Фуцис таблетки 150 мг блистер №4

действующее вещество: флуконазол (fluconazole);

1 таблетка содержит флуконазола 50 мг или 100 мг или 150 мг или 200 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, тальк, магния стеарат, натрия крахмалгликолят (тип А), натрия кроскармеллоза.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: белые, круглые со скошенными краями таблетки с линией разлома с одной стороны.

Противогрибковые средства для системного применения. Код АТХ J02A C01.

Фармакодинамика

Механизм действия.

Флуконазол является противогрибковым средством класса триазолов.  Первичным механизмом его действия является угнетение грибкового 14 альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумуляция 14 альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг в сутки не проявляет клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследование взаимодействия с антипирином продемонстрировало, что применение 50 мг флуконазола разово или многократно не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro.

Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении клинически распространенных видов Candida, (включая C. C. albicans, C.  parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует пониженную чувствительность к флуконазолу, а C. krusei и C. auris являются устойчивыми к флуконазолу. Минимальные ингибирующие концентрации и эпидемиологическое пороговое значение согласно EUCAST (ECOFF) для флуконазола в отношении C. C. guilliermondii выше, чем в отношении C. C. albicans.

Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против энтомоцитов; gattii, так и против эндемичных плесневых грибов  Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и  Paracoccidioides brasiliensis.

Взаимосвязь фармакокинетических и фармакодинамических свойств.

Согласно результатам исследований на животных, существует корреляция между минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. Согласно результатам клинических исследований, существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола (примерно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени - кандидемии. Аналогично лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует высокую МИК, является менее удовлетворительным.

Механизм резистентности.

Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол демонстрирует высокую МИК против штаммов грибов, которые имеют один или более механизмов резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике.

У обычно чувствительных видов Candida наиболее частым является механизм развития резистентности, в котором задействованы целевые ферменты азолов, ответственные за биосинтез эргостерола. Резистентность может быть обусловлена мутациями, усилением продукции фермента, механизмами эфлюкса препарата или развитием компенсаторных путей.

Сообщали о суперинфекции Candida spp., вызванные другими, чем C. аІЬісапѕ видами, которые часто имеют пониженную чувствительность (C. glabrata) или являются устойчивыми (например, C. krusei, C. auris) к флуконазолу. Для лечения таких инфекций следует применять альтернативные противогрибковые средства. Механизмы резистентности еще не до конца изучены у некоторых естественно устойчивых (C. krusei) или новых (C. auris) видов Candida.

Контрольные точки EUCAST (Европейского комитета по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам).

Основываясь на исследовании фармакокинетических/фармакодинамических данных, чувствительности in vitro и клинического ответа, были определены контрольные точки для флуконазола для микроорганизмов рода Candida. (Сопроводительный разъяснительный документ EUCAST для флуконазола (2020) - версия 3; Европейский комитет по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам, Противогрибковые средства, Таблицы контрольных точек для интерпретации МИК, версия 10. 0, вступил в силу 04.02.2020 г.). Они были распределены на контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетических/фармакодинамических данных и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации, и на контрольные точки, связанные с определенным видом, которые чаще всего ассоциируются с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже.

S = чувствительный;

R = резистентный;

a - контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации. Они исследовались только у микроорганизмов, у которых не существует специфической контрольной точки;

- исследования чувствительности не рекомендованы, поскольку этот вид не является целью лекарственной терапии;

* Все показатели C. C. glabrata в категории I. МИК против C. glabrata C. glabrata следует оценивать как резистентные, когда они превышают 16 мг/л. Категория чувствительности (≤ 0,001 мг/л) используется только для предотвращения ошибочной классификации штаммов I как штаммов S. И - чувствительный при условии повышенной экспозиции: микроорганизм относится к категории «чувствительный при условии повышенной экспозиции» в случае, когда существует высокая вероятность терапевтического успеха, поскольку экспозиция препарата была увеличена за счет коррекции режима дозирования или его концентрации в очаге инфекции.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства флуконазола являются сходными при внутривенном и пероральном применении.

