Инструкция Флуороурацил-Виста раствор для инъекций 500 мг флакон 10 мл №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Флуороурацил - Виста

(Fluorouracil - Vista)

Состав:

действующее вещество: fluorouracil;

1 мл раствора содержит 5-фторурацила 50 мг;

другие составляющие: раствор натрия гидроксида 20 %, вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от бесцветного до желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код ATX L01BC02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Фторурацил является аналогом урацила, компонента рибонуклеиновой кислоты. Считается, что препарат функционирует как антиметаболит. После внутриклеточного превращения в активный дезоксинуклеотид он препятствует синтезу ДНК, блокируя превращение дезоксиуридиловой кислоты в тимидиловую кислоту с помощью клеточного фермента тимидилата синтетазы. Фторурацил может также препятствовать синтезу РНК.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Фторурацил после перорального применения абсорбируется с очень высокой изменчивостью в желудочно-кишечном тракте путем метаболизма первого прохождения, вызванного разными уровнями дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) – первого фермента катаболического превращения фторурацила.

Распределение

После введения фторурацил распределяется по всем жидкостям организма и выводится из крови в течение 3 часов. Он преимущественно поглощается активно пролиферирующими тканями и опухолями после превращения его в нуклеотид. Фторурацил легко проходит через гематоэнцефалический барьер и ткани мозга.

Биотрансформация

Дигидропиримидиндегидрогеназа – это начальный фермент катаболизма фторурацила, который приводит катаболизм более 85% введенной дозы к дигидрофторурацилу. Затем дигидрофторурацил превращается во фтор-β-уреидопропионат и далее – во фтор-β-аланин. Дефицит ферментов в этом процессе может привести к тяжелой и даже угрожающей жизни токсичности фторурацила. В случае печеночной недостаточности метаболизм фторурацила замедляется, что может потребовать коррекции дозы.

Внутриклеточно с помощью ряда ферментов фторурацил превращается в активные метаболиты: фтордезоксиуридина монофосфат, фтордезоксиуридина трифосфат и фторуридина трифосфат.

Элиминация

После внутривенного введения период полувыведения фторурацила из плазмы крови составляет примерно 10-20 мин и зависит от введенной дозы. После однократного введения фторурацила примерно 15% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 6 часов; более 90% дозы выводится из организма в течение часа. Остаток метаболизируется главным образом в печени с помощью обычных механизмов организма для урацила.

Клинические свойства.

Показания.

Метастатический колоректальный рак:

- адъювантная химиотерапия рака толстой кишки на стадии III (T1-4 N1-2) после предварительного проведения лечебной резекции первичной опухоли;

- адъювантная химиотерапия рака прямой кишки на стадиях II (T3-4) и III (T1-4 N1-2) после предварительного проведения лечебной резекции первичной опухоли;

распространенный рак желудка;

распространенный рак поджелудочной железы;

распространенный рак пищевода;

распространенный или метастатический рак молочной железы;

адъювантная терапия первичного инвазивного рака молочной железы;

неоперабельный местнораспространенный плоскоклеточный рак головы и шеи у ранее не леченных пациентов;

локальный рецидив или метастазы при плоскоклеточном раке головы и шеи.

Противопоказания.

Значительные отличия от нормы количества форменных частей в крови.

Кровотечения.

Стоматиты, язвы слизистой рта и желудочно-кишечного тракта.

Тяжелая диарея.

Тяжелые нарушения функции почек.

Уровень билирубина в плазме крови >85 мкмоль/л.

В период лечения фторурацилом следует избегать вакцинации живыми организмами.

Повышенная чувствительность к фторурацилу или другим компонентам препарата.

Тяжелые инфекционные заболевания (опоясывающий герпес, ветряная оспа).

Угнетение костного мозга после лучевой терапии или после лечения другими противоопухолевыми средствами.

Тяжело истощены больные.

Тяжелые нарушения функции печени.

Не применяется для лечения доброкачественных опухолей.

Не применяется одновременно с бривудином, соривудином или их аналогами (бривудин, соривудин и аналоги – мощные ингибиторы фермента дигидропиримидина дегидрогеназы, разрушающего фторурацил).

Не следует назначать пациентам с отсутствием/снижением активности дигидропиримидина дегидрогеназы.

Препарат совершенно противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Особые меры безопасности

.

Как и при работе с другими цитотоксическими препаратами, при манипуляциях с препаратом Флуороурацил – Виста необходимо соблюдать правила безопасности: пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками), при возможности работать в специально отведенном для этих целей помещении.

Необходимо избегать попадания растворов фторурацила в кожу и слизистые. Если же это произошло, их тщательно промывают водой с мылом. При попадании растворов фторурацила в глаза их необходимо промыть большим количеством воды и немедленно обратиться за помощью. Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Все меры лечения, ухудшающие состояние пациента или повреждающие функции костного мозга, могут увеличить токсичность фторурацила.

