность. Существуют ограниченные клинические данные по применению адеметионина пациентам с почечной недостаточностью. Таким пациентам адеметионин следует применять с осторожностью.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетические характеристики не отличаются у здоровых добровольцев и пациентов с хроническим заболеванием печени.

Пациенты пожилого возраста.

Клинические исследования адеметионина не включали достаточное количество пациентов в возрасте от 65 лет, чтобы установить, есть ли разница в ответе на лечение по сравнению с младшими пациентами. На основе имеющегося клинического опыта не выявлено различий в реакциях на лечение между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами. В общем, подбор дозы для пациентов пожилого возраста необходимо осуществлять осторожно, обычно начиная с наименьшей рекомендуемой дозы, учитывая увеличенную частоту снижения печеночной, почечной или сердечной функции, наличие сопутствующих патологических состояний и применение других лекарственных средств.

В ходе клинических исследований у женщин, которых лечили адеметионином в III триместре беременности, не наблюдалось каких-либо побочных реакций. Адеметионин следует применять только в случае крайней необходимости в первых двух триместрах беременности.

В период кормления грудью адеметионин применяют только тогда, когда потенциальная польза от его применения превышает потенциальный риск для младенца.

У некоторых пациентов при применении адеметионина может возникнуть головокружение. Пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами до тех пор, пока не будет полной уверенности, что терапия адеметионином не влияет на их способность выполнять указанные виды деятельности.

Лечение может начинаться с парентерального введения препарата с последующим применением препарата в форме таблеток или сразу с применения таблеток.

Лиофилизированный порошок необходимо растворить в специальном растворителе, который прилагается, непосредственно перед применением. Неиспользованную часть раствора нужно выбросить.

Адеметионин не следует смешивать со щелочными растворами или растворами, содержащими ионы кальция. Если лиофилизированный порошок имеет другой цвет, кроме от белого до желтоватого (из-за наличия трещин во флаконе или из-за воздействия повышенной температуры), необходимо воздержаться от его применения.

Внутривенное введение раствора адеметионина необходимо проводить очень медленно.

Начальная терапия начальная терапия

Внутривенно или внутримышечно: рекомендуемая доза составляет 5-12 мг/кг массы тела в сутки в течение 2 недель. Обычная начальная доза составляет 500 мг/сут, общая суточная доза не должна превышать 800 мг.

Перорально (внутрь): рекомендуемая доза составляет 10-25 мг/кг массы тела в сутки. Обычная начальная доза составляет 800 мг/сут, общая суточная доза не должна превышать 1600 мг (для приема внутрь следует применять препарат Гептрал® в форме таблеток кишечнорастворимых).

Поддерживающая терапия

Применять перорально (внутрь) 800-1600 мг/сут.

Продолжительность терапии зависит от тяжести и течения заболевания и определяется врачом индивидуально.

Дети.

Безопасность и эффективность применения адеметионина детям не установлены.

Случаи передозировки адеметионином наблюдались редко. При передозировке врачи должны обращаться в местные токсикологические центры. В общем, рекомендован надзор за пациентом и применение поддерживающего лечения.

В ходе клинических исследований адеметионин применяли более чем 2100 пациентов. Чаще всего во время лечения адеметионином сообщалось о головной боли, диарее и тошноте.

О следующих побочных реакциях сообщалось с указанной частотой в ходе

клинических исследований применения адеметионина (n=2115), а также в спонтанных сообщениях. Побочные реакции классифицированы по системам органов (согласно MedDRA) и по частоте возникновения: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100),

редкие (≥1/10000, <1/1000), очень редкие (<1/10000).

Желудочно-кишечные расстройства: частые - боль в животе, диарея, тошнота; нечастые - сухость во рту, диспепсия, метеоризм, желудочно-кишечная боль, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечные расстройства, рвота; редкие - вздутие живота, эзофагит.

Общие расстройства и реакции в месте введения: нечастые - астения, отек, гипертермия, озноб*, реакции в месте введения*, некроз в месте введения*; редкие - недомогание.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечастые - гиперчувствительность, анафилактоидные реакции или анафилактические реакции (например гиперемия, диспноэ, бронхоспазм, боль в спине, дискомфорт в грудной клетке, изменения артериального давления (гипотензия, гипертензия) или частоты пульса (тахикардия, брадикардия))*.

Инфекции и инвазии: нечастые - инфекции мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: нечасто - артралгия, мышечные судороги.

Расстройства со стороны нервной системы: частые - головная боль; нечастые - головокружение, парестезии.

Психические расстройства: частые - тревога, бессонница; нечастые - ажитация, спутанность сознания.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечастые - отек гортани*.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые - зуд; нечастые - гипергидроз, ангионевротический отек*, аллергические кожные реакции (например сыпь, зуд, крапивница, эритема)*.

Сосудистые расстройства: нечастые-приливы, гипотензия, флебит.

Побочные реакции из спонтанных сообщений, которые не наблюдались в ходе клинических исследований, классифицированы по частоте возникновения "нечастые" ввиду того, что верхняя граница 95% доверительного интервала для ожидаемой частоты не превышает 3/Х, где Х=2115 (общее количество добровольцев в клинических исследованиях).

Порошок лиофилизированный во флаконах - 3 года. Растворитель в ампулах - 3 года.

На вторичной упаковке (картонной коробке) дата производства препарата указывается по порошку лиофилизированному. Срок годности конечного препарата (комплекта) определяется относительно того компонента (порошок лиофилизированный или растворитель), срок годности которого заканчивается раньше.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Адеметионин (раствор для инъекций) не следует смешивать со щелочными растворами или растворами, содержащими ионы кальция.

5 стеклянных флаконов с порошком лиофилизированным и 5 ампул с растворителем по 5 мл в контурной ячейковой упаковке, запечатанной алюминиевой фольгой. По одной контурной ячейковой упаковке в картонной коробке.

По рецепту.

Фамар Легль, Франция/Famar L'Aigle, France.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Юзин де Сен Реми, ул. де л'Иль, 28380 Сен Реми Сюр Авр, Франция/Usine de Saint Remy, rue de l'Isle, 28380 Saint Remy Sur Avre, France.