Абсорбция.

Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазола в плазме крови, что достигается при внутривенном введении препарата. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5-1,5 часа после приема препарата натощак. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная 90 90 % концентрация достигается на 4-5-й день при многократном применении один раз в сутки или на второй день лечения при применении в первый день нагрузочной дозы, вдвое превышающей обычную суточную дозу.

Распределение.

Объем распределения примерно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте подобен концентрации препарата в плазме крови. У пациентов, больных грибковым менингитом, уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое.

При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 месяцев после завершения терапии.

Биотрансформация.

Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченой радиоактивными изотопами, только 11 % флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов СУР2С9 и СУР3А4, а также мощным ингибитором изофермента СУР2С19.

Выведение.

Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет около 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причем 80 % примененной дозы обнаруживается в моче в неизмененном состоянии. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не обнаружено.

Длительный период полувыведения препарата из плазмы крови дает возможность разового применения препарата при вагинальном кандидозе, а также применения препарата 1 раз в неделю при других показаниях.

Фармакокинетика при нарушении функции почек.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации 
20 мл/мин) период полувыведения увеличивается от 30 до 98 часов. Поэтому этой категории пациентов необходимо уменьшить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется путем гемодиализа, и в меньшей степени - путем перитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Фармакокинетика при лактации.

Концентрации флуконазола в плазме и материнском молоке в течение 48 часов после приема однократной дозы 150 мг оценивали во время фармакокинетического исследования с участием десяти женщин в периоде лактации, которые временно или постоянно прекратили кормить своих младенцев грудью. В материнском молоке флуконазол обнаружили в средней концентрации примерно 98 % от той, что отмечали в плазме матери. Через 5,2 часа после приема дозы средняя пиковая концентрация в материнском молоке составляла 2,61 мг/л. Суточная доза флуконазола, полученная младенцем из материнского молока (если принять среднее потребление молока за 150 мл/кг/сутки), рассчитанная на основе средней пиковой концентрации в молоке, равной 0,39 мг/кг/сутки; мг/кг/сутки, составляет примерно 40 % от дозы, рекомендованной новорожденным (в возрасте < 2 недель), или 13 % от дозы, рекомендованной младенцам для лечения кандидоза слизистых оболочек.

Фармакокинетика у детей.

Фармакокинетические параметры у детей были оценены в 5 исследованиях: 2 исследования разового применения, 2 исследования многократного применения и 1 исследование недоношенных новорожденных. После введения 2-8 мг/кг флуконазола детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет был выявлен показатель AUC около 38 мкг*ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного применения средний период полувыведения флуконазола из плазмы колебался между 15 и 18 часами, а объем распределения составлял примерно 880 мл/кг. Более длительный период полувыведения флуконазола из плазмы крови составлял примерно 24 часа и был обнаружен после введения разовой дозы. Этот показатель сопоставим с периодом полувыведения флуконазола из плазмы крови после разового применения дозы 3 мг/кг внутривенно детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения в этой возрастной группе составлял около 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазола новорожденным ограничивается фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей со сроком гестации примерно 28 недель. Средний возраст ребенка при введении первой дозы составлял 24 часа (диапазон 9-36 часов), средняя масса тела при рождении составляла 0,9 кг (диапазон 0,75-1,10 кг). Максимум 5 внутривенных инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часа. Средний период полувыведения составлял 74 часа (44-185) в первый день, затем уменьшился до 53 часов (30-131) на 7-й день и до 47 (27-68) на 13-й день. Площадь под кривой (мкг*ч/мл) составляла 271 (173-385) в первый день, увеличивалась до 490 (292-734) на 7-й день, затем уменьшилась до 360 (167-566) на 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составлял 1183 (1070-1470) в первый день, увеличивался до 1184 (510-2130) на 7-й день и до 1328 (1040-1680) на 13-й день соответственно.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста.