Фторурацил может увеличить кожную токсичность радиотерапии.

Кальция фолината повышает связывание фторурацила с тимидилатсинтетазой. Это усиливает эффекты фторурацила. Клиническим следствием этого взаимодействия считают увеличение желудочно-кишечной токсичности с тяжелой, опасной для жизни диареей, а также повышение риска миелосупрессии. Сообщалось об увеличении смертельных случаев при применении схемы лечения раз в неделю в дозе фторурацила 600 мг/м2 поверхности тела в комбинации с кальция фолинатом.

Циметидин может увеличивать концентрацию фторурацила в плазме крови.

В ходе сопутствующей терапии с применением фторурацила и левамизола часто отмечали гепатотоксические эффекты, в частности повышение щелочной фосфатазы, трансаминаз или билирубина.

В ходе сопутствующей терапии с применением метронидазола наблюдалось значительное уменьшение клиренса фторурацила с последующим увеличением уровня фторурацила в сыворотке крови и повышением токсичности. Поэтому следует избегать одновременного введения этих веществ.

В одном исследовании наблюдалось повышение риска тромбоэмболии у пациентов с раком молочной железы при проведении комбинированной терапии циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом и тамоксифеном.

Мочегонные тиазиды могут повысить побочные эффекты миелосупрессии противоопухолевых препаратов. Это также наблюдалось в исследовании с участием пациентов с раком молочной железы, получавших в дополнение к протоколу лечения CMF мочегонные диуретики типа тиазидов.

Одновременное введение винорелбина и фторурацила/фолиновой кислоты может привести к серьезному мукозиту с летальным исходом.

В отдельных случаях у пациентов, проходивших лечение варфарином и получавших монотерапию фторурацил или в сочетании с левамизолом, наблюдалось снижение протромбинового времени.

Гемцитабин может увеличить системное влияние 5-фторурацила.

Фермент дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) играет немаловажную роль в расщеплении фторурацила. Применение нуклеозидных аналогов, таких как бривудин и соривудин, может привести к значительному увеличению концентрации фторурацила или других фторпиримидинов в плазме крови и, следовательно, привести к токсическим реакциям.

По этой причине следует соблюдать интервал в 4 нед между применением фторурацила и бривудина, соривудина и аналогов.

При необходимости следует определять активность фермента ДПД перед началом лечения фторпиримидинами.

Сообщалось о повышении концентрации фенитоина в плазме крови при одновременном введении фенитоина и фторурацила, что привело к симптомам интоксикации фенитоином.

Как эффективность, так и токсичность фторурацила может повышаться при одновременном введении фторурацила с другими цитостатическими препаратами (например, циклофосфамидом, винкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубицином), интерфероном-альфа или фолиновой кислотой.

При сочетании с другими миелосупрессивными препаратами необходима корректировка дозировки; предварительное или одновременное проведение радиотерапии может потребовать снижения дозы. Может повышаться кардиотоксичность антрациклинов.

Не следует вводить аминофеназон, фенилбутазон и сульфаниламиды до или во время лечения фторурацилом.

Одновременное применение аллопуринола может снизить токсичность и эффективность фторурацила.

Эффективность фторурацила может быть снижена в результате введения хлордиазепоксида, дисульфирама, гризеофульвина и изониазида.

Прививка. Следует избегать вакцинации живой вакциной пациентам, получающим фторурацил, из-за возможности развития тяжелых или угрожающих жизни инфекций. Следует избегать контакта с людьми, недавно получившими вакцину против вируса полиомиелита.

Сообщалось о возникновении гемолитически уремического синдрома во время лечения фторурацилом в сочетании с митомицином.

Особенности применения.

Флуороурацил – Виста содержит такое количество натрия:

5 мл раствора содержит 0,895 ммоль (или 20,24 мг) натрия;

10 мл раствора содержит 1,79 ммоль (или 41,24 мг) натрия;

20 мл раствора содержит 3,58 ммоль (или 82,30 мг) натрия.

Следует соблюдать осторожность при применении пациентам, которые соблюдают диету с контролируемым содержанием натрия.

Лечение фторурацилом осуществляется под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения антиметаболитов, в условиях стационара.

При адекватном лечении фторурацилом обычно развивается лейкопения. Минимальное количество лейкоцитов обычно отмечают в период между 7 и 14 днем первого курса лечения, но иногда минимум может наблюдаться и через 20 дней. Количество лейкоцитов обычно нормализуется к 30-му дню.