Фармакокинетическое исследование проводили с участием 22 пациентов (в возрасте от 65 лет), которые применяли 50 мг флуконазола перорально. 10 пациентов одновременно применяли диуретики. Cmax составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 часа после применения флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4±20,3 мкг*ч/мл. Средний период полувыведения 46,2 часа. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев младшего возраста. Одновременное применение диуретиков не имело значительного влияния на Cmax и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, который экскретировался с мочой в неизмененном виде (0-24 часа, 22%), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем аналогичные показатели у младших добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста очевидно зависят от параметров функции почек.

Фуцис® показан для лечения таких грибковых инфекций у взрослых (см. раздел «Фармакодинамика»):

- криптококковый менингит (см. раздел «Особенности применения»);

- кокцидиоидоз (см. раздел «особенности применения»);

- инвазивные кандидозы;

- кандидозы слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода; кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;

- хронический атрофический кандидоз ротовой полости (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности гигиены ротовой полости или местной терапии;

- вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия не является целесообразной;

- кандидозный баланит, когда местная терапия не является целесообразной;

- дерматомикозы, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз; разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда показано применять системную терапию;

- дерматофитный онихомикоз, когда применение других лекарственных средств не является целесообразным.

Фуцис® показан для профилактики таких заболеваний у взрослых как:

- рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;

- рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития;

- для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более случая в год);

-профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, пациенты со злокачественными заболеваниями крови, получающие химиотерапию, или пациенты при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Дети.

Фуцис® показан детям для лечения кандидозов слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом. Препарат можно применять как поддерживающую терапию для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития (см. раздел «Особенности применения»).

Применять лекарственное средство в форме таблеток этой категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить таблетку, что обычно возможно в возрасте от 5 лет.

Терапию препаратом Фуцис® можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; однако после получения результатов противоинфекционную терапию нужно скорректировать соответствующим образом.

- Гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или к любому из вспомогательных веществ препарата.

- Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, которые применяют флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут и выше (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения).

- Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизируются с помощью фермента СУР3А4 (например, цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина), см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Противопоказано совместное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.

Цизаприд: сообщали о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов, которые одновременно применяли флуконазол и цизаприд. Одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и к удлинению интервала QT. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Терфенадин: из-за случаев развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, у пациентов, применяющих азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. При применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки не было выявлено удлинения интервала QTc. При применении флуконазола в дозах 400 мг в сутки или выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол: совместное применение флуконазола и астемизола может уменьшить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях - к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пимозид: одновременное применение флуконазола с пимозидом может привести к ингибированию метаболизма пимозида, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышенная концентрация пимозида в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола с пимозидом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Хинидин: одновременное применение флуконазола и хинидина может приводить к ингибированию метаболизма хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Применение хинидина было связано с удлинением интервала QT и в редких случаях - пароксизмальной желудочковой тахикардией типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола с хинидином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Эритромицин: одновременное применение флуконазола с эритромицином может приводить к повышению риска кардиотоксичности (удлинение интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной коронарной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.

Галофантрин: флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Надо избегать применения комбинации этих лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

Совместное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности.

Амиодарон: одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к удлинению интервала QT. При необходимости совместного применения флуконазола и амиодарона необходимо соблюдать осторожность, особенно при применении флуконазола в высоких дозах (800 мг).

Совместное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и корректировки дозы.

Влияние других лекарственных средств на флуконазол.

Клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении не имеют одновременный прием пищи, циметидин, антациды, а также лучевая терапия всего участка тела (при пересадке костного мозга).

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25 % и сокращало период полувыведения флуконазола на 20 %. Поэтому для пациентов, которые применяют рифампицин, нужно рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола.

Гидрохлоротиазид: в исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное многократное применение гидрохлоротиазида у здоровых добровольцев, получавших флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40 %. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазола для пациентов, которые одновременно получают мочегонные средства.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства.