Рекомендуется ежедневно контролировать количество тромбоцитов и лейкоцитов и прекращать лечение при уменьшении количества тромбоцитов до уровня менее 100 000/мм3, а лейкоцитов – менее 3500/мм3. При уменьшении количества лейкоцитов до 2000/мм3, особенно при наличии гранулоцитопении, рекомендуется госпитализировать пациента в больничный изолятор и принять меры по предотвращению развития системных инфекций.

Лечение также необходимо прекращать при появлении первых признаков стоматита или язв слизистой полости рта, тяжелой диареи, язв пищеварительного тракта, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, а также при кровотечении и кровоизлияниях любой локализации.

Разница между терапевтическими и токсическими дозами невелика. Маловероятно, что можно добиться терапевтического эффекта без некоторого токсического действия, поэтому необходимо тщательно отбирать пациентов для терапии и подбирать дозы. При тяжелой токсичности лечение следует прекратить.

Фторурацил следует с осторожностью назначать больным с нарушениями функции почек или печени, а также желтухой. Сообщалось о случаях стенокардии, изменениях на ЭКГ, редко – инфаркте миокарда после применения фторурацила. Следует также соблюдать осторожность при лечении пациентов, у которых во время предыдущих курсов терапии возникали боли в груди, а также пациентам с заболеваниями сердца в анамнезе.

Фермент дегидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) играет важную роль в распаде фторурацила. Были сообщения об увеличении токсических эффектов у больных с дефицитом фермента дегидропиримидиндегидрогеназы. Поэтому перед началом лечения фторурацилом предпочтительно определять активность этого фермента.

Нуклеозидные аналоги, такие как бривудин и соривудин, могут повлечь за собой острое повышение концентрации фторурацила или других фторпиримидинов в плазме крови, сопровождающееся токсическими эффектами. По этой причине интервал между применением фторурацила и бривудина или соривудина, а также их аналогов должен составлять 4 недели.

В случае применения бривудина пациентам, лечащимся фторурацилом, необходимо принять эффективные меры, чтобы уменьшить токсичность фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Все меры следует направить на предотвращение системных инфекций и дегидратацию.

Пациентам не рекомендуется длительное пребывание на солнце из-за риска фотосенсибилизации.

Препарат следует применять с осторожностью у больных, получивших высокие дозы лучевой терапии на участок таза.

По состоянию пациентов, принимающих фенитоин одновременно с фторурацилом, следует установить регулярное наблюдение, поскольку существует возможность повышения концентрации фенитоина в плазме крови.

Профиль токсичности фторурацила может быть повышен или изменен при одновременном применении фолиновой кислоты. Наиболее распространенными проявлениями являются лейкопения, мукозит, стоматит и диарея, которые могут быть дозолимитирующими. При комбинированном применении фторурацила и фолиновой кислоты при развитии токсичности дозу фторурацила следует уменьшать больше, чем когда фторурацил применяется отдельно. Токсический эффект, наблюдавшийся у пациентов, получавших эту комбинацию, качественно подобен токсическому эффекту, наблюдаемому у пациентов, получавших только один фторурацил.

Желудочно-кишечная токсичность наблюдается чаще и может быть более тяжелой или даже угрожать жизни (особенно стоматит и понос). В тяжелых случаях фторурацил и фолиновую кислоту следует отменить и начать поддерживающую внутривенную терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу, если наблюдаются стоматит (язвы от легкой до умеренной степени) и/или диарея (водянистый стул).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин не проводились; однако сообщалось о пороках развития плода и выкидышах у женщин, которые во время беременности применяли фторурацил. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности и применять эффективные методы контрацепции при лечении фторурацилом и в течение 6 месяцев после окончания лечения. Если препарат применяется во время беременности или пациентка забеременела во время приема препарата, она должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода и необходимости генетической консультации.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли фторурацил в грудное молоко, поэтому если женщины применяют фторурацил, кормление грудью должно быть прекращено.

Фертильность

Мужчинам, получающим фторурацил, рекомендуется использовать надежные контрацепционные средства во время терапии и в течение 6 месяцев после ее прекращения. Вопрос о криоконсервации спермы следует решить до начала лечения из-за вероятности необратимого бесплодия вследствие терапии фторурацилом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования о влиянии на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводились. Фторурацил может вызывать побочные эффекты, такие как тошнота и рвота. Он может также оказывать неблагоприятное влияние на нервную систему и зрение, что может препятствовать управлению автотранспортом или работе со сложным оборудованием.

Способ применения и дозы.

Флуороурацил – Виста нужно применять только под наблюдением квалифицированного врача с большим опытом работы в области противоопухолевой химиотерапии.

При лечении состояние пациента необходимо тщательно и часто контролировать. Перед лечением следует учесть риск и пользу для каждого отдельного пациента.