Флуконазол является умеренным ингибитором цитохрома P450 (CYP) изофермента 2C9 и 3A4. Флуконазол является мощным ингибитором изофермента СУР2С19. В дополнение к наблюдаемым/документально подтвержденным взаимодействиям, описанным ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других метаболизируемых соединений CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов нужно с осторожностью; при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4-5 суток после его применения в связи с его длительным периодом полувыведения (см. раздел «Противопоказания»).

Аброцитиниб: флуконазол (ингибитор CYP2C19, 2C9, 3A4) повышал экспозицию активной части аброцитиниба на 155%. При одновременном применении с флуконазолом следует откорректировать дозу аброцитиниба согласно его инструкции по назначению.

Альфентанил: одновременное применение флуконазола в дозе 400 мг и альфентанила в дозе 20 мкг/кг внутривенно сопровождается двукратным увеличением показателя AUC10 (возможно, из-за ингибирования CYP3A4). Это обусловливает необходимость в корректировке дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю после ее начала. В случае необходимости надо откорректировать дозу амитриптилина или нортриптилина.

Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом привело к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C.  albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническое значение этих результатов неизвестно.

Антикоагулянты: как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщали о случаях развития кровотечений (гематома, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и мелена) на фоне удлинения протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP2С9. Нужно тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, которые одновременно применяют кумариновые антикоагулянты или индандион. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины короткого действия, например, мидазолам, триазолам: назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения триазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама.

Если пациенту, который проходит курс лечения флуконазолом, надо одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних нужно уменьшить и установить надлежащее наблюдение за состоянием пациента.

Карбамазепин: флуконазол подавляет метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться корректировка дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендован тщательный мониторинг по развитию побочных реакций.

Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68 % и 134 % соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться уменьшение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая возможный риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: сообщали об одном летальном случае в результате интоксикации фентанилом из-за возможного взаимодействия между фентанилом и флуконазолом. Флуконазол значительно замедляет элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может приводить к угнетению дыхания, поэтому надо тщательно контролировать состояние пациента. Может быть необходимой коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы ГМГ-КоА-редуктазы  совместное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP2C9 (флувастатин), дозозависимо повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза (за счет снижения метаболизма статина в печени). В случае необходимости одновременного применения этих препаратов нужно тщательно наблюдать за пациентом относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. В случае значительного повышения уровня креатинкиназы, а также при подозрении или выявлении миопатии/рабдомиолиза применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы нужно прекратить. Возможно, понадобятся меньшие дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в соответствии с инструкциями по медицинскому применению статинов.

Ибритиниб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию ибритиниба в плазме и могут повышать риск токсичности. Если невозможно избежать комбинации препаратов, нужно снизить дозу ибритиниба до 280 мг один раз в сутки с целью продолжения применения ингибитора и обеспечить постоянный клинический мониторинг.

Ивакафтор (отдельно или в комбинации с препаратами того же терапевтического класса): одновременное применение ивакафтора, регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), с гидроксиметиливакафтором (М1) увеличило экспозицию ивакафтора в 3 раза и экспозицию гидроксиметиливакафтора (М1) в 1,9 раза.

Необходимо уменьшить дозу ивакафтора (отдельно или в комбинации) согласно его инструкции по медицинскому применению (отдельно или в комбинации).

Олапариб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию олапариба в плазме крови; одновременное применение не рекомендуется. Если невозможно избежать применения этой комбинации, дозу олапариба необходимо уменьшить до 200 мг дважды в сутки.

Иммуносупрессоры (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус).

Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии уменьшения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус: флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови из-за угнетения СУР3А4.

Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии корректировки дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов от приема препарата.

Такролимус: флуконазол может повышать концентрации такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении из-за угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения нужно снижать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартан: флуконазол подавляет превращение лозартана в его активный метаболит (E-31 74), что обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II во время применения лозартана. Рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Луразидон: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, могут повышать концентрацию луразидона в плазме крови. Если невозможно избежать одновременного применения, следует уменьшить дозу луразидона, как указано в его инструкции для медицинского применения.

Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться корректировка дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): при одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 % и 81 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 % и 82 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться корректировка дозы НПВП.

Фенитоин: флуконазол подавляет метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75 % и Сmin на 128 %. При одновременном применении этих лекарственных средств нужно проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови во избежание развития токсического действия фенитоина.

Преднизон: сообщали о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, повлекло усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, которые в течение длительного времени одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола.

Рифабутин: флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развитие увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств нужно принимать во внимание симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир: флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира примерно на 50 % и 55 % соответственно из-за угнетения метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и из-за ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовали, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться корректировка дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины: одновременное применение флуконазола с пероральными производными сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) приводило к пролонгированию периода их полувыведения. Рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.

Теофиллин: применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18 %. За пациентами, которые применяют теофиллин в высоких дозах или которые имеют повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, надо установить надзор по выявлению признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию нужно изменить при появлении признаков токсичности.

Тофацитиниб: влияние тофацитиниба возрастает при одновременном применении с лекарственными средствами, которые приводят к умеренному ингибированию CYP3A4 и мощному ингибированию CYP2C19 (например флуконазол). Поэтому рекомендуется снизить дозу тофацитиниба до 5 мг один раз в сутки в комбинациях с этими препаратами.

Толваптан: экспозиция толваптана (субстрата CYP3A4) значительно увеличивается (200% AUC; 80% Cmax) при его одновременном применении с флуконазолом (умеренный ингибитор CYP3A4), и, соответственно, возрастает риск возникновения таких побочных реакций как усиление диуреза, обезвоживание и острая почечная недостаточность. В случае одновременного применения, доза толваптана должна быть уменьшена в соответствии с его инструкцией, а за пациентом нужно наблюдать относительно появления побочных реакций.

Алкалоиды барвинка: флуконазол, вероятно, из-за ингибирования CYP3A4 может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А: сообщали, что у пациента, который одновременно применял трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга, который исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но надо помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор СУР2С9, СУР2С19 и СУР3А4): Одновременное применение вориконазола перорально (по 400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дня и флуконазола перорально (400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дня) и флуконазола перорально (400 мг в первый день); мг в первый день, затем по 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) привело к повышению Сmax и AUCτ вориконазолу в среднем до 57 % (90 % ДИ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДИ: 40 %, 128 %) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола нужно проводить наблюдение по развитию побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.

Зидовудин: флуконазол повышает Сmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45 % при его пероральном применении. Период полувыведения зидовудина был также продлен примерно на 128 % после применения комбинации флуконазола и зидовудина. За пациентами, которые применяют такую комбинацию лекарственных средств, нужно наблюдать по развитию побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин: при одновременном пероральном разовом применении азитромицина и флуконазола в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно, никаких значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было.

Пероральные контрацептивы: при применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение АUС этинилэстрадиола на 40 % и левоноргестрела - на 24 %. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Известно, что при применении флуконазола для лечения дерматофитии у детей последний не превышает гризеофульвин по эффективности и общий показатель эффективности составляет менее 20 %. Поэтому флуконазолне можно применять для лечения дерматофитии.

Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения таких заболеваний нет.

Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения таких заболеваний нет.

Пациентам с нарушением функций почек препарат нужно применять с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Недостаточность надпочечников. Кетоконазол, как известно, вызывает недостаточность надпочечников, и это также может касаться флуконазола, хотя наблюдается редко. Недостаточность надпочечников, связанная с одновременным лечением преднизоном, описана в подразделе «Влияние флуконазола на другие лекарственные средства» раздела «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Гепатобилиарная система. Пациентам с нарушением функций печени препарат нужно применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не было отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы препарата, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.

За пациентами, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, нужно установить тщательный надзор по развитию более тяжелого поражения печени.