Взрослые

Подбор соответствующей дозы и схема терапии зависят от состояния пациента типа рака, который необходимо лечить, а также в зависимости от того, применяется фторурацил как монотерапия или в комбинации с другими видами терапии.

Количество применяемых циклов должен определять врач в зависимости от местных лечебных протоколов и установок, принимая во внимание эффективность лечения и переносимость препарата.

Начинать лечение необходимо в условиях стационара.

Снижение дозы рекомендуется больным в следующих случаях:

- кахексия;

- тяжелая хирургическая операция за предыдущие 30 дней;

- ухудшение функции костного мозга;

– наличие нарушений функции печени или почек.

У взрослых пациентов, в т.ч. больных пожилого возраста, получающих фторурацил, перед введением каждой дозы необходимо контролировать гематологическую (количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов), желудочно-кишечное (стоматит, диарея, желудочно-кишечное кровотечение), а также неврологическую токсичность и в случае прекратить лечение.

Необходимость коррекции дозы или отмены лекарственного средства зависит от побочных реакций. При гематологической токсичности, например снижении лейкоцитов (≤3500/мм³) и/или тромбоцитов (≤100000/мм³), возможно прекращение лечения. Вопрос о возобновлении лечения должен принимать врач в зависимости от клинической ситуации.

Распространенный или метастатический колоректальный рак

Применяют разные схемы терапии и дозировки.

Ниже описаны некоторые схемы лечения взрослых, в т.ч. пожилых пациентов, с распространенным или метастатическим колоректальным раком, которые приведены в качестве примера. Данные о применении этих комбинаций для лечения детей отсутствуют.

Схема с повторением курсов каждые два месяца

Каждые две недели в течение 2 последовательных дней (дни 1 и 2 цикла) после внутривенной инфузии 200 мг/м2 кальция фолината вводят препарат Флуороурацил-виста в течение 22 часов в дозе 400 мг/м2 путем двухчасовой внутривенной болюсной инъекции с последующим проведением внутривенной инфузии. дозе 600 мг/м2.

Схема с повторением курсов еженедельно

Один раз в неделю после внутривенной инфузии фолината кальция в дозе 500 мг/м2 вводят препарат Флуороурацил - Виста в дозе 500 мг/м2 путем двухчасовой внутривенной болюсной инъекции через час после начала инфузии фолината кальция. Цикл состоит из 6 еженедельных процедур с последующим перерывом продолжительностью 2 недели.

Схема с повторением курсов ежемесячно

В течение 5 последовательных дней после болюсного введения фолината кальция (20 мг/м2 поверхности тела) вводят препарат Флуороурацил - Виста в дозе 425 мг/м2 путем внутривенной болюсной инъекции; повторение курса каждые 4-5 недель.

В течение 5 последовательных дней после болюсного введения фолината кальция (200 мг/м2 поверхности тела) вводят препарат Флуороурацил - Виста в дозе 370 мг/м2 путем внутривенной болюсной инъекции; повторение курса каждые 4 недели.

Количество циклов повторения определяется по усмотрению врача и зависит от ответа на лечение и/или возникновение нежелательных побочных реакций. При применении схемы с повторением курсов еженедельно или ежемесячно комбинированная терапия обычно используется в течение 6 циклов.

Модификация дозировки фторурацила при применении комбинированной терапии кальция фолинатом

При комбинированной терапии кальция фолинатом может возникать необходимость в коррекции доз препарата Флуороурацил - Виста и интервалов между его введениями, в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитирующих токсических эффектов. Снижение доз кальция фолината не требуется.

Адъювантная химиотерапия рака толстой кишки на стадии III (T1-4 N1-2) после предварительного проведения лечебной резекции первичной опухоли

Можно порекомендовать следующие схемы дозирования на сегодняшний день:

Схема с повторением курсов еженедельно

Один раз в неделю в течение 6 недель после внутривенной инфузии фолината кальция в дозе 500 мг/м2 поверхности тела вводят препарат Флуороурацил - Виста в дозе 500 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой внутривенной болюсной инъекции через час после начала инфузии кальция фолината. Рекомендуется 6 циклов с 2-недельным интервалом между курсами лечения. Независимо от коррекции доз или перерывов терапии лечение не должно длиться более одного года.

Схема лечения с низкой дозой фолиновой кислоты

В течение 5 последовательных дней непосредственно после болюсного введения фолината кальция (20 мг/м2 поверхности тела) вводят препарат Флуороурацил - Виста в дозе 425 мг/м2 путем внутривенной болюсной инъекции в течение 6 циклов терапии. Циклы терапии повторяются после 4 и 8 недель, затем через каждые 5 недель.

Корректировка дозы может быть необходима в зависимости от токсических побочных эффектов.

Таблица 1

Прерывание терапии при проявлении гематологической токсичности