Пациентов надо проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола нужно немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Сердечно-сосудистая система Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QТ на электрокардиограмме. Флуконазол вызывает удлинение интервала QТ путем ингибирования тока ионов через калиевые каналы внутреннего выпрямления (Икр). Удлинение интервала QТ, вызванное другими лекарственными средствами (такими как амиодарон), может усиливаться вследствие ингибирования фермента СУР3А4 цитохрома Р450. Сообщали об очень редких случаях удлинения интервала QТ и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении флуконазола. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, такими как структурные заболевания сердца, нарушение электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QТ. Пациенты с гипокалиемией и тяжелой сердечной недостаточностью имеют повышенный риск возникновения жизненно опасных желудочковых аритмий и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Флуконазолтреба с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное применение вместе с лекарственными средствами, которые пролонгируют интервал QTс и метаболизируются с помощью фермента СУР3А4 цитохрома Р450, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и  «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента СУР3А4 и пролонгирует интервал QTс при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дерматологические реакции. Во время применения флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций как синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сообщали о медикаментозной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Пациенты, больные СПИДом, более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, которые можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата надо прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются высыпания на коже, за его состоянием нужно тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или мультиформной эритемы применение флуконазола нужно прекратить.

В редких случаях сообщали о развитии анафилактических реакций (см. раздел «Противопоказания»).

Цитохром Р450. Флуконазол является умеренным ингибитором ферментов CYP2C9 и CYP3А4. Также флуконазол является умеренным ингибитором фермента CYP2C19. Надо наблюдать за состоянием пациентов, которые одновременно применяют флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются с участием CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Терфенадин. Нужно тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кандидоз. Исследования показали рост распространенности инфекций вида Candida, отличных от C. albicans. Они часто являются естественно резистентными (например, C. krusei и C. auris) или демонстрируют пониженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata). Такие инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии из-за неэффективности лечения. Поэтому рекомендуется учитывать распространенность резистентности различных видов Candida Candida к флуконазолу.

Вспомогательные вещества.

Препарат содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, надо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Одна таблетка лекарственного средства Фуцис® содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть препарат практически свободен от натрия.

Беременность.

По данным обсервационного исследования, существует повышенный риск спонтанного аборта у женщин, получавших флуконазол в течение первого триместра беременности.

Данные по нескольким тысячам беременных женщин, получавших лечение флуконазолом в кумулятивной дозе ≤ 150 мг в первом триместре, демонстрируют отсутствие роста общего риска пороков развития плода. В одном большом наблюдательном когортном исследовании пероральное применение флуконазола в первом триместре было связано с небольшим повышенным риском пороков развития скелетно-мышечной системы, что соответствует примерно 1 дополнительному случаю на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы ≤ 450 мг, по сравнению с женщинами, получавшими азолы местного действия, и примерно 4 дополнительным случаям на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы более 450 мг. Скорректированный относительный риск составлял 1,29 (95 % ДИ: 1,05-1,58) для дозы флуконазола 150 мг перорально и 1,98 (95 % ДИ: 1,23-3,17) для доз флуконазола более 450 мг.

Сообщалось о многочисленных врожденные патологии у новорожденных (включая брахицефалию, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечелучевой синостоз), матери которых принимали высокие дозы флуконазола (400-800 мг/сут) в течение по крайней мере трех или более месяцев для лечения кокцидиоидоза. Связь между применением флуконазола и этими случаями не определена.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

После применения однократной дозы или прекращения курса лечения перед наступлением беременности рекомендуется период выведения продолжительностью около 1 недели (что соответствует 5-6 периодам полувыведения).

Не следует применять обычные дозы флуконазола и кратковременные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Не следует применять высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, которые могут угрожать жизни.

Кормление грудью.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентрации подобной уровню в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»). Кормление грудью можно продолжать после разового применения обычной дозы флуконазола, что составляет 150 мг.

Кормить грудью не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при применении высоких доз флуконазола.

Следует оценить пользу кормления грудью для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в препарате Фуцис® и любые потенциальные побочные эффекты препарата Фуцис® или основного заболевания матери для ребенка, получающего грудное вскармливание.

Фертильность.

Флуконазол не влиял на фертильность самцов и самок крыс.

Исследований влияния флуконазолуна способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили.

Пациентов нужно проинформировать о возможности развития головокружения или судорог (см. раздел «Побочные реакции») во время применения препарата. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Препарат применять перорально. Прием препарата не зависит от приема пищи.

Суточная доза флуконазола зависит от вида и тяжести грибковой инфекции. При необходимости многократного применения препарата лечение инфекций нужно продолжать до исчезновения клинических и лабораторных проявлений активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.

Взрослые.

Криптококкоз.

- Лечение криптококкового менингита: нагрузочная доза составляет 400 мг в 1-й день. Поддерживающая доза - 200-400 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6-8 недель. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг.

-Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг один раз в сутки в течение неограниченного времени.

Кокцидиоидомикоз. Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 11-24 месяца или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, а особенно для лечения менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг один раз в сутки.

Инвазивные кандидозы.  Нагрузочная доза составляет 800 мг в 1-й день. Поддерживающая доза - 400 мг один раз в сутки. Обычно рекомендуемая продолжительность лечения кандидемии составляет 2 недели после первых отрицательных результатов посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Кандидоз слизистых оболочек.

- Кандидоз ротоглотки: нагрузочная доза составляет 200-400 мг в 1-й день, поддерживающая доза - 100-200 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 7-21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.

-Кандидоз пищевода: нагрузочная доза составляет 200-400 мг в 1-й день, поддерживающая доза - 100-200 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 14-30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.

- Кандидурия: рекомендуемая доза составляет 200-400 мг один раз в сутки в течение 7-21 дня. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения может быть увеличена.

- Хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг один раз сутки в течение 14 дней.

-Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: рекомендуемая доза составляет 
50-100 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения составляет до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или при снижении иммунитета.

Предупреждение рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, которые имеют высокий риск его развития.

- Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода: рекомендуемая доза составляет 
100-200 мг один раз в сутки или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения неограниченна для пациентов с подавленным иммунитетом.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией. Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг один раз в сутки. Лечение нужно начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения количества нейтрофилов более 1000/мм3.

Генитальные кандидозы.

- Острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит: рекомендуемая доза составляет 150 мг разово.

- Лечение и профилактика рецидивирующих вагинальных кандидозов (4 или более рецидивов заболевания в год): рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в 3 дня. Всего нужно применить 3 дозы (1-й день, 4-й день и 7-й день). После этого надо применять поддерживающую дозу 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 месяцев.

Дерматомикозы.

-Микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, кандидозные инфекции кожи: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 2-4 недели. Лечение микоза стоп может длиться до 6 недель.

- Разноцветный лишай: рекомендуемая доза составляет 300-400 мг 1 раз в неделю в течение 1-3 недель или 50 мг один раз в сутки в течение 2-4 недель.

-Дерматофитный онихомикоз: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение надо продолжать пока на месте инфицированного ногтя не вырастет здоровый. Для отрастания здоровых ногтей на руках и на больших пальцах ног обычно необходимо 3-6 месяцев и 6-12 месяцев соответственно. Однако скорость роста ногтей у пациентов может быть разной и зависеть от возраста. После успешного лечения длительных хронических инфекций форма ногтя иногда остается измененной.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Дозу необходимо подбирать в зависимости от состояния функций почек (см. ниже).

Пациенты с почечной недостаточностью;

Флуконазол выводится преимущественно с мочой в неизмененном состоянии. При разовом применении корректировать дозу флуконазола не нужно. Пациентам (включая детей) с нарушениями функции почек при необходимости многократного применения препарата в 1-й день лечения следует применять начальную дозу 50-400 мг в зависимости от терапевтических показаний. После этого суточную дозу (в зависимости от показаний) следует рассчитывать в соответствии с таблицей 1.

Таблица 1

Пациенты, находящиеся на регулярном гемодиализе, должны получать 100 % рекомендуемой дозы после каждого гемодиализа. В день, когда гемодиализ не проводится, пациент должен получать дозу, откорректированную в зависимости от клиренса креатинина.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Флуконазол следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени, поскольку информации по применению флуконазола этой категории пациентов недостаточно (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Дети.

Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг.

Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, продолжительность лечения зависит от клинического и микологического ответа. Препарат применять 1 раз в сутки.

Дозировка препарата детям с нарушениями функции почек приведена выше. Фармакокинетика флуконазола не исследовалась у детей с почечной недостаточностью.

Дети в возрасте от 12 лет.

В зависимости от массы тела и пубертатного развития врачу следует оценить, какая доза препарата (для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше по сравнению со взрослыми. Применение доз 100, 200 и 400 мг взрослым и доз 3, 6 и 12 мг/кг один раз в сутки детям приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции.

Эффективность и безопасность применения флуконазола для лечения генитальных кандидозов у детей не установлены. Имеющаяся на сегодняшний день информация приведена в разделе «Побочные реакции». Если существует настоятельная необходимость применения препарата подросткам (в возрасте от 12 до 17 лет), следует применять обычные дозы для взрослых.

Дети в возрасте от 5 до 11 лет.

Кандидозы слизистых оболочек: начальная доза составляет 6 мг/кг/сут, поддерживающая доза - 3 мг/кг/сут. Начальную дозу можно применять в 1-й день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации.

Инвазивные кандидозы, криптококковый менингит: доза препарата составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от степени тяжести заболевания.

Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития: доза препарата составляет 6 мг/кг/сут один раз в сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

Профилактика кандидозов у пациентов с иммунодефицитом: доза препарата составляет 
3-12 мг/кг один раз в сутки в зависимости от выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении (см. дозы для взрослых).

Дети

Применять лекарственное средство в форме таблеток этой категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить таблетку, что обычно возможно в возрасте от 5 лет.

Симптомы: галлюцинации и параноидальное поведение.

Лечение: симптоматическое (в том числе промывание желудка и поддерживающая терапия). Флуконазол выводится преимущественно с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Сообщали о медикаментозной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), ассоциированной с применением флуконазола (см. раздел «Особенности применения»).

Чаще всего (от ≥1/100 до <1/10) сообщалось о таких побочных реакциях: головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы крови и высыпания

Для оценки частоты возникновения побочных реакций используют следующую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Нечасто: анемия.

Редко: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Редко: анафилаксия.

Со стороны метаболизма и питания.

Нечасто: снижение аппетита.

Редко: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Со стороны психики.

Нечасто: бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Нечасто: судороги, головокружение, парестезии, нарушение вкуса.

Редко: тремор.

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто: вертиго.

Со стороны сердца.

Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота.

Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Часто: повышение уровней АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы в крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: высыпания (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: зуд, медикаментозный дерматит (включая фиксированный медикаментозный дерматит), крапивница, повышенное потоотделение (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция (см. раздел «Особенности применения»).

Частота неизвестна: медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Нечасто: миалгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети

Частота и характер побочных реакций и отклонений лабораторных показателей у детей, которые фиксировались во время клинических исследований, кроме генитального кандидоза, сопоставимы с таковыми у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 °С

Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки по 50 мг № 4 или № 10 в блистере в картонной упаковке.

Таблетки по 100 мг № 4 или № 10 в блистере в картонной упаковке.

Таблетки по 150 мг №2 или №4 в блистере в картонной упаковке.

Таблетки по 200 мг № 4 или № 10 в блистере в картонной упаковке.

По рецепту.

КУСУМ ХЕЛТХКЕР ПВТ ЛТД/KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

СП-289 (A), РИИКО Индастриал ареа, Чопанки, Бхивади, Дист. Алвар (Раджастан), Индия/SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.